新的咪唑烷-2,4-二酮衍生物的制作方法

新的咪唑烷-2,4-二酮衍生物的制作方法
【专利摘要】本申请的主题是新的式(I)的咪唑烷?2,4?二酮衍生物。这些产物具有抗增殖活性。它们可特别用于治疗与异常细胞增殖有关的病理状态和疾病如癌症。本发明还涉及含有所述产物的药物组合物和它们用于制备药剂的用途。
【专利说明】新的咪唑烷-2,4-二酮衍生物 发明领域
[0001] 本申请的主题是新的咪唑烷_2,4_二酮衍生物。这些产物具有抗增殖活性。它们可 特别用于治疗与异常细胞增殖有关的病理状态和疾病如癌症。本发明还涉及含有所述产物 的药物组合物以及它们用于制备药剂的用途。
[0002] 技术现状
[0003] 当前，尽管在市场上有许多分子，但是癌症仍构成主要死亡原因之一。
[0004] 因此，有必要鉴定更多的有效的新分子，它们提供较好的抗肿瘤响应，特别是通过 对肿瘤细胞集落的增殖具有良好的抑制活性而提供较好的抗肿瘤响应。
[0005] 这类分子因而可特别用于治疗与异常细胞增殖有关的病理状态。因此，它们可用 于治疗肿瘤或癌症，例如食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳房、子宫颈、子宫体内 膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾脏、肝脏、胰脏、骨、结缔组织、皮肤(如黑素瘤）、眼、脑和中 枢神经系统的肿瘤或癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓 瘤和其它癌症。
[0006] 特别令人感兴趣的是发现用于激素依赖性癌症、表达雄激素受体的肿瘤、乳房和 前列腺的癌症的疗法。
[0007]抗雄激素药在前列腺癌中的使用是基于它们进入与雄激素受体的天然激动剂竞 争的特性。然而，这些抗雄激素药的效力显示随时间推移而受到限制，患者快速对治疗无 效。已经形成了关于该失败的数种假设，显示激动剂活性替代这些分子的拮抗剂活性 (Veldscholte J，Berrevoets CA,Brinkmann A0,Grootegoed JA,Mulder E.Biochemistry 1992年3月3日；31(8): 2393-9)。例如，尼鲁米特能够刺激培养物中人前列癌细胞的生长。除 这些实验适应症外，临床数据也支持了抗雄激素药的这种有害作用（Akimoto S.; Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinsho.1998年8月；56(8):2135-9.Paul R, Breul J.Antiandrogen withdrawal syndrome associated with prostate cancer therapies:incidence and clinical significance Drug Saf?2000年11月；23(5):381-90)。对抗雄激素治疗的抗性也可以通过雄激素受体的过表达而发生，后者然后变得对雄激 素的低水平高度敏感。前列腺癌细胞变得有耐药性的另一种方式是经由雄激素受体中出现 突变，其变得相对于雄激素而言对其它类别的类固醇有响应，或者是经由雄激素的部分的 删除，其然后变得组成性激活。
[0008] 在W02010/119194中，
【申请人】已鉴定出对前列腺肿瘤显示出抗增殖活性的化合物， 其在尼鲁米特表现为激动剂的浓度下未显示出激动剂活性。这些化合物在增殖方面的行为 相比于尼鲁米特的差异由它们诱导蛋白质形式的雄激素受体消失的能力得到支持。尼鲁米 特在此受体水平没有作用。这些分子的性质允许较好地管理前列腺癌，避免了现有抗雄激 素药的失败。
[0009] 但是，这些分子具有差的水溶解性，这使得它们难以配制成有效的药剂。实际上， 在动物药物动力学研究中，血浆暴露由于在制剂中有限的溶解性而没有随剂量而增加。
[0010] 因此，需要识别出对前列腺肿瘤显示出良好抗增殖活性并且没有变得对治疗无效 和还可以通过具有较好的水溶解性而容易配制的化合物。
[0011]
【申请人】已经识别出对前列腺肿瘤显示出抗增殖活性并且没有变得对治疗无效的 新化合物，其出人意料地确实显示出良好的水溶解性。
[0012] 这些新分子的性质必须允许容易在可药用制剂中配制化合物，同时保持相同的生 物学性质。
[0013] 而且，本发明的化合物也可用于治疗与雄激素受体的存在有关的病状，例如良性 前列腺增生、前列腺肥大(prostamegaly)、痤疮、雄激素性脱发、多毛症等。
[0014] 发明简述
[0015]因此，本发明的主题是通式（I)化合物
[0017]其中，
[0018] R1 是-CN、-S02 (CrCs)烷基或-S02 (CrCs)环烷基；
[0019] R2是-CF3或卤素原子；
[0020] R3是(&-C6)烷基或两个R3-起形成(c3-c6)环烷基；
[0021] X 是 CH或 N;
[0022] Y1是碳原子、磺酰基或羰基基团，可以理解，碳原子可以任选地被一个或多个(Q-C6)烷基基团取代；
[0023] Y2是碳原子、氮原子，可以理解，碳可以任选地被-OH基团取代；
[0024] Y3是碳原子、氮原子，可以理解，碳原子和氮原子可以任选地被一个或多个(&_0〇 烷基基团取代；
[0025] Y4是碳原子、氮原子或羰基基团，可以理解，碳原子和氮原子可以任选地被一个或 多个(&_0〇烷基基团取代；
[0026] R4是H、烷基、卤素、-CN或-SOdCi-QO烷基基团；
[0027] R5是H、-CF3、（&-C6)烷基基团或卤素原子；
[0028] 二各自独立地是单键或双键；
