黄酮类的新化合物实体及组合物和用图

黄酮类的新化合物实体及组合物和用图
【专利摘要】本发明的黄酮类的新化合物实体具有较少的吸湿性、较好的存储稳定性，适用于制备降低毛细管的脆性、慢性静脉机能不全、痔疮、坏血病、静脉性下肢溃疡、经前期综合征、糖尿病患者的微血管病变和继发性上肢淋巴水肿、心血管疾病、血糖血脂调节、抗菌消炎、抗病毒、抗癌、调节免疫力、防辐射、保护肝脏、抗类风湿性关节炎或关节炎、抗溃疡、祛痰、平喘、黑斑、雀斑、抗自由基、抗氧化的治疗或预防的食品或保健食品或药物中的应用。
【专利说明】
黄酮类的新化合物实体及组合物和用途
技术领域
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供黄酮衍生物，一种维生素类药物一一 橙皮苷的新化合物实体及组合物及其制备和用途。
【背景技术】
[0002] 化学药物的多晶型在药物研究中具有重要地位。在药物学领域，药物晶型和药物 水合物或药物溶剂化合物的研究工作已列于国家十二五重大新药创制科技重大专项的研 究范围。化合物的溶剂化合物包括水合物很早就在药物中比较多的被制备和应用，譬如美 国药典36版、欧洲药典8. 1版以及中国药典2010版收载的抗肿瘤药物环磷酰胺常温在固 体以一水合物形式存在，该化合物实体在40°C左右就开始失去结晶水，72°C左右就失去全 部结晶水。最近二十多年以来，不仅具有同一个分子式药物的不同晶型不断被发现，而且 具有同一母体但不同分子式药物溶剂化合物的研究也不断取得新的进展。甚至调节血糖药 物达格列嗪都在研究以达格列嗪丙二醇水合物为核心的药物制剂，尽管丙二醇的毒性大于 水。
[0003] 热分析方法在材料科学、化学或药物分析等中具有重要的价值和地位，能单独用 来检测化合物的多晶型或过程中晶型的变化（李增余，《热分析》，清华大学出版社，1987 年8月第一版）。差热分析法（DTA)是较为常用的分析方法，它既可用于物质的定性鉴 另IJ，也可用于定量分析，早在1968年的第二届国际热分析会议上，就被Barta等用来鉴定 未知化合物。国外许多国家的药典早已收载差热分析法，该方法尤其对于具不同晶型的同 一化合物的鉴别具有独特的优点。十几年前，差热分析法在我国不仅在化工、制药系统就 已广为应用，而且在复杂的中药鉴别中也开始应用（张汉明，等，珍珠粉及其伪品的差热分 析研究，中成药，1999, 21 (4): 173-175)。在晶型研究中，差示扫描（DSC)可完成药物纯度 评估、鉴别、多晶态分析等多项研究（朱兵，刘继涛.DSC在药物分析中的应用，流程工业， 2008, 15:64-66)，（林克江，陈卫，尤启冬.差示扫描量热法检测那格列奈多晶型，药学学 报，2002, 37(1) :46-49)。而药物的多晶型并非在罕见或昂贵的溶剂中才能制备，通过常用 的溶剂、温度、时间等或其它细微的改变能出乎意料的获得化合物的多晶型（杜青，平其 能.盐酸丁螺环酮的多晶型研究，中国药科大学学报，2000,31(2):102-104)。在热分析领 域，TG-DTA或TG-DSC的联用更是给化合物的分析带来更多的便利。
[0004] 橙皮苷既属维生素类药，也作为食品的添加剂，橙皮苷能抑制透明质酸酶活性， 降低毛细血管透性和毛细血管壁的脆性，保护毛细血管，防止微血管破裂出血的作用；可 用于多种渗出性疾病，如水肿、出血、高血压、糖尿病、慢性静脉机能不全、痔疮、坏血病、各 种溃疡和血管挫伤等；同时具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗癌、调节免疫力、防辐射、保护心血 管系统、保护肝脏、抗类风湿性关节炎或关节炎、抗病毒（包括单纯性疱疹病毒、疱疹I型 病毒、副流感3型病毒、脊髓灰质炎I型病毒、呼吸道合孢体病毒、疱疹I型病毒、轮状病 毒等有抑制作用）、抗溃疡、祛痰、平喘、血糖血脂的调节、血压调节、循环系统健康、对羟自 由基清除作用和抗氧化作用、机体调节、治疗黑斑、雀斑等皮肤病方面功效。目前公开的 文献仅报道了橙皮苷[分子式：C2SH34015,分子量：610. 56, CAS :520-26-3]，[参考文献1、 朱荣莉，等，桔皮中橙皮苷提取工艺的研究，食品与发酵工业，2012年第6期，57-60页； 文献2、贺丽娜，叶华，郭方遒，橙皮苷分析方法研究，广州化工，2012,40 (14) :126-128 ; 文献3、钱俊臻王伯初，橙皮苷的药理作用研究进展，天然产物研究与开发，CSCD 2010 年第1期-页，共5页；文献4、张冬松高慧媛吴立军，橙皮苷的药理活性研究进展，中 国现代中药，2006, 8 (7): 25-27;文献5、熊立李俊王雯，等，橙皮苷对大鼠胶原性关节 炎的治疗作用及部分机制，安徽医科大学学报，2011，46 (10) :1013-1017 ;文献6、李为， 刘娟，刘干，李俊，橙皮苷对急性化学性肝损伤小鼠的保护作用及机制，安徽医科大学学 报，2010, 45(3) :346-350 ;]公开文献也报道橙皮苷用于制备甲基橙皮苷、地奥斯明等黄 酮类衍生物；但到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本发明的橙皮苷结晶水合物 [C2SH34015 · η H20,其中η = 0· 75、1· 0]及其制备方法和用途。

【发明内容】

[0005] 本发明所涉及的是黄酮衍生物，能抑制透明质酸酶活性，降低毛细血管透性和毛 细血管壁的脆性，保护毛细血管，防止微血管破裂出血的作用；可用于多种渗出性疾病，如 水肿、出血、高血压、糖尿病、慢性静脉机能不全、痔疮、坏血病、各种溃疡和血管挫伤等；同 时具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗癌、调节免疫力、防辐射、保护心血管系统、保护肝脏、抗类风 湿性关节炎或关节炎、抗病毒（包括单纯性疱疹病毒、疱疹I型病毒、副流感3型病毒、脊髓 灰质炎I型病毒、呼吸道合孢体病毒、疱疹I型病毒、轮状病毒等有抑制作用）、抗溃疡、祛 痰、平喘、血糖血脂的调节、血压调节、循环系统健康、对羟自由基清除作用和抗氧化作用、 机体调节、治疗黑斑、雀斑等皮肤病方面功效的橙皮苷衍生物，即橙皮苷结晶水合物及其制 备和用途，其分子式为[C2SH34015 · η Η20,其中η = 0. 75、1. 0]。
[0006] 本发明获得的含有结晶水的橙皮苷结晶水合物，令人惊奇的是，含有结晶水的橙 皮苷水合物引湿性低于橙皮苷无水物，含有结晶水的橙皮苷水合物比橙皮苷无水物更能稳 定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气 防止粘连等，而结晶性的水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。再者，结晶 固体具有高于无定形形式和低结晶度形式的化学稳定性和物理稳定性，它们还可表现为提 高的吸湿性、本体性能和或流动性。
[0007] 特征性的，本发明的水合物的热分析（TG-DTA等）图谱可以看出在大约50~ 130 °C的失重平台具有强烈的对应的吸热峰，热分析图谱显示出橙皮苷结晶水合物 [C2SH34015 · 0. 75H20]、[C2SH34015 · H20]、用卡尔费休法测定水分结果与热分析结果相吻合。
[0008] 化学药物的多晶型在药物研究中具有重要地位，新的晶体的药物上的有用的化合 物的发现提供了新的机会一便提高药物产品的作用特性，它扩大了制剂科学家设计例如具 有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型而获得的材料的库，本领域需要橙皮 苷结晶水合物或其多晶形。
[0009] 令人惊奇的是，特征性的，本发明的橙皮苷结晶水合物的热分析（TG-DSC或者 TG-DTA)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出橙皮苷结晶水合物相应 的特性等。
[0010] 本发明的橙皮苷结晶水合物，为类白色至淡黄色粉末，能稳定存储。将本发明实施 例1-3方法制备的橙皮苷结晶水合物样品分别密闭与西林瓶中进行加速稳定性试验，参照 橙皮苷的中国国家药品标准[WS-10001-(HD-0489)-2002]的含量测定方法，以橙皮苷无水 物为对照品，测定按本发明不同的实施例1、实施例2以及实施例3方法制备的橙皮苷结晶 水合物，出人意料地发现，本发明的橙皮苷水合物的含量在0月到6个月内前后没有明显变 化（30°C，RH75%下），均大于98%，其颜色和外观也无明显变化。将橙皮苷结晶水合物和橙 皮苷无水物样品进行引湿性试验，取橙皮苷无水物和本发明的水合物约2g，置于干燥恒重 的表面皿中，精密称重，在25°C、相对湿度为75%，分别于试验Oh和20h取样，计算引湿增 重的百分率，结果显示实施例1、实施例2和实施例3的样品增重的百分率分别为0. 39%、 0. 12%、0. 45%，而无水物增重的百分率达到1.79%，其差异非常显著，结果表明，橙皮苷无 水物引湿性比本发明的水合物都高得多，本发明的橙皮苷结晶水合物能更好地稳定储存。 [0011] 橙皮苷结晶水合物制备方法选自：
