卤素取代苯酞的制造方法
【专利摘要】本发明提供一种包括下述工序(A)和(B)的卤素取代苯酞的制造方法。工序(A)：在选自醚溶剂和醇溶剂中的至少一种溶剂中，在水的存在下使卤素取代邻苯二甲酸酐与硼氢化钠反应的工序。工序(B)：将工序(A)中得到的反应混合物所含的选自醚溶剂和醇溶剂中的至少一种溶剂的一部分或全部取代为芳香族烃溶剂的工序。
【专利说明】
卤素取代苯酞的制造方法
技术领域
[0001] 本发明涉及卤素取代苯酞的制造方法。
【背景技术】
[0002] 卤素取代苯酞是作为医药农药的原料、中间体和前体有用的化合物。专利文献1中 记载了在2-丙醇、四氢呋喃或1，2_二甲氧基乙烷的存在下，使四氯邻苯二甲酸酐与硼氢氧 化钠反应，将所得的结晶过滤而取出并进行清洗的4,5,6,7_四氯苯酞的制造方法。
[0003] 现有技术文献 [0004] 专利文献
[0005] 专利文献1:日本特开2011-26295号公报
【发明内容】
[0006] 正在寻求一边回收使用溶剂一边高收率地制造卤素取代苯酞的方法。
[0007] 本发明提供以下的[1]~[7]的发明。
[0008] [1]-种卤素取代苯酞的制造方法，包括下述工序(A)和(B)。
[0009] 工序(A):在选自醚溶剂和醇溶剂中的至少一种溶剂中，在水的存在下使卤素取代 邻苯二甲酸酐与硼氢化钠反应的工序。
[0010] 工序(B):将工序(A)中得到的反应混合物所含的选自醚溶剂和醇溶剂中的至少一 种溶剂的一部分或全部取代为芳香族烃溶剂的工序。
[0011] [2]如[1]所述的制造方法，其中，在工序(B)之前在反应体系中添加水。
[0012] [3]-种卤素取代苯酞的制造方法，包括下述工序(A)和(B)。
[0013] 工序(A):在选自醚溶剂和醇溶剂中的至少一种溶剂的存在下，使卤素取代邻苯二 甲酸酐与硼氢化钠反应的工序。
[0014] 工序(B):在工序(A)中得到的反应混合物中添加水，将该反应混合物所含的选自 醚溶剂和醇溶剂中的至少一种溶剂的一部分或全部取代为芳香族烃溶剂的工序。
[0015] [4]如[1]~[3]所述的制造方法，进一步包括下述工序(C)。
[0016] 工序(C):将工序(B)中得到的混合物与酸混合的工序。
[0017] [5]如[1]~[4]所述的制造方法，其中，水的量是相对于硼氢化钠1摩尔为0.05~3 摩尔。
[0018] [6]如[1]~[5]所述的制造方法，其中，卤素取代苯酞为四卤素取代邻苯二甲酸 酐。
[0019] [7]如[1]~[6]所述的制造方法，其中，卤素取代苯酞为四氯邻苯二甲酸酐。
【具体实施方式】
[0020] < 工序(A)>
[0021] 卤素取代邻苯二甲酸酐是邻苯二甲酸酐所具有的4个氢原子中的至少1个被取代 为氟原子、氯原子、溴原子等卤素原子的邻苯二甲酸酐。作为卤素取代邻苯二甲酸酐，可举 出单卤素取代邻苯二甲酸酐、二卤素取代邻苯二甲酸酐、三卤素取代邻苯二甲酸酐和四卤 素取代邻苯二甲酸酐。
[0022]单卤素取代邻苯二甲酸酐是邻苯二甲酸酐所具有的4个氢原子中的1个被卤素原 子取代的邻苯二甲酸酐。
[0023]作为单卤素取代邻苯二甲酸酐，可举出3-氟邻苯二甲酸酐、4-氟邻苯二甲酸酐、3- 氯邻苯二甲酸酐、4-氯邻苯二甲酸酐、3-溴邻苯二甲酸酐和4-溴邻苯二甲酸酐。
[0024] 二卤素取代邻苯二甲酸酐是邻苯二甲酸酐所具有的4个氢原子中的2个被卤素原 子取代的邻苯二甲酸酐。