[0029]或其可药用盐。
[0030] 优选地，R1是-SOdCrQO烷基或-SCMCrCs)环烷基基团。更优选地，R1是-SCMCr C2)烷基基团。甚至更优选地，R1是-S02甲基基团。
[0031] 供选地，R1是-CN基团。
[0032]优选地，R2 是-CF3。
[0033] 优选地，X是CH。
[0034] 优选地，R3是(&-C6)烷基基团。更优选地，R3是甲基基团。
[0035] 优选地，R4是-S02 (&-C6)烷基基团。更优选地，R4是-S02甲基基团。
[0036] 供选地，R4是-CN基团。
[0037] 优选地，R5是-CF3基团。
[0038]优选地，Y4是氮原子。
[0039] 供选地，Y4是碳原子。
[0040] 优选地，Y1是碳原子。
[0041] 供选地，Y1是羰基基团。
[0042] 优选地，Y3是碳原子。
[0043] 优选地，Y2是碳原子。
[0044] 供选地，Y2是氮原子。
[0045] 优选地，Y\Y2、Y3和Y4中仅一个是氮原子，且其它是碳原子。
[0046] 优选地，Y4是氮原子且Y1、Y2和Y 3是碳原子。
[0047] 供选地，Y2是氮原子且Y\Y3和Y4是碳原子。
[0048] 优选地，两个二二二均为双键。
[0049] 供选地，两个二二二均为单键。
[0050] 优选地，R4在苯基环的对位。
[0051 ] 优选地，R5在苯基环的间位。
[0052] 在优选的实施方案中，式I化合物选自：
[0053] (Z)-4-(3-(4-(4_(4-氰基 _3_(三氟甲基)苯基)-lH_ 吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)_ 4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈；
[0054] (Z)-4-(l-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4_二氧 代咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-1H-吡唑-4-基)_2_(三氟甲基)苄腈；
[0055] (Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺 酰基)_3_(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1 -基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-2，4-二酮；
[0056] (Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑- 1 -基)丁-2-烯-1 -基)-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_3_(三氟甲基)吡啶甲腈；
[0057] (Z)-5-(3-(4-( 4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑4-基)丁-2-烯-1-基)- 4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_3_(三氟甲基)吡啶甲腈；
[0058] (Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）-lH-吡唑- 1 -基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈；
[0059] (Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2_氧代咪 唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈；
[0060] (Z)-3-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3_ (三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮；
[0061 ] (Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4_二氧 代咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2-氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈；
[0062] (Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2_氧代咪 唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈；
[0063] (Z)-4-(3-(4-(3-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-2_氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1- 基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈；
[0064] (2)-4-(1-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷- 1 -基)丁-2-烯-1 -基)吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