[0012] 方法A.在反应容器中，加一定重量的粉碎的干橙皮粉，加入3-60倍量（重量体积 比=克：毫升）的水、Ci-Q的低分子醇（如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等）、丙酮中的一种或几 种中浸泡并用超声波提取或微波提取〇. 1-2小时，然后加饱和石灰水、氢氧化钠溶液、氢氧 化钾溶液、碳酸钠溶液中的一种或几种，搅拌，控制pH约为9-13,如此浸泡中并用超声波辅 助提取或微波提取〇. 1-3小时，过滤分离固体物，得第一部分的滤液和第一部分滤渣；所得 第一部分的滤液用稀的盐酸、硫酸、磷酸等无机酸或有机酸溶液，调节pH至4~7,放置，使 沉淀充分析出，过滤，第一部分滤液的沉淀物；所得第一部分滤渣再用2-30倍量的水、Ci-Q 的低分子醇（如甲醇、乙醇、异丙醇等）、丙酮中的一种或几种中浸泡超声波提取或微波提 取0. 1-2小时，然后加饱和石灰水、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液中的一种或 几种，搅拌，控制pH约为9-13,如此浸泡并用超声波提取或微波提取0. 1-2小时，过滤，所得 第二部分的滤液用盐酸、硫酸、磷酸等无机酸或有机酸溶液，调节pH至4~7,放置，使沉淀 充分析出；过滤（抽滤或离心过滤等），得第二部分滤液的沉淀物；收集第一部分滤液和第 二部分滤液的沉淀物，水洗至近中性，得湿固体物；
[0013] 将所得固体物用饱和石灰水溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液中的 一种或几种溶解，加2-40倍量的20~60%的CfC6的低分子醇（如甲醇、乙醇、异丙醇）、 丙酮或水，搅拌，放置，过滤，所得滤液用稀的盐酸、硫酸、磷酸等无机酸或有机酸溶液，调节 pH至4~7, 25°C以下放置，使沉淀充分析出，将所得沉淀物用水洗至近中性，再用（；-(：6的 低分子醇、c2-cs的低分子醚、c3-cs的低分子酮、c 2-cs低分子酯、CfCi。的低分子烷烃或环 烷经、石油醚、c「c6低分子卤代经，包括二氯甲烧、二氯乙烧、氯仿等中的一种或几种充分润 洗1~10次，过滤，将所得固体加适量的有机溶剂甲酰胺、DMF(N，N-二甲基甲酰胺）中一 种或几种，搅拌使溶解后，加适量活性炭，搅拌约15-60分钟，过滤去掉活性炭，将所得滤液 用水、C「C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、（：3-(： 8的低分子酮中的一种或几种进行结晶操作， 20~-25°C左右放置，优选于10~-15°C左右放置，使沉淀充分析出，过滤，用水、（；-(：6的 低分子醇洗涤固体1-8次，抽滤，将所得固体用适量的甲酰胺、DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、 DMS0中一种或几种，搅拌使溶解后，加适量活性炭，搅拌约15-60分钟，过滤去掉活性炭，将 所得滤液用水、Ci-Q的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C s的低分子酮中的一种或几种进行 重结晶操作，如此依法可进一步进行一次或多次重结晶操作，20~-25°C左右放置，优选于 10~-10°C左右放置，使固体充分析出，过滤，用水、Q-Cf；的低分子醇、C 3-Cs的低分子酮、 c2-cs的低分子醚、c 2-cs低分子酯、C 4-(^。的低分子烷烃或环烷烃、石油醚、C「0；低分子卤代 烃洗涤固体1-8次，过滤，将所得固体物摊薄于干燥，得橙皮苷结晶水合物；其中，超声提取 时的频率可以是在10kHz-2000kHz之间，微波提取的功率可以是在100W-1000W之间；氢氧 化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液的浓度通常在4M以内；盐酸、硫酸、磷酸等无机酸或 有机酸溶液的浓度通常在6M以内，较优选在3M以内。
[0014] 或者方法B.在反应容器中，加一定重量的粉碎的干橙皮粉，加入3-60倍量（重 量体积比=克：毫升）的水、Q-Q的低分子醇（如甲醇、乙醇、、异丙醇、丁醇等）浸泡提取 0. 5 -4小时，然后加饱和石灰水、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液中的一种或几 种，搅拌，控制pH = 10-13,如此浸泡提取1-4小时，过滤分离固体物，所得第一部分的滤液 用稀的盐酸、硫酸、磷酸等无机酸或有机酸溶液，调节pH至4~7,放置，使沉淀充分析出； 所得第一部分滤渣再用2-30倍量的水浸泡提取，然后加饱和石灰水、氢氧化钠溶液、氢氧 化钾溶液、碳酸钠溶液中的一种或几种，搅拌，控制pH = 10-13,如此浸泡提取1-4小时，过 滤，所得第二部分的滤液用稀的盐酸、硫酸、磷酸等无机酸或有机酸溶液，调节pH至4~7， 放置，使沉淀充分析出；过滤，收集第一部分滤液和第二部分滤液的沉淀物，水洗至近中性， 得湿固体物；
[0015] 将所得固体物用、饱和石灰水溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液中 的一种或几种溶解，加2-60倍量的20~60%的Ci-Q的低分子醇（如甲醇、乙醇、异丙醇）、 丙酮或水，搅拌，放置，过滤，所得滤液加总液体量的约〇. 01-3%的活性炭（体积重量比= 毫升：克），搅拌约10-60分钟，抽滤，所得滤液用稀的盐酸、硫酸、磷酸等无机酸或有机酸溶 液，调节pH至4~7,25°C以下放置，使沉淀充分析出，将所得沉淀物用水洗至近中性，再用 Q-Q；的低分子醇、C 2-Cs的低分子醚、C 3-Cs的低分子酮、C 2-Cs低分子酯、C 4-C1()的低分子烧 烃或环烷烃、石油醚、CfQ低分子卤代烃，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等中的一种或几 种充分润洗1~10次，过滤，将所得固体加适量的有机溶剂DMS0(二甲基亚砜）、甲酰胺、 DMF(N，N-二甲基甲酰胺）中一种或几种，搅拌使溶解后，加入总液体量的约0.01-3%的活 性炭（活性炭的重量与溶液体积比=克：毫升），搅拌约15-60分钟，过滤去掉活性炭，将 所得滤液用水、的低分子醇、C 2-C6的低级腈、C 3-Cs的低分子酮中的一种或几种进行结 晶操作，20~-25°C左右放置，优选于10~-15°C左右放置，使沉淀充分析出，过滤，用水、 CfC6的低分子醇洗涤固体1-8次，过滤，将所得固体用适量的DMS0、甲酰胺、DMF(N，N-二甲 基甲酰胺）中一种或几种，搅拌使溶解后，加入总液体量的约0.01-3%的活性炭（体积重量 比=毫升：克），搅拌约15-60分钟，过滤去掉活性炭，将所得滤液用水、Ci-Q的低分子醇、 C2_C6的低级腈、C 3-(：8的低分子酮中的一种或几种进行重结晶操作，如此依法可进一步进行 一次或多次重结晶操作，于20~-25°C左右放置，优选于10~-10°C左右放置，使固体充分 析出，过滤，用水、CfCf；的低分子醇、c3-cs的低分子酮、c2-c s的低分子醚、C2-(Vf氏分子酯、 CfCi。的低分子烷烃或环烷烃、石油醚、Ci-Q低分子卤代烃中的一种或几种洗涤固体1-10 次，过滤，将所得固体物摊薄干燥，得橙皮苷结晶水合物。其中，氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶 液、碳酸钠溶液的浓度通常较优选在4M以内；盐酸、硫酸、磷酸等无机酸或有机酸溶液的浓 度通常在6M以内，较优选在3M以内。
[0016] 本发明产物的结晶或重结晶溶剂优选自：水与甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙醚、丙 酮、异己酮、二氯甲烷、DMS0(二甲基亚砜）、甲酰胺、DMF(N，N-二甲基甲酰胺）等中的一种 或几种。
[0017] 本发明中的低级醇或低分子醇的碳原子数定义为Ci-Q(即：1-6个碳原子的醇）， 如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等；C2_C6的低级腈的碳原子数定义为C2_C 6，如乙腈、丙腈等； C3_CS的低分子酮定义为3-8个碳原子的酮，包括丙酮、丁酮、戊酮、己酮、异己酮等；低级醚 或低分子醚的碳原子数定义为C2-Cs，如乙醚、异丙醚、丁醚等；关于任何一类描述为"低分 子"、"低级"化合物的碳原子数量的标记方法只要在本申请的文本中出现一次，其它任何未 进行标记的描述为"低分子"的同类化合物的碳原子数与本文中已经标明的数量是一致的。
[0018] 本发明的产物的干燥方式可以为在不同温度（如10-80°C )、干燥时间（1小时到 数日）、或附有其它干燥剂（包括硅胶，五氧化二磷、无水氯化钙、无水硫酸钠等）的环境条 件下、或使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥。其干燥温度优选在78°C以内。
[0019] 橙皮苷无水物的制备可由本发明的结晶水合物经不同的干燥方法获得，其制备可 在不同温度（如40-KKTC，优选60-95Γ )、干燥时间（数小时到数日）、或附有其它干燥 剂（包括硅胶，分子筛、五氧化二磷、氢氧化钠、无水碳酸钠、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水 硫酸镁等）的环境条件下、或并使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥，也可先由 无水苯混合放置数日处理或蒸馏带水的方法，并结合本文中描述的其它干燥方法干燥后获 得，使得其水分在〇. 5 %以内。