[0025] 作为二卤素取代邻苯二甲酸酐，可举出3,4_二氟邻苯二甲酸酐、3，5_二氟邻苯二 甲酸酐、3，6-二氟邻苯二甲酸酐、4，5-二氟邻苯二甲酸酐、3，4-二氯邻苯二甲酸酐、3，5-二 氯邻苯二甲酸酐、3，6_二氯邻苯二甲酸酐、4,5_二氯邻苯二甲酸酐、3，4_二溴邻苯二甲酸 酐、3，5-二溴邻苯二甲酸酐、3，6-二溴邻苯二甲酸酐、4，5-二溴邻苯二甲酸酐、3-氯-4-氟邻 苯二甲酸酐、3-氯-5-氟邻苯二甲酸酐、3-氯-6-氟邻苯二甲酸酐、4-氯-5-氟邻苯二甲酸酐、 3_溴-4-氟邻苯二甲酸酐、3-溴-5-氟邻苯二甲酸酐、3-溴-6-氟邻苯二甲酸酐和4-溴-5-氟 邻苯二甲酸酐。
[0026] 三卤素取代邻苯二甲酸酐是邻苯二甲酸酐所具有的4个氢原子中的3个被卤素原 子取代的邻苯二甲酸酐。
[0027]作为三卤素取代邻苯二甲酸酐，可举出3,4,5_三氟邻苯二甲酸酐、3,4,6_三氟邻 苯二甲酸酐、3，4，5-三氯邻苯二甲酸酐、3，4，6-三氯邻苯二甲酸酐、3，4，5-三溴邻苯二甲酸 酐、3，4，6-三溴邻苯二甲酸酐、3，4-二氯-5-氟邻苯二甲酸酐、3，4-二氯-6-氟邻苯二甲酸酐 和4，5-二氯-3-氟邻苯二甲酸酐。
[0028] 四卤素取代邻苯二甲酸酐是邻苯二甲酸酐所具有的4个氢原子全部被卤素原子取 代的邻苯二甲酸酐。
[0029] 作为四卤素取代邻苯二甲酸酐，可举出四氟邻苯二甲酸酐、四氯邻苯二甲酸酐、四 溴邻苯二甲酸酐、3，6-二氯-4，5-二氟邻苯二甲酸酐、4，5-二氯-3，6-二氟邻苯二甲酸酐、6_ 氟-3，4，5-三氯邻苯二甲酸酐和6-氯-3，4，5-三氟邻苯二甲酸酐。
[0030] 单卤素取代邻苯二甲酸酐、二卤素取代邻苯二甲酸酐和三卤素取代邻苯二甲酸酐 也可以进一步具有对卤素取代邻苯二甲酸酐与硼氢化钠的反应为非活性的取代基。
[0031] 作为对卤素取代邻苯二甲酸酐与硼氢化钠的反应为非活性的取代基，可举出甲 基、乙基、丙基等碳原子数1~12的烷基。
[0032] 卤素取代邻苯二甲酸酐优选为四卤素取代邻苯二甲酸酐，更优选为四氯邻苯二甲 酸酐。
[0033]卤素取代邻苯二甲酸酐可以通过将邻苯二甲酸酐卤化的方法(参照日本特开平6- 329653号公报）、使卤素取代邻苯二甲酸与亚硫酰氯等反应而脱水的方法(参照日本特开平 6-16656号公报)来制造。
[0034] 硼氢化钠可以是市售的商品，也可以通过使硼酸酯与氢化钠反应等公知的方法进 行制备。
[0035] 硼氢化钠的使用量是相对于卤素取代邻苯二甲酸酐1摩尔优选为0.5摩尔以上，更 优选为ο. 5~3摩尔，进一步优选为0.7~1.5摩尔，特别优选为0.8~1摩尔。
[0036] 作为醚溶剂，可举出二乙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二0恶烷、二异丙基 醚和1，2-二甲氧基乙烷。
[0037]醚溶剂优选为四氢呋喃或1，2_二甲氧基乙烷，更优选为1，2_二甲氧基乙烷。
[0038] 醚溶剂可以直接使用市售的商品，也可以通过蒸馏等精制方法进行精制后使用。
[0039] 醚溶剂的使用量是相对于卤素取代邻苯二甲酸酐1重量份优选为0.1~100重量 份，更优选为1~1 〇重量份。
[0040] 作为醇溶剂，是具有至少1个羟基的化合物，具体而言可举出甲醇和碳原子数2以 上的醇。
[0041] 作为碳原子数2以上的醇，可举出碳原子数2~12的伯醇、碳原子数3~12的仲醇和 碳原子数3~12的叔醇。
[0042] 作为碳原子数2~12的伯醇，可举出乙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊 醇、2，2-二甲基-1 -丙醇、苯甲醇、乙二醇、乙二醇单甲醚和乙二醇单乙醚。
[0043] 作为碳原子数3~12的仲醇，可举出2-丙醇、2-丁醇、2-戊醇、3-戊醇、环戊基醇和 环己基醇。
[0044] 作为碳原子数3~12的叔醇，可举出2-甲基-2-丙醇、2-甲基-2-丁醇和3-乙基-3- 戊醇。