[0065] (z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)- 3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡 咯烷-1 _基)丁-2-烯-1 _基)_2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈；
[0066] (Z)-4-(3-(4-(4-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-2_氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1- 基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈；
[0067] (Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺 酰基)_3_(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-2，4-二酮；
[0068] (Z)-4-(l-(4-(3-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-5,5_二甲基_2,4_二氧代咪唑烷- 1_基)丁 _2_稀_1 -基)_3_羟基B比略烧_3_基)_2_(二氣甲基)节臆；
[0069] (Z)-4-(3-(4-( 5-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基卜^-二氧化噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈；
[0070] (Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯 _4_(甲基磺酰基)苯基)_1，1_ 二氧化 _1，2,5_ 噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈；
[0071 ] (Z)-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁-2-烯- 1-基)咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
[0072] (Z)-4-(3-(4-(4-(3,4-二氯苯基)-lH-l，2,3-三唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-4,4_ 二 甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)苄腈；
[0073] (Z)-4-(3-(4-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-lH-l，2,3-三唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-4， 4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈;或
[0074] (Z)-4-(3-(4-(4_(4-氰基 _3_(三氟甲基）苯基)-lH_l，2,3-三唑-1-基）丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈；
[0075]或该化合物的可药用盐。
[0076]优选地，式I化合物是：
[0077] (Z)-5,5_二甲基_3-(4-(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4_(甲基磺 酰基)_3_(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1 -基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-2，4-二酮；
[0078] (Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）-lH-吡唑- 1 -基)丁-2-烯-1 -基)-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_3_(三氟甲基)吡啶甲腈；
[0079] (Z)-5-(3-(4-( 4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑―丨-基)丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_3_(三氟甲基)吡啶甲腈；
[0080] (Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）-lH-吡唑-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈；
[0081] (Z)-4-(3-(4-(3-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-2_氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈；