[0020] 本发明的水分测定采用卡尔费休法，溶剂为甲醇、甲酰胺、DMF(N，N-二甲基甲酰 胺）、DMS0等中的一种或几种，较优选为甲醇和甲酰胺混合溶剂。本发明的橙皮苷水合物的 熔点在不同时间用熔点仪进行测定，熔点测定仪未进行校正。
[0021 ] 粉末X衍射通常可用来表征和/或鉴别多晶形，对于粉末X衍射在表征和/或鉴别 时，在报告峰值前使用修饰语"约"。鉴于峰值的固有变化，这是固态化学领域的惯常做法。 粉末图谱峰的2 θχ-轴值的通常准确度在±0.2° 2 Θ级别上，因此，以"约8.0° 2 Θ出现 的粉末X衍射峰意指当在大多数X-射线衍射仪上测量时，峰可能在7. 8° 2 Θ与8. 2° 2 Θ 之间。峰强度的变化是各晶体在样品容器中相对于外部X-射线源如何取向的结果，取向作 用不提供关于晶体的结构信息。
[0022] 本发明在一方面，提供橙皮苷的不同的结晶水合物和多晶型。
[0023] 本发明在一方面，提供比橙皮苷无水物更稳定的不同的结晶水合物和多晶型。
[0024] 本发明在另一方面，提供橙皮苷不同的结晶水合物和多晶型的制备方法。
[0025] 本发明在另一方面提供一种药用组合物，其中包括任何一种或多种由本发明的方 法制备的橙皮苷水合物，和一种或多种药学可接受的赋形剂。
[0026] 本发明的目的在于提供含有有效治疗剂量的橙皮苷结晶水合物作为有效成分以 及药学上可接受载体的药物组合物。
[0027] 本发明进一步提供制备药物制剂的方法，其中包括任何一种或多种由本发明的方 法制备的橙皮苷水合物和至少一种或药学可接受的赋形剂的合并。
[0028] 本发明进一步提供橙皮苷水合物，在制备用于治疗人或哺乳动物的降低毛细血管 透性和毛细血管壁的脆性，保护毛细血管，防止微血管破裂出血的作用；可用于多种渗出性 疾病，如水肿、出血、高血压、糖尿病、慢性静脉机能不全、痔疮、坏血病、各种溃疡和血管挫 伤等；同时具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗癌、调节免疫力、防辐射、保护心血管系统、保护肝脏、 抗类风湿性关节炎或关节炎、抗病毒（包括单纯性疱疹病毒、疱疹I型病毒、副流感3型病 毒、脊髓灰质炎I型病毒、呼吸道合孢体病毒、疱疹I型病毒、轮状病毒等有抑制作用）、抗溃 疡、祛痰、平喘、血糖血脂的调节、血压调节、循环系统健康、对羟自由基清除作用和抗氧化 作用、机体调节、治疗黑斑、雀斑等皮肤病方面功效等治疗或预防用的食品或保健食品或药 物组合物中的用途。
[0029] 本发明橙皮苷水合物具有用于制备含有橙皮苷的经胃肠道给药制剂、注射剂、目艮 用制剂、外用制剂等中的用途，经胃肠道给药包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂等；注射剂 包括小水针、冻干粉针、大输液等。
[0030] 本发明的橙皮苷水合物用来制备的经胃肠道给药包括片剂、胶囊剂、颗粒剂等；片 剂（包括普通片、口含片、速崩片、泡腾片等）、胶囊（包括硬胶囊、软胶囊等）、颗粒剂、滴丸 剂等，其中可含有药学上可接受的填充剂，如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山 梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、 羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂（十二烷基硫酸钠 等）；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤 维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐；药学上可接受的润滑剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸 镁、聚乙二醇4000 - 8000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等；药学上可接受的甜味剂 和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。
[0031] 用于制备片剂或硬胶囊填充物得组合物可以通过湿法制粒在制备，在湿法制粒过 程中，一些或全部的活性成分或粉末形式的赋形剂被混合，然后再液体的存在下进一步混 合，这导致粉末凝块成为粒子。将该粒子过筛和或研磨，干燥，然后过筛，到期望的粒度，该 粒子然后可以制成片剂，或者在制备前加入其它赋形剂，例如助流剂和/或润滑剂。
[0032] 制备成片剂的组合物通常可以通过干混来制备。例如，活性成分和赋形剂混合后 的组合物可以被压实成为小片或薄片，然后粉碎成压实的颗粒，该压实的颗粒可以随后压 制成为片剂。
[0033] 作为干粒法的替代，混合后的组合物可以干法直接压片，直接压片得到更均匀的 片剂。特别适于直接压片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖磷酸钙和胶体二氧化 硅。这些和其它赋形剂在直接压片中正确使用是对本领域中具有经验和技能的技术人员是 已知的。
[0034] 本发明的胶囊填充物可以包含任何上述的混合物和粒子或颗粒，其描述参考制备 成片剂，但是它们不进行最后的制备成片剂的步骤。
[0035] 滴丸剂制备：将1份重量的本发明产物溶于1-10份重量的熔融的药学上可接受 的基质中，充分搅勾，用滴制法在冷却剂中制备滴丸，除去冷却剂，干燥即得滴丸。本发明的 药学上可接受的基质包括单不限于泊洛沙姆、甘油明胶、聚氧乙烯40单硬脂酸酯，硬脂酸、 十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000等；冷却剂包括但不限于 二甲基硅油、植物油、液体石蜡、乙醇、水等。
[0036] 本发明的结晶水合物不同于无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等， 而结晶水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性；并使制备的固体制剂具有良 好的溶出性能，使得其容易被吸收进入血液循环，改善生物利用度，并有利于快速发挥其作 用。
[0037] 眼部给药制剂或眼用制剂的制备
[0038] 橙皮苷结晶水合物滴眼液制备中，各组分的重量份数可以为：橙皮苷结晶水合物 0. 1-1、助溶剂0. 1-1、抗氧化剂0. 02-0. 5、金属络合剂0. 01-0. 2、渗透压调节剂0. 5-10、防 腐剂0. 002-0. 4,水为10-200份，另加 pH调节剂适量。
[0039] 其制备方式可以是：将橙皮苷水合物加入适量注射用水中，加助溶剂，搅拌，试溶 解，加抗氧剂、防腐剂、渗透压调节剂、稳定剂、pH调节剂，7K，搅拌均勾，成溶液状，使pH = 7. 5~10. 0,以微孔滤膜或超滤等方式过滤，检测，无菌分装于已灭菌的干净塑料眼药水瓶 中即得。
[0040] 橙皮苷水合物的注射剂，其制备方法为：
[0041] 冻干粉针制剂的制备方法为：取橙皮苷水合物，可以加药学上可接受的冻干支持 剂或辅形剂，加注射用水，加药学上可接受的酸碱，搅拌使溶解，调节pH为7. 5~10. 0,加活 性碳〇· 005~0· 5% (W/V)搅拌15~45min，过滤，补水，无菌过滤，按20~600mg/瓶（以 主药计）分装，冷冻干燥，压塞，得成品。
[0042] 橙皮苷水合物小容量注射液及其制备工艺：橙皮苷水合物加注射用水和药学上可 接受的附加剂，例如：药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的抗氧剂、惰性气体，过滤、 除菌制成灭菌小容量注射液，其pH值在7. 5~10. 0之间。
[0043] 药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有 机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、丙酸、醋 酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、 氢氧化钠、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、顺 丁烯二酸、三羟基氨基甲烷、二乙醇胺、乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲 基）1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二异丙胺以及它们的盐，多羟基羧酸及药 用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸、氨基酸及氨基酸盐等中 的一种或者几种。
[0044] 药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫 酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及 盐、硫代乳酸及其药用盐、硫代二丙酸及盐、苯酚或其衍生物，如没食子酸及其药用盐、咖啡 酸及其药用盐、阿魏酸及其药用盐、二叔丁基对苯酚、2, 5-二羟基苯甲酸、2, 5-二羟基苯甲 酸盐、水杨酸或其盐；氨基酸以及其盐；抗坏血酸及抗坏血酸盐、异抗坏血酸及异抗坏血酸 盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠、 EDTA钙钠、EDTA四钠 、N -二（2 -羟乙基）甘氨酸等中的一种或者几种。