[0045] 醇溶剂优选为甲醇、碳原子数2~12的伯醇或碳原子数3~12的仲醇，更优选为甲 醇、碳原子数2~6的伯醇或碳原子数3~6的仲醇，进一步优选为甲醇或2-丙醇，更进一步优 选为2-丙醇。
[0046] 醇溶剂可以直接使用市售的商品，也可以通过蒸馏等精制方法进行精制后使用。 [0047] 醇溶剂的使用量在醇溶剂为甲醇时相对于硼氢化钠1摩尔优选为1~50摩尔。在醇 溶剂为碳原子数2以上的醇时相对于卤素取代邻苯二甲酸酐1重量份优选为0.1~100重量 份，更优选为0.2~10重量份。
[0048] 在工序(A)中，也可以进一步在为除醚溶剂和醇溶剂以外的溶剂且对卤素取代邻 苯二甲酸酐与硼氢化钠的反应为非活性的溶剂（以下，有时称为非活性溶剂)的存在下进行 反应。
[0049] 作为非活性溶剂，可举出芳香族烃溶剂、卤代芳香族烃溶剂和脂肪族烃溶剂。作为 芳香族烃溶剂，可举出甲苯和二甲苯，作为卤代芳香族烃溶剂，可举出氯苯和二氯苯，作为 脂肪族烃溶剂，可举出戊烷、己烷、庚烷、辛烷和环己烷。非活性溶剂优选为芳香族烃溶剂， 更优选为碳原子数6~10的芳香族烃溶剂，进一步优选为甲苯。
[0050] 非活性溶剂可以直接使用市售的商品，也可以通过蒸馏等精制方法进行精制后使 用。
[0051] 非活性溶剂的使用量是相对于选自醚溶剂和醇溶剂中的至少一种溶剂1重量份优 选为0.05~10重量份，更优选为0.1~2重量份，进一步优选为0.1~0.5重量份。
[0052]工序(A)通过将选自醚溶剂和醇溶剂中的至少一种溶剂、卤素取代邻苯二甲酸酐 和硼氢化钠混合而进行。作为混合方法，可举出将选自醚溶剂和醇溶剂中的至少一种溶剂 与硼氢化钠混合，将所得的混合物与卤素取代邻苯二甲酸酐混合的方法;将选自醚溶剂和 醇溶剂中的至少一种溶剂与卤素取代邻苯二甲酸酐混合，在所得的混合物中混合硼氢化钠 的方法。优选为将选自醚溶剂和醇溶剂中的至少一种溶剂与卤素取代邻苯二甲酸酐混合， 在所得的混合物中混合硼氢化钠的方法。硼氢化钠以及选自醚溶剂和醇溶剂中的至少一种 溶剂可以各自分步添加。在制备硼氢化钠而使用时，也可以将选自醚溶剂和醇溶剂中的至 少一种溶剂与卤素取代邻苯二甲酸酐混合，在所得的混合物中制备硼氢化钠。
[0053] 卤素取代邻苯二甲酸酐与硼氢化钠的反应温度通常为-20~200°C，优选为-10~ l〇〇°C，更优选为-5~80°C。
[0054] 工序(A)可在常压下、减压下或加压下进行，优选在常压下进行。反应的进行程度 可以通过气相色谱法、液相色谱法等分析方法来确认。
[0055] < 工序(B)>
[0056] 取代优选通过从工序(A)中得到的反应混合物（以下有时称为混合物(A))馏去含 有选自醚溶剂和醇溶剂中的至少一种的溶剂，添加芳香族烃溶剂而进行。
[0057]工序(B)中得到的混合物（以下有时称为混合物(B))所含的溶剂包含芳香族烃溶 剂。混合物(B)所含的溶剂也可以包含选自醚溶剂和醇溶剂中的至少一种溶剂或非活性溶 剂。
[0058]选自醚溶剂和醇溶剂中的至少一种溶剂相对于混合物(B)所含的溶剂的含有率通 常小于10重量％，优选小于5重量％。
[0059]芳香族烃溶剂相对于混合物(B)所含的溶剂的含有率通常为90重量％以上，优选 为95重量％以上。
[0060] 混合物(A)中包含醚溶剂时，醚溶剂相对于混合物(B)所含的溶剂的含有率优选为 3重量％以下。
[0061] 混合物(A)中包含醇溶剂时，醇溶剂相对于混合物(B)所含的溶剂的含有率优选为 2重量％以下。
[0062] 作为芳香族烃溶剂，可举出甲苯和二甲苯，优选为甲苯。
[0063] 馏去的溶剂优选再利用而用作工序(A)中的选自醚溶剂和醇溶剂中的至少一种溶 剂。再利用之前，更优选进行精馏等精制操作。