[0082] (Z)-4-(3-(4-(4-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)_2_氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1- 基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)苄腈；
[0083] (Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺 酰基)_3_(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-2，4-二酮；
[0084] (Z)-4-(3-(4-( 5-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基卜^-二氧化噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈；
[0085] (2)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1，1-二氧化-1，2,5-噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈；
[0086]或其可药用盐。
[0087]更优选地，式I化合物是：
[0088] (Z)-5-(3-(4-(4-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-lH-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)- 4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_3_(三氟甲基)吡啶甲腈；
[0089] (Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）-lH-吡唑- 1 -基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈；
[0090] (Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺 酰基)_3_(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-2，4-二酮；
[0091]或其可药用盐。
[0092] 本发明的另一主题是作为药剂的如上文所定义的式I化合物。
[0093] 本发明的另一主题是药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种如上文所定义 的式(I)化合物和可药用载体。
[0094] 本发明的另一主题是如上文所定义的式(I)化合物在制备用于治疗癌症的药剂中 的用途。
[0095] 优选地，所述药剂用于治疗激素依赖性癌症。
[0096] 更优选地，所述药剂用于治疗表达雄激素受体的癌症。
[0097] 更优选地，所述药剂用于治疗乳癌或前列腺癌、优选前列腺癌。
[0098]发明实施方案详述
[0099]因此，本发明的主题是通式（I)化合物
[0101] 其中：
[0102] Ri 是-CN、-S〇2 (Cl-C6)烷基或-S〇2 (Cl-C6)环烷基；
[0103] R2是-CF3或卤素原子；
[0104] R3是(&-C6)烷基或两个R3-起形成(C3_C6)环烷基；
[0105] X 是 CH 或 N;
[0106] Y1是碳原子、磺酰基或羰基基团，可以理解，碳原子可以任选地被一个或多个(Q-C6)烷基基团取代；
[0107] Y2是碳原子、氮原子，可以理解，碳可以任选地被-OH基团取代；
[0108] Y3是碳原子、氮原子，可以理解，碳原子和氮原子可以任选地被一个或多个(&_0〇 烷基基团取代；
[0109] Y4是碳原子、氮原子或羰基基团，可以理解，碳原子和氮原子可以任选地被一个或 多个(&_0〇烷基基团取代；
[0110] R4是H、烷基、卤素、-CN或-S〇2 (&-C6)烷基基团；
[0111] R5是H、-CF3、（ &-C6)烷基基团或卤素原子；
[0112] 二二二各自独立地是单键或双键；
[0113] 或其可药用盐。
[0114] 可药用盐尤其指无机酸或有机酸的加成盐，所述无机酸的加成盐例如有盐酸盐、 氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和硝酸盐，所述有机酸的加成盐例如有乙酸盐、马来酸 盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、 扑酸盐和硬脂酸盐。由碱如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐（当它们可以被使用时）也包括在 本发明的范围内。对于可药用盐的其它实例，可参考"Salt selection for basic drugs"， Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
[0115] 在上文所示的定义中，表述卤素表示氟、氯、溴或碘基团，优选为氯、氟或溴。更优 选地，卤素表示氯基团。