[0045] 药学上可接受的等渗调节剂可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、转化 糖、麦芽糖、右旋糖酐、氯化钠、氯化钾、乳酸钠等中的一种或几种。
[0046] 去热源和除菌方式可以是加入配液量0. 005~3%的活性炭去热源，微孔滤膜除 菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管 式、中空纤维式或圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万 至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量3000~60000 的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量3000~20000的超滤膜。
[0047] 用量用法：一般情况下，于60_70kg体重的成人，取本发明橙皮苷水合物0. 020~ 〇. 2g的冻干粉针制剂或小水针于0. 9%氯化钠或者5~10%葡萄糖20~500亳升中，作 静脉推注或滴注，每日1~2次，橙皮苷水合物水合物的0. 9%氯化钠或者5~10%葡萄糖 大输液制剂的给药途径为静脉注射，给药剂量同前；肌内注射：取本发明药物〇. 020~0. 2g 冻干粉针制剂溶于注射用水中，肌内注射，每日1~2次；儿童减半量以上使用。经胃肠道 给药剂量，一般情况下为口服：于60-70kg体重的成人，25-500mg/次，1-3次/日，儿童减 半量以上使用。
[0048] 本发明的产物进一步提供用于制备甲基橙皮苷或地奥司明等黄酮衍生物的用途。 本发明进一步提供制备本发明的产物用于制备橙皮苷水合物与地奥司明或其溶剂化合物 或其药用盐中的一种或几种组成的药物组合物的用途，其中，橙皮苷水合物与地奥司明或 其溶剂化合物或其药用盐的重量比为2 :1~1 :20,其中，橙皮苷水合物和地奥司明或其溶 剂化合物或其药用盐的重量既可以按照其结晶水合物重量计算，也可按照其无水物的重量 计算。
[0049] 药物组合物的重量比可以为：橙皮苷水合物与地奥司明或地奥司明水合物重量比 为1:1~10(上述组分均可以其水合物或其水合物折算为无水物计算两个药物的重量或 重量比）；譬如，lg组合物或一个单位剂量的药物中可含地奥司明或地奥司明水合物〇. 9g， 橙皮苷水合物〇. lg ;〇. 5g组合物或一个单位剂量的药物中可含地奥司明0. 45g，橙皮苷 0. 05g (上述组分均可按照水合物或折算为无水物计算重量）；或者0. 25g组合物和一个单 位剂量的药物中含地奥司明或地奥司明水合物〇. 45g，橙皮苷0. 025g (上述组分均可按照 水合物或折算为无水物计算重量）；一个单位剂量的药物组合物中含地奥司明或地奥司明 水合物0. 40g，橙皮苷0. 10g ;或一个单位剂量的药物组合物中含地奥司明0. 30g，橙皮苷 0. 20g ;或一个单位剂量的药物组合物中含地奥司明0. 25g，橙皮苷0. 25g ;或一个单位剂量 的药物组合物中含地奥司明0. 20g，橙皮苷0. 40g ;上述各药物组合物中的主药组分也均可 以其水合物或其水合物折算为无水物计算重量；在上述组合物中可以含有药学上可接受的 辅料或赋形剂。该药物组合物主要用于治疗慢性静脉功能不全、痔、关节水肿、静脉性下肢 溃疡、经前期综合征、糖尿病患者的微血管病变和继发性上肢淋巴水肿等。
[0050] 本发明的附图中的代号如有未标明者，可依据本说明书中整体内容或特性数据来 进行辑判断，确定其属于哪一个实施例或哪一个化合物。若所属附图图数据有不清晰的地 方以本说明书中数据为补充依据或说明，或附图与说明书中数据互为补充说明。如果图谱 编号未能明确等，可依据说明书和附图进行逻辑推断来确定。
【附图说明】
[0051] 图1为橙皮苷〇· 75水合物的热分析图谱（实施例1);
[0052] 图2为橙皮苷0. 75水合物的X粉末衍射图谱数据（实施例1);
[0053] 图3为橙皮苷0. 75水合物的X粉末衍射图谱数据（实施例1);
[0054] 图4为橙皮苷0. 75水合物的X粉末衍射图谱（实施例1);
[0055] 图5为橙皮苷1水合物的热分析图谱（实施例2);
[0056] 图6为橙皮苷1水合物的X粉末衍射图谱数据（实施例2);
[0057] 图7为橙皮苷1水合物的X粉末衍射图谱（实施例2);
[0058] 图8为橙皮苷0. 75水合物的热分析图谱（实施例3);
[0059] 图9为橙皮苷0. 75水合物的X粉末衍射图谱数据（实施例3);
[0060] 图10为橙皮苷0. 75水合物的X粉末衍射图谱（实施例3);
【具体实施方式】
[0061] 除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被 理解为在所有的实例中以术语"约"进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的 权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性 质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考 虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。
[0062] 虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所 给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的 标准偏差所必然产生的误差。
[0063] 需要指出的是，除非文中明确地另外说明，在本说明书和附加的权利要求中使用 的单数形式"一个"、"一种"以及"该"包括指代物的复数形式，所以，例如。如果提及含有 "一种化合物"的组合物时包括两种或多种化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文 明确地另外说明，术语"或"通常包括"和/或"。
[0064] 如本文所用，术语"得到"是指有价值的纯度水平分离得到的化合物，所述的纯度 水平包括但不限于大于90%，95%、96%、97%、98%和99%的纯度水平。所述的纯度水平 可以通过高效液相色谱测定。
[0065] 本文所用"药物组合物"是指药物的组合物，所述的药物组合物可以含有至少一种 药学上可接受的载体。
[0066] 本文所用"药学上可接受的赋形剂"是指适用于本文所偶提供的化合物给药的药 用载体或溶媒，其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体，例如， 用于胃肠外、真皮内、皮下、或局部应用的溶液剂或悬浮剂可以包括无菌稀释剂（例如，注 射用水、盐溶液、不挥发油等）；合成的脂肪溶媒（例如，聚乙二醇、甘油、丙二醇等）；抗菌 剂（例如，苄醇、对羟基丙甲酸甲酯、对羟基丙甲酸乙酯等）；抗氧化剂（例如，抗坏血酸、亚 硫酸氢钠等）；螯合剂（例如，m)TA等）；缓冲剂（磷酸盐、柠檬酸盐等）；和或用于渗透压 调节物质（如，氯化钠、葡萄糖等），或他们的混合物。另外的例子包括，当静脉内给药时，适 当的载体包括生理盐水、磷酸盐缓冲液和含有增稠剂的溶液，例如葡萄糖、聚乙二醇等以及 他们的混合物。
[0067] 作为非限定性实例，橙皮苷水合物可以任选与一种或多种药学上可接受的赋形 剂混合，并且可以以下列形式口服给药：片剂、胶囊、可分散散剂、颗粒剂或含有例如约 0.05-5%助悬剂的混悬剂、或以无菌溶液剂或混悬剂的形式胃肠外给药，所述混悬剂在等 渗介质中并含有〇. 05-5%的助悬剂，这些药物制剂可以含有例如约25%至约90%的活性 成分以及载体，更通常含有5%至60% (重量）的活性活性成分。
[0068] 为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是 应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的 限制，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
[0069] 红外光谱：溴化钾压片，测定样品红外光谱数据，所使用的仪器包括美国热电公司 NICOLET 5700FTIR Spectrometer，Nexus 智能型傅立叶变换红外光谱仪（Thermo Nicolet) 等。
[0070] 热分析方法
[0071] 热分析测试条件：Setaram公司Setsys 16,样品量3-10mg左右，升温速度：10K/ min，队流速：50ml/min，温度：室温~400°C左右。
[0072] 令人意外的是，特征性的，本发明的水合物的热分析（TG-DTA或者TG-DSC)图谱的 失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出橙皮苷结晶水合物；卡尔费休法测试证 明该失重为水分子。