[0064] 在反应体系中添加水可以在工序(A)之前进行，可以在工序(A)中进行，也可以在 工序(A)与工序(B)之间进行。优选在工序(A)与工序(B)之间添加水。
[0065]另外，工序(A)中溶剂中已含有水时，也可以不添加水而实施反应。
[0066] 反应体系中的水的添加量是相对于硼氢化钠1摩尔优选为0.05~3摩尔。
[0067] 在工序(A)之前在反应体系中添加水时，水的添加量是相对于硼氢化钠1摩尔通常 为0.05~1摩尔，优选为0.05~0.5摩尔，更优选为0.1~0.3摩尔。
[0068] 在工序(A)中在反应体系中添加水时，水的添加量是相对于硼氢化钠1摩尔通常为 0.05~1摩尔，优选为0.05~0.5摩尔，更优选为0.1~0.3摩尔。
[0069] 在工序(A)与工序(B)之间在反应体系中添加水时，水的添加量是相对于硼氢化钠 1摩尔通常为0.05~3摩尔，优选为0.1~1摩尔，更优选为0.2~0.6摩尔。
[0070] 水也可以与上述非活性溶剂一起添加。
[0071] 添加水时的反应混合物的温度通常为-20~200°C，优选为-20~80°C，更优选为- 10 ~4(TC〇
[0072]本发明的制造方法优选包括工序(A)、(B)和(C)。
[0073] < 工序（C)>
[0074] 作为酸，可举出氯化氢、硫化氢、硼酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、 草酸等脂肪族羧酸;苯甲酸等芳香族羧酸；甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸等脂肪族磺酸；以及 苯磺酸、对甲苯磺酸等芳香族磺酸。酸优选为无机酸，更优选为硫化氢。
[0075] 酸可使用市售的商品，可单独使用，也可以与溶剂混合使用。作为与酸混合的溶 剂，可举出水、上述醚溶剂、上述醇溶剂等。在将酸与溶剂混合时，可以以将酸与溶剂混合而 成的混合物的形式使用，作为混合物，可举出硫化氢与水的混合物即硫酸。硫酸的情况下， 优选为5~38重量％的硫酸，更优选为20~38重量％的硫酸。
[0076] 酸的使用量是相对于硼氢化钠1摩尔通常为0.5~10摩尔。
[0077] 混合物(B)与酸的混合也可以在溶剂的存在下进行。作为溶剂，可举出上述非活性 溶剂、上述醚溶剂、上述醇溶剂等。
[0078] 作为将混合物(B)与酸混合的方法，可举出将溶剂与酸混合且在所得的酸溶液中 添加混合物(B)的方法，在混合物(B)中添加酸的方法。混合物(B)和酸也可以分步添加。 [0079] 工序(B)中得到的混合物与酸的混合温度通常为10~70°C。
[0080] <取出工序>
[0081 ]本发明的制造方法优选包括工序(A)、（B)和取出工序，更优选包括工序(A)、（B)、 (C)和取出工序。
[0082]取出工序是由混合物(B)或工序(C)中得到的混合物取出卤素取代苯酞的工序。
[0083] 作为由混合物(B)或工序(C)中得到的混合物取出卤素取代苯酞的方法，可举出将 混合物(B)或工序(C)中得到的混合物过滤，通过倾析等进行固液分离的方法。也可以根据 需要在固液分离之前进行中和、浓缩、冷却等。优选将取出的卤素取代苯酞进行干燥。
[0084] <精制工序>
[0085] 优选将取出工序中得到的卤素取代苯酞进一步精制。作为精制方法，例如，可举出 清洗、柱层析、结晶化等。作为结晶化方法，可举出将卤素取代苯酞溶解于溶剂而制备溶液 并冷却所得的溶液的方法、浓缩上述溶液的方法、在上述溶液中添加不良溶剂的方法等。优 选为在溶液中添加不良溶剂的方法。