[0116]除非另有说明，在本发明的含义内的术语烷基表示包含1至6个碳原子的直链或支 链烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基或戊烷基、 异戊基、新戊基、己基或异己基基团。烷基基团是(Cl -C6)烷基基团，即表不如上定乂的具有1 至6个碳原子的烷基基团，或优选是(&-C4)烷基基团，表示具有1至4个碳原子的烷基基团， 例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基基团。非常优选地，烷基基团 是甲基基团。
[0117] 除非另有说明，否则环烷基指含有3至6个成员的饱和环状碳基团，例如环丙基或 环丁基。
[0118] R4在苯基环的对位意指R4如下进行连接：
[0120] R5在苯基环的间位意指R5如下进行连接：
[0122] 制备方法详述
[0123] A)通式I化合物的制备
[0124] 通式化合物I可以通过不同的合成路线进行制备。例如但非限制性地，它们可以按 照下述路线之一进行制备。
[0125] A.1)路线 1
[0126] 如上所述的通式I化合物可以如以下流程A. 1所示进行制备。其中R1、R2、R3、R4、R 5、 父、￥1、￥2、￥3和￥4如上文所定义的式1化合物可以通过用其中￥ 1、￥2、￥3、￥4、妒和1?5如上文所定 义的通式III. 1化合物使其中R1、R2、R3和X如上文所定义的通式II. i化合物N-烷基化来制备。 该反应可以在15至35°C的温度下、特别是在室温下进行。该反应可以在非质子溶剂如乙腈、 二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。该反应可以在无机碱如K 2C03、Na2C03、NaH或KH或有机碱 如叔胺如三乙胺的存在下进行。
[0128] A.2)路线 2
[0129] 如上所述的通式I化合物可以如以下流程A. 2所示进行制备。其中R1、R2、R3、R4、R 5、 父、￥1、￥2、￥3和￥4如上文所定义的式1化合物可以通过用其中妒、1? 2、1?3和乂如上文所定义的通 式11.2化合物使其中￥1、￥ 2、￥3、￥4、1?4和1?5如上文所定义的通式111. 2化合物^烷基化来制备。 该反应可以在15至35°C的温度下进行。例如，该反应可以于室温进行。该反应可以在非质子 溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或四氢咲喃中进行。该反应可以在无机碱如K2C〇3、Na2C〇3、NaH或 KH或有机碱如叔胺如三乙胺的存在下进行。
[0131] A.3)路线 3
[0132] (其中Y2是氮或其中Y1和Y2是碳原子的式I化合物）
[0133] 如上所述的通式I化合物可以如以下流程A.3所示进行制备。其中R2、R 3、R4、R5、X、 Y\Y2、Y3和Y4如上文所定义的式I化合物可以如下进行制备：
[0134] i.使其中妒、妒、1?3丄￥1、￥3和￥4如上文所定义且其中￥ 2是氮原子和6心是氢原子的 通式II.3化合物与其中R4和R5如上文所定义且Gf 2是离去基如卤素原子的通式III.3化合物 缩合。该反应可以在70至120°C的温度下、在非质子溶剂如甲苯中、在催化剂如钯复合物如 Pd2(dba)3的存在下进行。
[0135] ii.使其中R\R2、R3、X、Y3和Y4如上文所定义且其中Y 1和Y2是碳原子和6心是卤素原 子的通式II.3化合物与其中R4和R5如上文所定义且Gf2是硼酸酯的通式III. 3化合物反应。该 反应可以在70至120°C的温度下、在非质子溶剂如二噁烷中、在催化剂如钯复合物如Pd (dppf)2Cl2和无机碱如乙酸钾的存在下进行。
流程AJ
[0137] A.4)路线 4
[0138] 如上所述的通式I化合物可以如以下流程A. 4所示进行制备。其中R1、R2、R3、R4、R 5、 乂、丫1、￥2、￥3和￥4如上文所定义的式1化合物可以通过使其中1? 1、1?2、1?3、1?4、1?5、乂、￥ 3和￥4如上文 所定义且Y2是氮原子的通式11.4化合物与其中Y 1是羰基或磺酰基基团且65是离去基如氯原 子、咪唑基基团或NH2的通式II1.4化合物反应来制备。该反应可以在0至100 °C的温度下、例 如在室温下、在非质子溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈中进行。该反应可以在无机碱 如1( 2〇)3、他2(：03、似11或1(11或有机碱如叔胺如三乙胺或吡啶的存在下进行。
流程A.4
[0140] A.5)路线 5
[0141] (其中Y1和Y2是碳原子且Y3和Y4是氮原子的式I化合物）
[0142] 如上所述的通式I化合物可以如以下流程A.5所示进行制备。其中R\R2、R3、R4、R% X如上文所定义且其中Y 1和Y2是碳原子和Y3和Y4是氮原子的式I化合物可以通过使其中R 1、 R2、R3和X如上文所定义的式II.5化合物与其中R4和R 5如上文所定义的式III.5化合物反应来 制备。该反应可以在0至l〇〇°C的温度下、例如于室温进行。该反应可以在非质子溶剂如甲苯 中、在铜催化剂如碘化铜和有机碱如二异丙基乙基胺的存在下进行。
雜A5
[0144] B)通式II化合物的制备
[0145] B.1)通式IU化合物的制备
[0146] 如上所述的通式II.:化合物可以如以下流程B.1所示按照i)或ii)进行制备。
[0147] i.其中R\R2和X如上文所定义的通式II.:化合物可以通过其中R3如上文所定义的 通式II.u乙内酰脲与其中R\R 2和X如上文所定义且Gf是碘或溴原子的通式II.u化合物反 应来制备。该反应可以在80至150°C的温度下、在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中进行。 该反应在铜衍生物如氧化铜的存在下进行。