[0073] 粉末X衍射法
[0074] 利用D/MX- III A X射线衍射仪，电压：30-60kv，电流：30-100mA，扫描速度：10° / min，步长：0. 02° /步；铜祀，单色器：石墨单色器；波长wavelength(A): i ,54,衍射角2 Θ，扫 描范围3-60°，测定样品的粉末X射线衍射图，全部峰位置在±0.2° 2 Θ内。或利用德国 Bruker公司的D8AdVance X射线衍射仪，波长(A): 1.54,衍射角2 Θ，扫描范围3-60°，其它 (电压、电流等指标）大约同前，对样品进行测量。本说明书中的各附图与数据互为佐证； 本发明的说明书中的实施例的数据与说明书中的各附图与数据互为佐证。
[0075] 具体实施例
[0076] 实施例1橙皮苷0. 75水合物的制备在不锈钢桶中，加2kg干橙皮细粉，加入12倍 量的水、1倍量的乙醇浸泡后用频率在25kHz-50kHz之间的超声波辅助提取30分钟，加入 足够的饱和石灰水，搅拌，控制溶液的pH = 11. 5-12左右，并在搅拌下浸泡2小时，过滤分 离固体物，得第一部分滤渣和第一部分的滤液；所得第一部分的滤液用3M的盐酸溶液调节 pH至4-6,放置，使沉淀充分析出；所得第一部分滤渣再用6倍量的水、0. 1倍量的乙醇浸泡 并用频率在25kHz-50kHz之间的超声波辅助提取30分钟，加饱和石灰水，搅拌，控制pH = 11. 5左右，如此浸泡2小时，过滤，所得第二部分的滤液用2M的盐酸溶液，调节pH至5,放 置，使沉淀充分析出；抽滤，收集第一部分滤液和第二部分滤液的沉淀物，水洗至近中性，将 所得固体物用1M的氢氧化钠溶液溶解，加15倍量的50%的乙醇水，搅拌，放置，抽滤，所得 滤液加总液体量的约1 %的活性炭（体积重量比=毫升：克），搅拌约30分钟，抽滤，所得 滤液用3M的盐酸溶液，调节pH至5,4°C以下放置，使沉淀充分析出，将所得沉淀物用水洗 至近中性，用乙醚和石油醚充分润洗3次，抽滤，再用乙醇充分润洗3次，抽滤，将所得固体 加适量的有机溶剂DMF(N，N-二甲基甲酰胺）搅拌使溶解后，加总液体量的约1 %的活性 炭（体积重量比=毫升：克），搅拌约30分钟，过滤去掉活性炭，将所得滤液用水约400ml、 乙醇约20ml进行结晶操作，0~-10°C之间放置，使沉淀充分析出，抽滤，用乙醇洗涤固体3 次，用异丙醇洗涤固体5次，抽滤，将所得固体用适量的DMF(N，N-二甲基甲酰胺）搅拌使 溶解后、用水约400ml、乙腈约20ml、异丙醇约20ml，进行重结晶操作，抽滤，将所得固体用 适量的DMF(N，N-二甲基甲酰胺）搅拌使溶解后、用水约400ml、乙醇约20ml，如此依法重 结晶2次，于0~-10°C左右放置1天，使固体充分析出，抽滤，用乙醇洗涤固体3次、用异 丙醇洗涤固体3次、水洗5次，抽滤，所得固体物摊薄30°C左右鼓风干燥4小时左右，再置 于71°C左右干燥3小时，得类白色粉末6. 32g ;熔点：258. 4~262. 2°C，变色分解（熔点仪 未校正）；鉴别：（1)取本发明产物约5mg(按无水物计算质量），加乙醇5ml加热溶解后，放 冷，加镁粉〇.2g，沿管壁缓慢滴加盐酸约2ml，显紫红色。（2)紫外取本发明产物（按无水物 计算质量），精密称定，加50%乙醇溶液溶解并定量稀释制成每lml中约含20 μ g的溶液， 照分光光度法（中国药典2000年版二部附录IV A)，在285nm的波长处测定吸收度，吸收系 数(五匕)在318~338 范围内邮1，3:111/2:611[1+1]+;红外光谱& |<&_〇111):3546.2、 3475.7、3425. 7、2979. 9、2938. 6、2917. 3、1648. 2、1607. 3、1520. 1、1467. 7、1443. 7、1402. 3、 1359. 5、1300. 1、1277. 8、1241. 5、1205. 2、1184. 4、1156. 1、1132. 4、1096. 8、1069. U1033. 1、 973. 8、891. 2、846. 8、817. 0、767. 3 ;卡氏法测定水分为2. 32%，热分析图谱：平台失重 约2. 18%，这与样品含有0.75个结晶水的结果（理论值2. 17%)在误差范围内（见附图 1) ;X-射线粉末衍射图谱（见附图2、3、4)，在包括如下2 Θ值的位置具有相应的特征值， 约为：3· 84、5· 31、7· 14、7· 81、8· 13、8· 59、11· 40、12· 23、13· 27、13· 72、15· 63、16· 04、16· 31、 17. 20、18. 31、18. 66、19. 28、19. 67、20. 85、21. 26、21. 46、22. 35、22. 62、23. 31、23. 85、 24. 02、24. 28、24. 59、24. 92、25. 44、25. 77、25. 90、26. 20、26. 63、26. 88、27. 62、28. 07、 28. 42、28. 80、29. 23、29. 75、30. 57、31. 20、32. 05、32. 94、34. 73、35. 08、36. 19、37. 28、 38. 24、39· 68、4(λ 13、4(λ 72、42· 79、44· 29 ;元素分析理论值：C 53. 89%，H5. 73% ;实测值： C 53. 78%，Η5. 65%。
[0077] 实施例2橙皮苷1水合物的制备在不锈钢桶中，加3kg干橙皮细粉，加入12倍量 的水浸泡1小时，加入足够的饱和石灰水，搅拌，控制溶液的pH = 11. 5-12左右，并在搅拌 下浸泡2小时，过滤分离固体物，得第一部分滤渣和第一部分的滤液；所得第一部分的滤液 用3M的盐酸溶液调节pH至4-6,放置，使沉淀充分析出，得第一部分滤液的沉淀物；所得第 一部分滤渣再用10倍量的水浸泡，加饱和石灰水，搅拌，控制pH = 11. 5左右，如此浸泡2 小时，过滤，弃去滤渣，所得第二部分的滤液用3M的盐酸溶液调节pH至4. 5,放置，使沉淀 充分析出，得第二部分滤液的沉淀物；抽滤，分别收集第一部分滤液的沉淀物和第二部分滤 液的沉淀物，水洗至近中性，然后将提取所得两个部分的固体物合并置于烧瓶中，加3倍体 积的水，并用1M的氢氧化钠溶液使其溶解，加12倍量的51 %的乙醇水，搅拌，放置，抽滤， 所得滤液加总液体量的约1 %的活性炭（体积重量比=毫升：克），搅拌约30分钟，抽滤， 所得滤液用3M的盐酸溶液调节pH至5-6,4°C以下放置，使沉淀充分析出，将所得沉淀物用 水洗至近中性，再用乙醇充分润洗2次，用乙醚和环己烷充分润洗3次，抽滤，甲醇充分润 洗2次，用丙酮充分润洗1次，抽滤，将所得固体加适量的有机溶剂DMF(N，N-二甲基甲酰 胺）搅拌使溶解后，加总液体量约1 %的活性炭（体积重量比=毫升：克），搅拌约30分钟， 过滤去掉活性炭，将所得滤液用乙醇约20ml、乙腈约10ml、丙酮约10ml、水约400ml进行结 晶操作，于〇~_l〇°C之间放置，使沉淀充分析出，抽滤，所得固体用乙醇洗涤固体2次，异 丙醇充分润洗2次，用丙酮充分润洗2次，抽滤，将所得固体用适量的DMF(N，N-二甲基甲 酰胺）搅拌使溶解后、用乙醇约20ml、丙酮约20ml、水约400ml，进行重结晶操作，如此依法 再重结晶三次，于0~-l〇°C左右放置2天，使固体充分析出，抽滤，用乙醇洗涤固体2次， 抽滤；再用水充分润洗固体，抽滤，如此8次；所得固体物摊薄30°C左右鼓风干燥6小时左 右，再置于50°C干燥4小时，得类白色粉末7. 26g ;熔点：258. 2~261. 7°C，变色分解（熔 点仪未校正）；鉴别：（1)取本发明产物约5mg(按无水物计算质量），加乙醇5ml加热溶解 后，放冷，加镁粉〇.2g，沿管壁缓慢滴加盐酸约2ml，显紫红色。（2)紫外取本发明产物（按 无水物计算质量），精密称定，加50%乙醇溶液溶解并定量稀释制成每lml中约含20 μ g的 溶液，照分光光度法（中国药典2000年版二部附录IV A)，在285nm的波长处测定吸收度， 吸收系数(五匕）在318~338范围内；ESI-MS:m/z:611[M+l]+;红外光谱（v nax cm1): 3546.6、3474.8、3425、3081.7、2980.2、2938.8、2916.9、1647.9、1607.4、1519.9、1467.3、 1443. 6、1402. 2、1359、1299. 7、1277. 8、1241、1204. 9、1184.2、1156、1132.2、1096.6、 1068. 6、1032. 8、973. 6、911. 2、891. 2、846. 5、816. 5、767. 2 ;卡氏法测定水分为 3. 01 %，热 分析TG-DTA:平台失重约2. 85%，这与样品含有1个结晶水的结果（理论值2. 87% )在误 差范围内（见附图5) ;X-射线粉末衍射图谱（见附图6、附图7)，在包括如下2 Θ值的位置 具有相应的特征值，约为：5· 27、7· 12、7· 78、8· 11、8· 56、11· 39、12· 23、13· 24、13· 70、15· 61、 15. 88、16. 29、17. 18、18. 29、18. 66、19. 67、20. 82、21. 23、21. 42、21. 73、22. 33、22. 60、 23. 30、23. 81、24. 29、24. 55、24. 91、25. 44、25. 89、26. 18、26. 59、26. 88、27. 62、28. 47、 28. 77、29. 18、29. 72、30. 55、31. 15、32. 05、32. 92、34. 69、35. 06、36. 19、37. 28、38. 19、 38. 51、39· 63、40· 21、44· 04、46· 42、47· 58 ;元素分析，理论值：C 53. 50%，Η5· 77% ;实测值： C 53. 57%，Η5. 68%〇