[0086] 作为卤素取代苯酞，可举出4-氟苯酞、5-氟苯酞、6-氟苯酞、7-氟苯酞、4-氯苯酞、 5_氯苯酞、6-氯苯酞、7-氯苯酞、4-溴苯酞、5-溴苯酞、6-溴苯酞、7-溴苯酞、4，5-二氟苯酞、 4,6_二氟苯酞、4,7-二氟苯酞、5，6_二氟苯酞、4，5_二氯苯酞、4，6_二氯苯酞、4，7_二氯苯 酞、5，6-二氯苯酞、4，5-二溴苯酞、4，6-二溴苯酞、4，7-二溴苯酞、5，6-二溴苯酞、4-氯-5-氟 苯酿、4_氣_6_氣苯酿、4_氣_7_氣苯酿、5_氣_6_氣苯酿、4_漠_5_氣苯酿、4_漠_6_氣苯酿、4_ 溴-7-氟苯酞、5-溴-6-氟苯酞、4，5，6-三氟苯酞、4，5，7-三氟-苯酞、4，5，6-三氯苯酞、4，5， 7_三氯苯酞、4，5，6-三溴苯酞、4，5，7-三溴苯酞、4，5-二氯-6-氟苯酞、4，5-二氯-7-氟苯酞、 5,6-二氯-4-氟苯酞、4,5,6,7-四氟苯酞、4,5,6,7-四氯苯酞、4,5,6,7-四溴苯酞、4,7-二 氯-5，6-二氟苯酞、5，6-二氯-4，7-二氟苯酞、7-氟-4，5，6-三氯苯酞和7-氯-4，5，6-三氟苯 酿等。
[0087] 根据本发明，能够既回收选自醚溶剂和醇溶剂中的至少一种溶剂又高收率地制造 卤素取代苯酞。
[0088] 实施例
[0089] 接着，举出实施例，进一步详细地说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。
[0090] (实施例1)
[0091] 在室温下在可分离式烧瓶中装入四氯邻苯二甲酸酐60. lg、l，2_二甲氧基乙烷 150.2g、甲苯90. lg和2-丙醇18.8g，一边搅拌所得的混合物一边冷却至-5°C。在该混合物中 用约1小时分步添加硼氢化钠7.9g后，在-5°C搅拌3小时。
[0092]在所得的混合物中添加甲苯480.2g和水l.lg后，缓缓地起泡，同时从黄色向黄白 色的浆料变化。将所得的浆料在60°C搅拌24小时，确认稳定性后，未看到含量的下降。
[0093] 其后，在30~40°C在减压下馏去溶剂657.9g。馏去的溶剂的组成为甲苯77.3重 量％、1，2_二甲氧基乙烷21.9重量％、2-丙醇1.5重量％、水472重量ppm。浓缩残渣以从高粘 度浆料成为低粘度浆料也仅稍微产生垢的程度可看到物质性状(〃只性状)的改善。其送液 性良好。在所得的残渣中加入甲苯291.9g，得到取代了溶剂的混合物。
[0094] 在装入了甲苯120.2g和20.6重量％硫酸151.5g的可分离式烧瓶中在40°C用30分 钟滴加所得的混合物，其结果，观察到缓缓地起泡。将所得的混合物升温至80°C，静置分液 后，将有机层以水清洗而进一步进行分液操作。
[0095]对于所得的有机层，在常压下馏去溶剂327.6g，依次实施甲苯30.2g的添加、50重 量％2_丙醇甲苯溶液240.2g的滴加。其后，用2小时冷却至70°C，用3小时冷却至-5°C，从而 使白色结晶析出，进行过滤。将经过滤的结晶以50重量％2_丙醇-甲苯溶液60.2g进行清洗， 在干燥后，以白色结晶的形式得到4，5，6，7-四氯苯酞45.7g。通过气相色谱法内部标准法求 出收率。
[0096] 收率:80.3% (四氯邻苯二甲酸酐基准）
[0097](实施例2)
[0098]在室温下在可分离式烧瓶中装入四氯邻苯二甲酸酐60. lg、l，2_二甲氧基乙烷 212.3g、甲苯28.1 g和2-丙醇18.8g，一边搅拌所得的混合物一边冷却至-5°C。用约1小时在 该混合物中分步添加硼氢化钠8.0g后，在-5 °C搅拌3小时。
[0099]在所得的混合物中添加甲苯480.2g和水1.9g后，缓缓地起泡，同时从黄色向黄白 色的浆料变化。将所得的浆料在40°C搅拌138小时，确认稳定性后，未看到含量的下降。