[0148] ii.其中R\R2和X如上文所定义的通式II.:化合物可以通过使其中R3如上文所定义 的通式II.u乙内酰脲与其中R\R 2和X如上文所定义且Gf是氟原子的通式II.u化合物反应 来制备。该反应可以在非质子溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。该反应在无机 或有机碱的存在下进行。方便的无机碱是例如K 2C03、Na2C03、NaH或KH。方便的有机碱可以是 例如叔胺如三乙胺或N，N，N-二异丙基乙基胺。
流程B.1
[0150] B. 1.1)通式II. 1.1化合物的制备
[0151 ]通式II. 1.1化合物可以购买获得，例如4-碘_2_(三氟甲基)苄腈。其它通式II. 1.1 化合物可以如下所述进行制备。
[0152] B. 1 ? 1 ? 1)通式II」丄!化合物的制备
[0153] 通式II. 化合物是如上所述的通式II. u化合物的亚类。通式II.丨丄丨化合物可 以如以下流程B. 1.1.1所不进行制备。其中R2如上文所定义、R7是(Ci_C6)烷基基团且Gf是齒 素原子的式Il.i.u化合物可以通过用氧化剂如oxone处理其中R2如上文所定义、R7是（Cr C 6)烷基基团且Gf是卤素原子的通式lima化合物来制备。该反应可以在50至100°C的温 度下、在质子溶剂如甲醇或水中进行。
流程B.UJ
[0155] B. 1 ? 1 ? 1 ? 1)通式II ? 1 ? 1 ? 1 ? 1化合物的制备
[0156] 如上所述的通式II.化合物可以如以下流程B. 1.1.1.1所示进行制备。其中R2 如上文所定义、R7是(&_0〇烷基基团且Gf是卤素原子的通式II.化合物可以通过用其 中R 7是(&-〇〇烷基基团的通式II.mu化合物处理其中R2如上文所定义且Gf是卤素原子 的通式II.mu化合物来制备。该反应可以在极性非质子溶剂中、例如在二甲基甲酰胺或 在乙腈中进行。该反应可以在20至100°C的温度下进行。
流程BJ.U.1
[0158] B. 1 ? 1 ? 2)通式II.u.2化合物的制备
[0159] 通式II. 1.1.2化合物如上所述的通式II. 1.1化合物的亚类。通式II. 1.1.2化合物可以 如以下流程B. 1.1.2所示进行制备。其中R2如上文所定义且Gf是碘或溴原子的通式II.u.2 化合物可以通过用氰酸盐如Zn(CN) 2处理其中R2如上文所定义且Gf是碘或溴原子的通式 II.化合物来制备。该反应可以在80至150°C的温度下、在极性非质子溶剂如二甲基甲 酰胺中进行。该反应可以在钯复合物衍生物如Pd2(dba)3的存在下进行。
流程B. 1,14
[0161 ] B. 1.1.2.1)通式II. 1.1.2.1化合物的制备
[0162] 通式II. ii. 2.:化合物可以如以下流程B. 1.1.2.1所示进行制备。其中R2如上文所定 义且Gf是碘或溴原子的通式II.u.u化合物可以通过用氯化剂如P0C1 3处理其中R2如上文 所定义且Gf是碘或溴原子的通式II. mu化合物来制备。该反应可以在100至150°C的温 度下进行。
[0164] B. 1 ? 1.2.1 ? 1)通式II ? 1 ? 1.2.1 ? 1化合物的制备
[0165] 通式II.mu化合物可以如以下流程B. 1.1.2.1.1所示进行制备。其中R2如上文 所定义且Gf是碘或溴原子的通式II.化合物可以通过用卤化剂如N-碘琥珀酰亚胺处 理化合物其中R 2如上文所定义的通式II.u.2.!丄丨化合物如可购买获得的3_(三氟甲基）吡 啶-2-醇来制备。该反应可以在50至130°C的温度下、在疏质子极性溶剂如二甲基甲酰胺或 乙腈中进行。
[0167] B. 1.2)通式II.乙内酰脲的制备
[0168] 不能购买获得的其中R3如上文所定义的通式I.u乙内酰脲可以按照文献中所述的 方法获得（例如J ? Med ? Chem ? 1984，27 (12)，1663-8) 〇
[0169] B. 2)通式II.2化合物的制备
[0170] 如上所述的通式II.2化合物可以如以下流程B. 2所示进行制备。其中R\R2、R3和X如 上文所定义的式11.2化合物可以通过用过量(Z)-l，4-二氯丁-2-烯使其中R\R 2、R3和X如上 文所定义的通式II.:化合物N-烷基化来制备。该反应可以在15至35°C的温度下进行。例如， 该反应可以在室温下进行。该反应可以在非质子溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中 进行。该反应可以在无机碱如K 2C03、Na2C03、NaH或KH或有机碱如叔胺如三乙胺的存在下进 行。
[0172] B. 3)通式II.3化合物的制备
[0173] B.3.1)通式II.u化合物的制备
[0174] 通式II. 3. i化合物是如上所述的通式II. 3化合物的亚类。通式II. 3. i化合物可以如 以下流程B.3.1所示进行制备。其中R\R2、R3、X、Y 3和Y4如上文所定义且Gf是保护基如叔丁氧 羰基基团或氢原子的式II.3.i化合物可以通过其中#、1? 2、1?34、￥3、￥4和6作口上文所定义的通 式II.3.^化合物与其中Y 1是羰基或磺酰基基团且Gf\是离去基如氯原子、咪唑基基团或NH2 的通式III.4化合物反应来制备。该反应可以在0至100°C的温度下、例如于室温、在非质子溶 剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈中进行。该反应可以在无机碱如K 2C03、Na2C03、NaH或KH 或有机碱如叔胺如三乙胺或吡啶的存在下进行。