[0078] 实施例3橙皮苷0. 75水合物的制备在不锈钢桶中，加2. 2kg干橙皮细粉，加入8 倍量的乙醇，3倍量的水，浸泡3小时后用频率在25kHz-50kHz之间的超声波辅助提取30分 钟，过滤，第一部分的滤液和第1部分滤渣，滤渣加入12倍量的水浸泡1小时，加入饱和石 灰水，搅拌，控制溶液的pH = 11. 0-12左右，并在搅拌下浸泡2小时，过滤分离固体物，得第 2部分滤渣和第二部分的滤液；将所得第一部分的滤液和第二部分的滤液用2M的盐酸溶液 调节pH至4-6,放置，使沉淀充分析出，抽滤，所得固体用乙醇洗涤固体3次，用丙酮充分润 洗2次，抽滤，水洗至近中性，抽滤，得第一和第二部分滤液的沉淀物；所得第二部分滤渣再 用6倍量的水浸泡，加饱和石灰水，搅拌，控制pH = 11. 5左右，如此浸泡2小时，过滤，弃去 滤渣，所得第三部分的滤液用3M的盐酸溶液调节pH至5,放置，使沉淀充分析出，抽滤，所得 固体用乙醇洗涤固体3次，用丙酮充分润洗2次，抽滤，水洗至近中性，抽滤，得第三部分滤 液的沉淀物；将分别收集第一部分和第二部分滤液的沉淀物和第三部分滤液的沉淀物合并 置于烧瓶中，加入8倍量的水搅拌约1小时，加饱和石灰水，调节pH = 10-11. 5,搅拌，过滤， 滤液加2M的盐酸溶液，调节pH至3,放置，使沉淀充分析出，过滤，所得固体用乙醇洗涤固 体3次，分别用乙醚、乙酸乙酯、石油醚、氯仿充分润洗1次，抽滤，用丙酮充分润洗2次，抽 滤，将所得固体加适量的DMF和DMS0,加热搅拌使溶解后，加适量活性炭，搅拌约30分钟，过 滤，将所得滤液用水约60ml、异丙醇约30ml、丙酮约30ml进行结晶操作，于0~-10°C左右 放置2天，使固体充分析出，过滤得固体用乙醇洗涤固体3次，用丙酮充分润洗2次，水洗3 次，抽滤，将所得固体用DMF约100ml、水约500ml、异丙醇约30ml，进行重结晶，并如此依法 重结晶三次，放置使固体充分析出，抽滤，所得固体用乙醇洗涤固体3次，用丙酮充分润洗2 次，抽滤，水洗3次，抽滤，，所得固体如此依法再重结晶2次，于0~-10°C左右放置2天，使 固体充分析出，抽滤，过滤得固体用乙醇洗涤固体3次，
[0079] 用丙酮充分润洗2次，水洗3次，抽滤，所得固体物摊薄25°C左右干燥1天左右，再 40°C左右真空（真空干燥箱的真空表读数大约为0. 08MPa左右）干燥2小时，再置于70°C 干燥2小时，得类色粉末7. 58g ;熔点：258. 4~261. 6°C，变色分解（熔点仪未校正）；鉴 别：（1)取本发明产物约5mg(按无水物计算质量），加乙醇5ml加热溶解后，放冷，加镁粉 〇. 2g，沿管壁缓慢滴加盐酸约2ml，显紫红色。（2)紫外取本发明产物（按无水物计算质量）， 精密称定，加50%乙醇溶液溶解并定量稀释制成每lml中约含20 μ g的溶液，照分光光度 法（中国药典2000年版二部附录IV A)，在285nm的波长处测定吸收度，吸收系数(瓦1) 在 318 ~338 范围内；红外光谱（vKBrnax cm1) :3545·0、3476·3、3423·2、2938·0、2917·7、 2850.4、1648.1、1607. 1、1519. 9、1467. 3、1443. 6、1402. 1、1359. 8、1300. 2、1277. 5、1241. 7、 1205. 2、1184. 2、1155. 9、1132. 3、1096. 7、1069. 2、1033. 0、972. 9、877. 8、846. 8、817. 2、767、 743 ;卡氏法测定水分为2. 35%，热分析TG-DTA:平台失重约2. 10% (见附图8)，这与样品 含有0. 75个结晶水的结果（理论值2. 17%)在误差范围内；元素分析，理论值：C 53. 50%， Η5. 77%;实测值：C 53. 59%，Η5. 71 %;粉末X射线衍射（见附图9、10)，在包括如下2 Θ值 的位置具有相应的特征值，约为：5· 29、7· 13、7· 78、8· 11、8· 55、11· 39、12· 21、13· 24、13· 69、 15. 59、16. 00、16. 29、17. 16、18. 31、18. 62、19. 65、20. 82、21. 21、21. 42、22. 31、22. 59、 23. 30、23. 81、24. 29、24. 55、24. 88、25. 41、25. 87、26. 16、26. 61、26. 86、27. 72、28. 42、 28. 78、29· 72、30· 54、31· 12、32· 03、32· 96、34· 72、35· 06、36· 24、37· 29、38· 21。
[0080] 实施例4冻干粉针制剂的制备取橙皮苷水合物10g(实施例1法制备或实施例2 法或实施例3法），加木糖醇2. 0~5g加新鲜的注射用水500ml搅拌，用磷酸及1M的氢氧 化钠溶液调节pH为8. 5~10. 0,使溶解成溶液，加活性碳0. 01~0. 5 % (W/V)搅拌15~ 45min，过滤，补水至600ml，用0. 22微米微孔滤膜过滤，按50mg/瓶、100mg/瓶或200mg/瓶 (以主药无水物计）分装，冷冻干燥，压塞，得成品。
[0081] 实施例5注射剂的制备取橙皮苷水合物10g(按实施例1法制备或实施例2法或 实施例3法制备），加甘露醇40g，加40-60°C注射用水500ml搅拌，用1M的枸橼酸及氢氧化 钠调节pH为8. 0~9. 5,使溶解成溶液，加活性碳0. 01~0. 5 % (W/V)搅拌15~45min， 过滤，补水至600ml，用0. 22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子质量6000-20000的 超滤膜过滤，按50、100mg/瓶或200mg/瓶（按橙皮苷1水合物计）分装，冷冻干燥，压塞， 得成品。
[0082] 实施例6小水针制剂的制备橙皮苷水合物10. 2g (按实施例1法制备或实施例2 法或实施例3法制备），加 L-精氨酸0. 8g，EDTA二钠0. lg，加注射用水400ml搅拌，2M乳 酸钠调节pH为7. 5~9. 0,加活性碳0. 01 % (W/V)搅拌15~45min,过滤，补水至500ml， 用0. 22微米微孔滤膜过滤，按5ml/瓶分装，灭菌得成品。
[0083] 实施例7橙皮苷1水合物10g (按实施例1法制备或实施例2法或实施例3法制 备），加注射用水400ml搅拌，用1M的氢氧化钠溶液及磷酸二氢钠溶液调节pH为7. 6~ 9. 0,使溶解成溶液，加活性碳0. 01% (W/V)搅拌15~45min，过滤，补水至500ml，用0. 22 微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子质量6000-10000的超滤膜过滤，按5ml/瓶分装， 冷冻干燥，压塞，得成品。
[0084] 实施例8橙皮苷水合物氯化钠输液的制备：将橙皮苷水合物10g(实施例1法制 备或实施例2法或实施例3法）、氯化钠85g、酒石酸钠1. lg、EDTA二钠0. 2g，加入注射用 水中，搅拌，用2M的枸橼酸钠溶液调节pH值在7. 2-8. 5的范围内，使溶解，加注射用水至 10000ml，加配液量0. 05 %的活性炭，加热搅拌10-30分钟左右，过滤脱炭，再经0. 22um微孔 滤膜精滤，灌封于50ml或100ml的输液瓶中，灭菌，包装即得。
[0085] 实施例9橙皮苷0. 75水合物片剂（25mg/片）
[0086] 处方：橙皮苷0.75水合物 25g 微晶纤维素 65g 羧甲基淀粉钠 l()g 10%聚维酮K-30乙醇水C8: 2)溶液适量 微粉硅胶 lg
[0087] 将处方量的橙皮苷水合物（按实施例1法制备）、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过 100目筛，用10%的聚维酮K-30乙醇水（乙醇：水的体积比=8 :2)溶液适量制软材，过 18 - 24目筛制粒，干燥，过14 一 20目筛整粒后，加微粉硅胶混匀、压片、检验、包装。
[0088] 实施例10橙皮苷水合物片剂（50mg/片）
[0089] 处方：橙皮苷水合物 50g 微晶纤维素 150g 羧甲基淀粉钠 20g 10%聚维酮K-30乙醇水（8; 2)溶液适量 微粉硅胶 lg
[0090] 将处方量的橙皮苷水合物（按实施例1法或实施例2法制备）、微晶纤维素、羧甲 基淀粉钠过100目筛，用10%的聚维酮K-30乙醇水（乙醇：水的体积比=8 :2)溶液适量 制软材，过18 - 24目筛制粒，干燥，过14 一 20目筛整粒后，加微粉硅胶混匀、压片、检验、 包装。
[0091] 实施例11橙皮苷水合物片剂（200mg/片）
[0092] 处方：橙皮苷水合物 200g 微晶纤维素 100g 羧甲基淀粉钠 20g 10%聚维酮艮-30乙醇水（:8::2:)溶液适量 微粉硅胶 ：l.g