[0100] 在30~40°C在减压下馏去溶剂608.6g。馏去的溶剂的组成为甲苯66.7重量％、1， 2-二甲氧基乙烷31.7重量％、2_丙醇1.4重量％、水217重量ppm。浓缩残渣以从高粘度浆料 成为低粘度浆料也仅稍微产生垢的程度可看到物质性状的改善。其送液性良好。在所得的 残渣中加入甲苯266.6g，得到取代了溶剂的混合物。
[0101] 在装入了甲苯124.9g和20.6重量％硫酸151.6g的可分离式烧瓶中在40 °C用30分 钟滴加所得的混合物，其结果，观察到缓缓地起泡。将所得的混合物升温至80°C，静置分液 后，将有机层以水清洗而进一步进行分液操作。
[0102] 对于所得的有机层，在常压下馏去溶剂309.6g，依次实施甲苯27.6g的添加、50重 量％ 2-丙醇甲苯溶液240.0g的滴加。其后，用2小时冷却至70°C，用14小时冷却至0°C，从而 使白色结晶析出，进行过滤。将经过滤的结晶以50重量％2_丙醇-甲苯溶液120.2g进行清 洗，在干燥后，以白色结晶的形式得到4,5,6,7-四氯苯酞43.98。通过气相色谱法内部标准 法求出收率。
[0103] 收率:78.1%(四氯邻苯二甲酸酐基准）
[0104] (实施例3)
[0105] 在室温下在可分离式烧瓶中装入四氯邻苯二甲酸酐60.2g、l，2_二甲氧基乙烷 212.3g、甲苯28.0g和2-丙醇18.9g，一边搅拌所得的混合物一边冷却至-5°C。用约1小时在 该混合物中分步添加硼氢化钠8. lg后，在-5°C搅拌3小时。
[0106] 在所得的混合物中添加甲苯480.2g和水3.9g后，缓缓地起泡，同时从黄色向黄白 色的浆料变化。将所得的浆料在40°C搅拌67小时，确认稳定性后，未看到含量的下降。
[0107] 在30~40°C在减压下馏去溶剂611.5g。馏去的溶剂的组成为甲苯64.8重量％、1， 2-二甲氧基乙烷33.0重量％、2_丙醇2.1重量％、水706重量ppm。浓缩残渣以从高粘度浆料 成为低粘度浆料也仅稍微产生垢的程度可看到物质性状的改善。其送液性良好。在所得的 残渣中加入甲苯220.9g，得到取代了溶剂的混合物。
[0108] 在装入了甲苯122.0g和20.6重量％硫酸152.0g的可分离式烧瓶中在40°C用30分 钟滴加所得的混合物，其结果，观察到缓缓地起泡。将所得的混合物升温至80°C，静置分液 后，将有机层以水清洗而进一步进行分液操作。
[0109] 对于所得的有机层，在常压下馏去溶剂342.0g，依次实施甲苯27.7g的添加、50重 量％ 2-丙醇甲苯溶液240.5g的滴加。其后，用2小时冷却至70°C，用14小时冷却至0°C，从而 使白色结晶析出，进行过滤。将经过滤的结晶以50重量％2_丙醇甲苯溶液120.4g进行清洗， 在干燥后，以白色结晶的形式得到4，5，6，7-四氯苯酞45.3g。通过气相色谱法内部标准法求 出收率。
[0110] 收率:80.3% (四氯邻苯二甲酸酐基准）
[0111] (实施例4)
[0112] 在室温下在可分离式烧瓶中装入四氯邻苯二甲酸酐60. lg、l，2_二甲氧基乙烷 212.5g、甲苯28.0g和2-丙醇15.0g，一边搅拌所得的混合物一边冷却至-5°C。用约10小时在 该混合物中分步添加硼氢化钠6.3g后，在-5°C搅拌3小时。
[0113] 在所得的混合物中添加甲苯480.9g和水1.2g后，缓缓地起泡，同时从黄色向黄白 色的浆料变化。
[0114] 将所得的浆料在30~40 °C在减压下馏去溶剂600.5g。馏去的溶剂的组成为甲苯 66.2重量％、1，2-二甲氧基乙烷32.5重量％、2_丙醇1.3重量％。浓缩残渣以从高粘度浆料 成为低粘度浆料也仅稍微产生垢的程度可看到物质性状的改善。其送液性良好。在所得的 残渣中加入甲苯422.8g，得到取代了溶剂的混合物。