[0176] B.3.1.1)通式II.3.u化合物的制备
[0177] 通式11.3.^化合物可以如以下流程B.3.1.1所示进行制备。其中R^R^R^XjqPY4 如上文所定义且其中Gf是叔丁氧羰基基团或氢原子的通式II.3.u化合物可以通过用其中 R\R2、R3和X如上文所定义的通式11.2化合物使其中Y3和Y 4如上文所定义且其中Gf是叔丁氧 羰基基团或氢原子的通式II.3.化合物烷基化来制备。该反应可以在15至35°C的温度下 进行。例如，该反应可以在室温下进行。该反应可以在非质子溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或 四氢呋喃中进行。该反应可以在无机碱如K 2C03、Na2C03、NaH或KH或有机碱如叔胺如三乙胺 的存在下进行。
[0179] B.3.2)通式II.3.2化合物的制备
[0180] 通式II. 3.2化合物是如上所述的通式II. 3化合物的亚类。通式II. 3.2化合物可以如 以下流程B.3.2所示进行制备。其中妒、1?2、1?34如上文所定义且沪和￥4是碳原子或氮原子的 通式II.3. 2化合物可以通过用其中R1、!?2、!?3和X如上文所定义的通式II. 2化合物使其中Y3和Y4 是碳原子或氮原子且Gf是离去基如卤素原子的通式II.3.2.i化合物烷基化来制备。该反应可 以在15至35°C的温度下进行。该反应可以在非质子溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃 中进行。该反应可以在无机碱如K 2C03、Na2C03、NaH或KH或有机碱如叔胺如三乙胺的存在下 进行。
[0182] B.4)通式II.4化合物的制备
[0183] 通式11.4化合物可以如以下流程8.4所示进行制备。其中妒、1?2、1? 34、￥3和￥4如上文 所定义的通式II.4化合物可以通过用其中R\R 2、R3和X如上文所定义的通式II.2化合物使其 中Y3和Y4如上文所定义的通式II.4.i化合物烷基化来制备。该反应可以在15至35°C的温度下 进行。该反应可以在非质子溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。该反应可以在无 机碱如1(2〇) 3、他2(：03、似11或1(11或有机碱如叔胺如三乙胺的存在下进行。
[0185] 8.4.1)通式11.4.1化合物的制备
[0186] 通式Il.uft合物可以如以下流程B.4.1所示进行制备。其中R4、R 5、Y3和Y4如上文所 定义的通式II.4^化合物可以通过使其中Y 3和Y4如上文所定义的通式II.4.U化合物与其中 R4和R5如上文所定义且Gf是离去基如卤素原子的通式III.3化合物反应来制备。该反应可以 在15至35°C的温度下进行。该反应可以在非质子溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中 进行。该反应可以在无机碱如K 2C03、Na2C03、NaH或KH或有机碱如叔胺如三乙胺的存在下进 行。
[0188] B. 5)通式II.5化合物的制备
[0189] 通式II.5化合物可以如以下流程B. 5所示进行制备。其中R\R2、R3和X如上文所定义 的通式II.5化合物可以通过使其中R 1、!?2、!?3和X如上文所定义的通式II.2化合物与叠氮化物 盐如叠氮化钠盐反应来制备。该反应可以在〇至50 °C的温度下、例如在室温下进行。该反应 可以在疏质子极性溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。
[0191] C)通式III化合物的制备
[0192] C.1)通式Ilia化合物的制备
[0193] 通式111.^合物可以如以下流程C.1所示进行制备。其中 文所定义的通式111.:化合物可以通过用过量(z)-l，4-二氯丁-2-烯使其中R4、R5、Y\Y 2、Y3 和Y4如上文所定义的通式III.2化合物N-烷基化来制备。该反应可以在15至35°C的温度下进 行。例如，该反应可以于室温进行。该反应可以在非质子溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或四氢 呋喃中进行。该反应可以在无机碱如K2C〇3、Na2C〇3、NaH或KH或有机碱如叔胺如三乙胺的存 在下进行。
[0195] C. 2)通式III.2化合物的制备
[0196] C.2.1)通式III.2.i化合物的制备
[0197] iii.通式III.2.i化合物是如上所述的通式III.2化合物的亚类。通式III. 2.i化合物 可以如以下流程C. 2.1所示进行制备。其中R4、R5和Y4如上文所定义的通式III. 2.:化合物可 以通过其中Y4如上文所定义且6心是硼酸酯的通式III.2.^化合物和其中R 4和R5如上文所定 义且Gf2是卤素原子的通式III.3化合物之间的反应来制备。该反应可以在70至120°C的温度 下、在非质子溶剂如二噁烷中、在催化剂如钯复合物如Pd(PPh 3)4和无机碱如K2C03的存在下 进行。
[0199] C. 2.2)通式III.2.2化合物的制备