[0093] 将处方量的橙皮苷水合物（按实施例1法或实施例2法制备）、微晶纤维素、羧甲 基淀粉钠过100目筛，用10%的聚维酮K-30乙醇水（乙醇：水的体积比=8 :2)溶液适量 制软材，过18 - 24目筛制粒，干燥，过14 一 20目筛整粒后，加微粉硅胶混匀、压片、检验、 包装。
[0094] 实施例12橙皮苷水合物胶囊（100mg/粒）
[0095] 处方：橙皮苷水合物 100s 微晶纤维素 Wg 淀粉 l〇g 胶化淀粉10% 适量 硬脂酸镁 2g
[0096] 将处方量的橙皮苷水合物（按实施例1法制备或实施例2法或实施例3法制备）、 微晶纤维素、淀粉过100目筛，用10%的胶化淀粉适量制软材，过18 - 24目筛制粒，干燥， 过14 一 20目筛整粒后，加硬脂酸镁混合，灌装胶囊。
[0097] 实施例13橙皮苷水合物胶囊（200mg/粒）
[0098] 处方；橙皮苷水合物 200g 微晶纤维素 10g 乳糖 l〇g 胶化淀粉10% 适量 硬脂酸镁 2g
[0099] 将处方量的橙皮苷水合物（按实施例1法制备或实施例2法或实施例3法制备）、 微晶纤维素、乳糖过100目筛，用10%的胶化淀粉适量制软材，过18 - 24目筛制粒，干燥， 过14 一 20目筛整粒后，加硬脂酸镁混合，灌装胶囊。
[0100] 实施例14橙皮苷水合物的颗粒剂（100mg/包）
[0101] 处方:橙皮苷水合物 100g 甘露醇 100g 乳糖 200g 甜蜜素 2g 固体食用香精 ]g 黄原胶 2g 8%聚维酮反-30乙醇水溶液 适量
[0102] 将处方量的橙皮苷水合物（按实施例1法制备或实施例2法或实施例3法制备）、 甘露醇、乳糖、甜蜜素、食用香精过100目筛，用8%的聚维酮K-30乙醇水溶液适量制软材， 过18 - 24目筛制粒，60°C以下干燥，加过100目筛的黄原胶，过14 一 20目筛整粒后，混匀， 加过100目筛的黄原胶，分包装。
[0103] 实施例15橙皮苷水合物的滴眼液
[0104] 将处方量的橙皮苷水合物lg(按实施例1法或实施例2法制备）、加注射用水 400ml，加甘油10ml、聚维酮K-300· 5g，加亚硫酸氢钠 (λ 6g、EDTA二钠 (λ 3g、硼砂2. 5g、氯 化钠3. lg，以磷酸氢钠和磷酸氢二钠溶液调至7. 1-8.0,搅拌使溶解，然后加人注射用水至 500ml，搅拌均匀，检测，用0.22-0. 45 μπι微孔滤膜过滤至澄明，分装于已灭菌的干净眼药 水瓶中，灭菌，放冷，即得。
[0105] 实施例16橙皮苷水合物与地奥司明（50mg/450mg/片）的药物组合物
[0106] 处方：橙皮苷水合物 50g 地奥司明 450g 微晶纤维素 100g 羧甲基淀粉钠 40g 胶化淀粉10 % 适量 硬脂酸镁 6g
[0107] 将处方量的橙皮苷水合物（按实施例1法或实施例2法制备）、地奥司明、微晶纤 维素、羧甲基淀粉钠过100目筛，用10%的胶化淀粉溶液适量制软材，过18 - 24目筛制粒， 干燥，过14 一 20目筛整粒后，加过100目筛的硬脂酸镁混匀、压片、检验、包装。
[0108] 实施例17橙皮苷水合物与地奥司明（25mg/225mg/片，按无水物计算重量）组合 物的制备
[0109] 处方：橙皮苷水合物 25g (按无水物计算重量） 地奥司明 225g (按无水物计算重量） 微晶纤维素 80g 羧甲基淀粉钠 20g 胶化淀粉10 % 适量 硬脂酸镁 4g
[0110] 将处方量的橙皮苷水合物（按实施例1法或实施例2法制备）、地奥司明、微晶纤 维素、羧甲基淀粉钠过100目筛，用10%的胶化淀粉溶液适量制软材，过18 - 24目筛制粒， 干燥，过14 一 20目筛整粒后，加过100目筛的硬脂酸镁混匀、压片、检验、包装。
[0111] 实施例18药物组合物的制备--橙皮苷水合物与地奥司明（100mg/400mg/片）
[0112] 处方：橙皮苷水合物 100g 地奥司明 400g
[0113] 微晶纤维素 100g 羧甲基淀粉钠 40g 10 %聚维酮K-30乙醇水溶液适量 硬脂酸镁 6g
[0114] 将处方量的橙皮苷水合物（按实施例1法或实施例2法制备）、地奥司明、微晶 纤维素、羧甲基淀粉钠过100目筛，用10%聚维酮K-30乙醇水（8 :2)溶液适量制软材，过 18 - 24目筛制粒，干燥，过14 一 20目筛整粒后，加过100目筛的硬脂酸镁混匀、压片、检 验、包装。
[0115] 实施例19药物组合物的制备橙皮苷水合物与地奥司明（50mg/450mg/片，按无水 物计算主药-橙皮苷与地奥司明的重量）
[0116] 处方：橙皮苷水合物（按无水物计算重量:）50g 地奥司明（按无水物计算重量） 450g 微晶纤维素 lOOg 羧甲基淀粉钠 40g 胶化淀粉10% 适量 硬脂酸镁 6g
[0117] 将处方量的橙皮苷水合物（按实施例1法制备或实施例2法或实施例3法制备）、 地奥司明、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过100目筛，用10%的胶化淀粉溶液适量制软材，过 18 - 24目筛制粒，干燥，过14 一 20目筛整粒后，加过100目筛的硬脂酸镁混匀、压片、检 验、包装。
[0118] 实施例20橙皮苷水合物滴丸剂的制备（10000粒）
[0119] 处方：橙皮苷水合物 25g
[0120] 泊洛沙姆 20g
[0121] 聚乙二醇 6000 60g
[0122] 将处方量的橙皮苷水合物（按实施例1法制备或实施例2法或实施例3法制备） 过100目筛后，加到熔融的泊洛沙姆、聚乙二醇6000基质中，充分搅匀，以二甲基硅油为冷 却剂，滴制法制丸，干燥，包装。
[0123] 实施例21药物组合物的滴丸的制备（1000粒）（50mg/450mg/袋，按无水物计算主 药-橙皮苷与地奥司明的重量）
[0124] 处方：橙皮苷水合物（按无水物计算重量）5g 地奥司明（按无水物计算重量） 45g 泊洛沙姆 20g 聚乙：醉6000 90g
[0125] 将处方量的橙皮苷水合物（按实施例1法制备或实施例2法或实施例3法制备）、 地奥司明过100目筛后，加到熔融的泊洛沙姆、聚乙二醇6000基质中，充分搅匀，以二甲基 硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，包装。
[0126] 工业实用性等及其说明等：
[0127] 以上通过【具体实施方式】和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说 明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以 对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换或适当变更与组合，来实现 本发明技术，这些均因落入本发明的保护范围内；可以理解，很多细节的变化是可能的，这 并不因此限制本发明范围、精神和内容，本发明并不限于上述实施例。
【主权项】
1. 一种黄酮类化合物实体，其特征在于：为橙皮苷结晶水合物，分子式为 C28H34015 · ηΗ20, η = 0· 75、1· 0。2. 根据权利要求1所述的黄酮类化合物实体，其特征在于：为橙皮苷1水合物。3. 根据权利要求2所述的黄酮类化合物实体，其特征在于：利用粉末X射线衍射法 测量，在衍射角2 Θ、3-60°的测量范围内，在如下2 Θ值的位置具有相应的特征值：5. 27、 7. 12、7· 78、8· 11、8· 56、11. 39、12. 23、13. 24、13. 70、15. 61、15. 88、16. 29、17. 18、18. 29、 18. 66、19. 67、20. 82、21. 23、21. 42、21. 73、22. 33、22. 60、23. 30、23. 81、24. 29、24. 55、 24. 91、25. 44、25. 89、26. 18、26. 59、26. 88、27. 62、28. 47、28. 77、29. 18、29. 72、30. 55、 31. 15、32. 05、32. 92、34. 69、35. 06、36. 19、37. 28、38. 19、38. 51、39. 63、40. 21、44. 04、 46. 42、47. 58。4. 根据权利要求1所述的黄酮类化合物实体，其特征在于：为橙皮苷0. 75水合物。5. 根据权利要求4所述的黄酮类化合物实体，其特征在于：利用粉末X射线衍射法 测量，在衍射角2 Θ、3-60°的测量范围内，在如下2 Θ值的位置具有相应的特征值：3. 84、 5. 31、7. 14、7. 81、8. 13、8. 59、11. 40、12. 23、13. 27、13. 72、15. 63、16. 04、16. 31、17. 20、 18. 31、18. 66、19. 28、19. 67、20. 85、21. 26、21. 46、22. 35、22. 62、23. 31、23. 85、24. 02、 24. 28、24. 59、24. 92、25. 44、25. 77、25. 90、26. 20、26. 63、26. 88、27. 62、28. 07、28. 42、 28. 80、29. 23、29. 75、30. 57、31. 20、32. 05、32. 94、34. 73、35. 08、36. 19、37. 28、38. 24、 39. 68、40· 13、40· 72、42· 79、44· 29。