[0115] 在装入了 20.6重量％硫酸151.8g的可分离式烧瓶中在40 °C用30分钟滴加所得的 混合物，其结果，观察到缓缓地起泡。将所得的混合物升温至80°C，静置分液后，将有机层以 水清洗而进一步进行分液操作。
[0116] 对于所得的有机层，在常压下馏去溶剂389.6g，依次实施甲苯33.4g的添加、45重 量％2_丙醇甲苯溶液266.7g的滴加。其后，用14小时冷却至0°C，从而使白色结晶析出，进行 过滤。将经过滤的结晶以45重量％2_丙醇-甲苯溶液60.6g进行清洗，在干燥后，以白色结晶 的形式得到4,5,6,7_四氯苯酞46. lg。通过气相色谱法内部标准法求出收率。
[0117] 收率:81.1% (四氯邻苯二甲酸酐基准）
[0118] (实施例5)
[0119] 在室温下在可分离式烧瓶中装入四氯邻苯二甲酸酐60.0g、l，2_二甲氧基乙烷 212.4g、甲苯28. lg、2-丙醇15. Og和水1.3g，一边搅拌所得的混合物一边冷却至-5°C。用约5 小时在该混合物中分步添加硼氢化钠6.3g后，在-5 °C搅拌一晚。
[0120] 在所得的混合物中添加甲苯480.5g和水1.2g，在30~40°C在减压下馏去溶剂 597. Og后，馏分的溶剂组成为甲苯64.6重量％、1，2-二甲氧基乙烷32.8重量％、2_丙醇1.9 重量％。浓缩残渣以从高粘度浆料成为低粘度浆料也仅稍微产生垢的程度可看到物质性状 的改善。其送液性良好。在所得的残渣中加入甲苯403.8g，得到取代了溶剂的反应混合物。
[0121] 在装入了 20.6重量％硫酸151.4g的可分离式烧瓶中在40°C用30分钟滴加所得的 混合物，其结果，观察到缓缓地起泡。将所得的混合物升温至80°C，静置分液后，将有机层以 水120.2g进行清洗而进一步进行分液操作。
[0122] 对于所得的有机层，在常压下馏去溶剂358. lg，依次实施甲苯13.4g的添加、45重 量％ 2-丙醇-甲苯溶液266.8g的滴加。其后，用14小时冷却至0 °C，从而使白色结晶析出，进 行过滤。将经过滤的结晶以45重量％2_丙醇-甲苯溶液60.3g进行清洗，在干燥后，以白色结 晶的形式得到4,5,6,7-四氯苯酞42.68。通过气相色谱法内部标准法确定结晶、滤液、洗液 中的4,5，6,7_四氯苯酞含量，求出其收率。
[0123] 收率:75.1% (四氯邻苯二甲酸酐基准）
[0124] (实施例6)
[0125] 在室温下在可分离式烧瓶中装入四氯邻苯二甲酸酐60.2g、l，2_二甲氧基乙烷 212.4g、甲苯28. lg、2-丙醇15.2g和水0.8g，一边搅拌所得的混合物一边冷却至-5°C。用约5 小时在该混合物中分步添加硼氢化钠6.3g后，在-5 °C搅拌一晚。
[0126] 在所得的混合物中添加甲苯480.3g，在30~40°C在减压下馏去溶剂653.3g后，馏 分的溶剂组成为甲苯67.5重量％、1，2_二甲氧基乙烷31.0重量％、2-丙醇1.5重量％。浓缩 残渣以从高粘度浆料成为低粘度浆料也仅稍微产生垢的程度可看到物质性状的改善。其送 液性良好。在所得的残渣中加入甲苯502.7g，得到取代了溶剂的混合物。
[0127] 在装入了 20.6重量％硫酸151.3g的可分离式烧瓶中在40°C用30分钟滴加所得的 混合物，其结果，观察到缓缓地起泡。将所得的混合物升温至80°C，静置分液后，将有机层以 水120.3g进行清洗而进一步进行分液操作。
[0128] 对于所得的有机层，在常压下馏去溶剂395.4g，依次实施甲苯2.3g的添加、45重 量％2_丙醇甲苯溶液267.Og的滴加。其后，用14小时冷却至0°C，从而使白色结晶析出，进行 过滤。将经过滤的结晶以45重量％2_丙醇-甲苯溶液60.2g进行清洗，在干燥后，以白色结晶 的形式得到4,5,6,7-四氯苯酞45.28。通过气相色谱法内部标准法确定结晶、滤液、洗液中 的4,5,6,7_四氯苯酞含量，求出其收率。
[0129] 收率:79.2%(四氯邻苯二甲酸酐基准）
[0130] (参考例1)
[0131] 在室温下在可分离式烧瓶中装入四氯邻苯二甲酸酐60. lg、l，2_二甲氧基乙烷 212.3g、甲苯28.0g、2-丙醇18.8g，一边搅拌所得的混合物一边冷却至-5°C。用约1小时在该 混合物中分步添加硼氢化钠8. Og后，在-5 °C搅拌3小时。
[0132] 在所得的混合物中添加甲苯480.6g，在40 °C搅拌21小时而确认稳定性后，可确认 含量的下降(保持率约为95重量％ )。在30~40°C在减压下馏去溶剂568. lg。馏去的溶剂的 组成为甲苯65.1重量％、1，2-二甲氧基乙烷30.8重量％、2_丙醇0.6重量％。浓缩残渣成为 高粘度浆料且为大量的垢，因此难以全量送液。此时，即使在该浓缩残渣中添加甲苯227.3g 也未看到大幅度改善。在所得的残渣中加入甲苯，得到取代了溶剂的混合物。
[0133] 在装入了甲苯120.2g和20.6重量％硫酸151.3g的可分离式烧瓶中在40°C用30分 钟滴加所得的混合物，其结果，观察到缓缓地起泡。将所得的混合物升温至80°C，静置分液 后，将有机层以水120.0g进行清洗而进一步进行分液操作。
[0134] 对于所得的有机层，在常压下馏去溶剂335.6g，依次实施甲苯27. lg的添加、50重 量％ 2-丙醇-甲苯溶液240.2g的滴加。其后，用2小时冷却至70 °C，用14小时冷却至0°C，从而 使白色结晶析出，进行过滤。将经过滤的结晶以50重量％2_丙醇-甲苯溶液120.2g进行清 洗，在干燥后，以白色结晶的形式得到4,5,6,7-四氯苯酞37.28。通过气相色谱法内部标准 法确定结晶、滤液、洗液中的4，5，6，7-四氯苯酞含量，求出其收率。
[0135] 收率:65.6% (四氯邻苯二甲酸酐基准）
[0136] 产业上的可利用性
[0137] 根据本发明，可以既回收选自醚溶剂和醇溶剂中的至少一种溶剂又高收率地制造 卤素取代苯酞。
【主权项】
1. 一种卤素取代苯酞的制造方法，包括下述工序(A)和(B)， 工序(A):在选自醚溶剂和醇溶剂中的至少一种溶剂中，在水的存在下使卤素取代邻苯 二甲酸酐与硼氢化钠反应的工序； 工序(B):将工序(A)中得到的反应混合物所含的选自醚溶剂和醇溶剂中的至少一种溶 剂的一部分或全部取代为芳香族烃溶剂的工序。2. 如权利要求1所述的制造方法，其中，在工序(B)之前在反应体系中添加水。3. -种卤素取代苯酞的制造方法，包括下述工序(A)和(B)， 工序(A):在选自醚溶剂和醇溶剂中的至少一种溶剂的存在下，使卤素取代邻苯二甲酸 酐与硼氢化钠反应的工序； 工序(B):在工序(A)中得到的反应混合物中添加水，将该反应混合物所含的选自醚溶 剂和醇溶剂中的至少一种溶剂的一部分或全部取代为芳香族烃溶剂的工序。4. 如权利要求2或3所述的制造方法，进一步包括下述工序(C)， 工序(C):将工序(B)中得到的混合物与酸混合的工序。5. 如权利要求2或3所述的制造方法，其中，水的量是相对于硼氢化钠1摩尔为0.05~3 摩尔。6. 如权利要求2或3所述的制造方法，其中，卤素取代苯酞为四卤素取代邻苯二甲酸酐。7. 如权利要求2或3所述的制造方法，其中，卤素取代苯酞为四氯邻苯二甲酸酐。
【文档编号】C07D307/88GK105849094SQ201480070699
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2014年12月15日
【发明人】岛海达也
【申请人】住友化学株式会社