6. 根据权利要求4所述的黄酮类化合物实体，其特征在于：利用粉末X射线衍射法 测量，在衍射角2 Θ、3-60°的测量范围内，在如下2 Θ值的位置具有相应的特征值：5. 29、 7. 13、7· 78、8· 11、8· 55、11. 39、12. 21、13. 24、13. 69、15. 59、16. 00、16. 29、17. 16、18. 31、 18. 62、19. 65、20. 82、21. 21、21. 42、22. 31、22. 59、23. 30、23. 81、24. 29、24. 55、24. 88、 25. 41、25. 87、26. 16、26. 61、26. 86、27. 72、28. 42、28. 78、29. 72、30. 54、31. 12、32. 03、 32. 96、34. 72、35. 06、36. 24、37. 29、38. 21。7. 根据权利要求1-5所述的黄酮类化合物实体，其特征在于：热分析TG-DTA图谱的 50~130°C的失重平台下具有对应的吸热峰。8. 根据权利要求1-5所述的黄酮类化合物实体的用途，其特征在于：用于制备用于制 备含有该化合物实体的组合物，该药物组合物表现为固体制剂、皮肤外用制剂、栓剂、注射 剂、固体制剂选自片剂、胶囊剂、颗粒剂或干混悬剂。9. 根据权利要求1所述的黄酮类化合物实体，其特征在于：用于制备含有该化合物实 体的药物组合物，该药物组合物为橙皮苷水合物与地奥司明或其溶剂化合物或其药用盐中 的一种或几种组成的药物组合物，其中，橙皮苷水合物与地奥司明或其溶剂化合物或其药 用盐的重量比为2 :1~1 :20,其中，橙皮苷水合物和地奥司明或其溶剂化合物或其药用盐 的重量既可以按照其结晶水合物重量计算，也可按照其无水物的重量计算。10. 根据权利要求7所述的黄酮类化合物实体的药物组合物，其特征在于：含有该化合 物实体的药物组合物中，橙皮苷水合物与地奥司明或其溶剂化合物或其药用盐的重量比为 1 :1~1 :10,其中，橙皮苷水合物和地奥司明或其溶剂化合物或其药用盐的重量既可以按 照其结晶水合物重量计算，也可按照其无水物的重量计算。11. 权利要求7-9中任一项的药物组合物，其包含权利要求1-5中任一项的化合物，所 述的化合物的重量为5-500mg。12. 根据权利要求1-5所述的黄酮类化合物实体的用途，其特征在于制备降低毛细管 的脆性、保护毛细血管、防止微血管破裂出血、慢性静脉机能不全、痔疮、坏血病、关节水肿、 静脉性下肢溃疡、经前期综合征、糖尿病患者的微血管病变和继发性上肢淋巴水肿、心血管 疾病、血糖血脂调节、血压调节、抗菌消炎、抗病毒、抗癌、调节免疫力、防辐射、保护肝脏、抗 类风湿性关节炎或关节炎、抗溃疡、祛痰、平喘、黑斑、雀斑、抗自由基、抗氧化的治疗或预防 的食品或保健食品或药物中的应用。13. 根据权利要求1所述的黄酮类化合物实体，其制备方法，其特征在于：其制备方法 选自： 方法A.在反应容器中，加一定重量的粉碎的干橙皮粉，加入3-60倍量的水、的低 分子醇、丙酮中的一种或几种中浸泡并用超声波提取或微波提取〇. 1-2小时，其中，重量体 积比=克：毫升；然后加饱和石灰水、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液中的一种 或几种，搅拌，控制pH约为9-13,如此浸泡中并用超声波辅助提取或微波提取0. 1-3小时， 过滤分离固体物，得第一部分的滤液和第一部分滤渣；所得第一部分的滤液用稀无机酸或 有机酸溶液调节pH至4~7,放置，使沉淀充分析出，过滤，第一部分滤液的沉淀物；所得第 一部分滤渣再用2-30倍量的水、Ci-Q的低分子醇、丙酮中的一种或几种中浸泡超声波提取 或微波提取〇. 1-2小时，然后加饱和石灰水、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液中 的一种或几种，搅拌，控制pH约为9-13,如此浸泡并用超声波提取或微波提取0. 1-2小时， 过滤，所得第二部分的滤液用无机酸或有机酸溶液调节pH至4~7,放置，使沉淀充分析出； 过滤，得第二部分滤液的沉淀物；收集第一部分滤液和第二部分滤液的沉淀物，水洗至近中 性，得湿固体物； 将所得固体物用饱和石灰水溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液中的一种 或几种溶解，加 2-40倍量的20~60%的CfC6的低分子醇、丙酮或水，搅拌，放置，过滤， 所得滤液用稀无机酸或有机酸溶液调节pH至4~7, 25°C以下放置，使沉淀充分析出，将 所得沉淀物用水洗至近中性，再用Q-C；的低分子醇、C2-C s的低分子醚、C3-Cs的低分子酮、 C2_CS低分子酯、（VQ。的低分子烷烃或环烷经、石油醚中的一种或几种充分润洗1~6次， 过滤，将所得固体加适量的有机溶剂甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺中一种或几种，搅拌使溶 解后，加适量活性炭，搅拌约15-60分钟，过滤去掉活性炭，将所得滤液用水、（；-(；的低分 子醇、C 2-C6的低级腈、（：3-(：8的低分子酮中的一种或几种进行结晶操作，20~-25°C左右放 置，使沉淀充分析出，过滤，用水、Ci-Q的低分子醇洗涤固体1-8次，抽滤，将所得固体用适 量的甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO中一种或几种，搅拌使溶解后，加适量活性炭，搅拌 约15-60分钟，过滤去掉活性炭，将所得滤液用水、CfC 6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-Cs 的低分子酮中的一种或几种进行重结晶操作，如此依法可进一步进行一次或多次重结晶操 作，20~-25 °C左右放置，使固体充分析出，过滤，用水、CfQ；的低分子醇、C 3-Cs的低分子酮 洗涤固体1-8次，过滤，将所得固体物干燥，得橙皮苷结晶水合物；其中，超声提取时的频率 在10kHz-2000kHz之间，微波提取的功率在100W-1000W之间； 或者方法B.在反应容器中，加一定重量的粉碎的干橙皮粉，加入3-60倍量的水、 的低分子醇浸泡提取0.5-4小时，其中，重量体积比=克：毫升；然后加饱和石灰水、氢氧化 钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液中的一种或几种，搅拌，控制pH = 10-13,如此浸泡提取 1-4小时，过滤分离固体物，所得第一部分的滤液用稀无机酸或有机酸溶液调节pH至4~ 7,放置，使沉淀充分析出；所得第一部分滤渣再用2-30倍量的水浸泡提取，然后加饱和石 灰水、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液中的一种或几种，搅拌，控制pH = 10-13， 如此浸泡提取1-4小时，过滤，所得第二部分的滤液用稀的盐酸、硫酸、磷酸等无机酸或有 机酸溶液，调节pH至4~7,放置，使沉淀充分析出；过滤，收集第一部分滤液和第二部分滤 液的沉淀物，水洗至近中性，得湿固体物； 将所得固体物用、饱和石灰水溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液中的一 种或几种溶解，加2-60倍量的20~60%的的低分子醇、丙酮或水，搅拌，放置，过滤， 所得滤液加总液体量的约〇. 01-3%的活性炭（体积重量比=毫升：克），搅拌约10-60分 钟，抽滤，所得滤液用稀无机酸或有机酸溶液调节pH至4~7, 25°C以下放置，使沉淀充分析 出，将所得沉淀物用水洗至近中性，再用Ci-Q的低分子醇、C2-C s的低分子醚、C3-Cs的低分 子酮、C2-C s低分子酯、。的低分子烷烃或环烷经、石油醚中的一种或几种充分润洗1~ 6次，过滤，将所得固体加适量的有机溶剂二甲基亚砜、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺中一种 或几种，搅拌使溶解后，加入总液体量的约〇. 01-3%的活性炭，其中，活性炭的重量与溶液 体积比=克：毫升，搅拌约15-60分钟，过滤去掉活性炭，将所得滤液用水、（；-(： 6的低分子 醇、C2-C6的低级腈、(：3-(： 8的低分子酮中的一种或几种进行结晶操作，20~-25°C左右放置， 使沉淀充分析出，过滤，用水、(；-(；的低分子醇洗涤固体1-8次，过滤，将所得固体用适量的 DMSO、甲酰胺、DMF(N，N-二甲基甲酰胺）中一种或几种，搅拌使溶解后，加入总液体量的约 0.01-3%的活性炭，其中，体积重量比=毫升：克，搅拌约15-60分钟，过滤去掉活性炭，将 所得滤液用水、的低分子醇、C 2-C6的低级腈、C 3-Cs的低分子酮中的一种或几种进行重 结晶操作，如此依法可进一步进行一次或多次重结晶操作，于20~-25°C左右放置，优选于 10~-10°C左右放置，使固体充分析出，过滤，用水、Q-Cf；的低分子醇、c3-cs的低分子酮中 的一种或几种洗涤固体1-10次，过滤，将所得固体物干燥，得橙皮苷结晶水合物。
【文档编号】A61P11/06GK105837646SQ201510024470
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2015年1月16日
【发明人】刘力
【申请人】刘力