[0200] 通式III.2.2化合物是如上所述的通式III.2化合物的亚类。通式III.2.2化合物可以 如以下流程C.2.2所示进行制备。其中R4和R5是如上所述的通式III.2. 2化合物可以通过使其 中R4和R5如上所述且Gf\是保护基如叔丁氧羰基基团的通式III. 2.2.:化合物脱保护来制备。 对于可能的保护基和方法的更多实例，参见Greene's Protective Groups in Organic Synthesis。
[0202] C.2.2.1)通式111.2.2」化合物的制备
[0203] 通式III.2.2.Ht合物可以如以下流程C.2.2.1所示进行制备。其中R4和R 5如上所述 且Gfl是保护基如叔丁氧羰基基团的通式III.2.2.Ht合物可以通过使其中R4和R 5如上所述且 Gfi是保护基如叔丁氧羰基基团的通式1113.2.2.1. 1和111^2.2.1.1化合物的混合物还原来制 备。该反应可以在溶剂如THF中、在氢气气氛下和在催化剂如披钯碳的存在下进行。
[0205] (：.2.2.1.1)通式1113.2.2丄 1和11凡 .2.2.1.1化合物的制备
[0206] 通式IIIa.2.2.^和IIIb.2.2.^化合物可以如以下流程C.2.2.1.1所示进行制备。其 中R4和R5如上所述且Gfi是保护基如叔丁氧羰基基团的通式IIIa.2.2.^和IIIb.2.2.^化合物 可以通过2个当量的其中R4和R5如上所述且Gf2是卤素原子的通式III.3化合物与其中6&是 保护基如叔丁氧羰基基团且Gf 3是硼酸酯的通式^^^.^^〖^.^丄丨化合物的混合物 的反应来制备。该反应可以在70至120°C的温度下、在非质子溶剂如二噁烷中、在催化剂如 钯复合物如Pd(PPh 3)4和无机碱如K2C03的存在下进行。
[0208] C.2.2.1.1.1)通式 IIIa.2.2.i.i.i 和 IIIb.2.2.i.i.i 化合物的制备
[0209] 通式IIIa.2.2.1.1.1和IIIb.2.2.1.1.1化合物可以如以下流程C. 2 ? 2 ? 1 ? 1 ? 1所不进彳丁制 备。其中6心是保护基如叔丁氧羰基基团且Gf3是硼酸酯的通式IILm.LdPIIIbm.LHt 合物可以通过使其中6心是保护基如叔丁氧羰基基团且Gf2是离去基如三氟甲基磺酰基氧基 基团的通式Illdm丄dPIIIb.mu.i化合物与硼化试剂如4,4,4'，4'，5,5,5'，5'_八甲 基_2,2'_双（1，3,2_二氧杂硼杂环戊烷)反应来制备。该反应可以在50至120°C的温度下、在 非质子溶剂如1，4_二噁烷中进行。该反应在催化剂如Pd(dppf) 2Cl2和无机碱如乙酸钾的存 在下进行。
[0211] C.2.2.1.1.1.1)通式 IIIa.2.2.1.1.1.1 和 IIIb.2.2.1.1.1.1 化合物的制备
[0212] 通式 III a.2.2.1.1.1.1和IIIb.2.2.1.1.1.1化合物可以如以下流程C. 2 ? 2 ? 1 ? 1 ? 1 ? 1所不进 行制备。其中6心是保护基如叔丁氧羰基基团且Gf2是离去基如三氟甲基磺酰基氧基基团的 通式III a.2.2.1.1.1.1和Illb.2.2.1.1.1.1化合物可以由其中6心是保护基的通式III.2.2.1.1.1.1.1化 合物通过允许离去基中的酮转化的所有方法、例如通过与N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)反 应来制备。该反应可以在非质子溶剂如THF中、在-78°C至室温的温度下进行。该反应可以在 碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的存在下进行。
[0214] C. 2.3)通式III.2.3化合物的制备
[0215] 通式III.2.3化合物是如上所述的通式III. 2化合物的亚类。通式III.2.3化合物可以 如以下流程C.2.3所示进行制备。其中R4和R5如上所述的通式III.2. 3化合物可以通过在溶剂 如乙酸中用还原剂如氢或铁使其中R4和R5如上所述且R8是烷基基团如甲基或乙基基团的通 式II 1.2.3.1化合物还原和环化来制备。
[0217] C.2.3.1)通式III.2.3」化合物的制备
[0218] 通式III.2.3.:化合物可以如以下流程C. 2.3.1所示进行制备。其中R4和R5如上所述 且R8是烷基基团如甲基或乙基基团的通式III.2.3.i化合物可以通过用硝基甲烷使其中R4和 R5如上所述且R8是烷基基团如甲基或乙基基团的通式III.2.3.U化合物烷基化来制备。该反 应可以在非质子溶剂中或直接在硝基甲烷中在碱如1，8_二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 的存在下进行。
[0220] C.2.3.1.1)通式 III.2.3.^ 化合物的制备
[0221] 通式III.2.33.:化合物可以如以下流程C.2.3.1.1所示进行制备。其中R4和R 5如上 所述且R8是烷基基团如甲基或乙基基团的通式III.2.3.u化合物可以通过使其中R 8是烷基 基团如甲基或乙基基团的通式III.2.3.化合物与其中R4和R5如上所述且Gfi是卤素原子 的通式III. 3化合物反应来制备。该反应可以在钯催化剂如乙酸钯的存在下、在疏质子极性 溶剂如二甲基甲酰胺中、在碱如乙酸钾的存在下进行。
[0223] C. 2.4)通式III.2.4化合物的制备
[0224] 通式III.2.4化合物是如上所述的通式III.2化合物的亚类。通式III.2.4化合物可以 如以下流程C.2.4所示进行制备。其中R 4和R5如上文所定义的通式III.2.4化合物可以通过其 中R 4和R5如上所述且Gh是保护基如叔丁氧羰基基团的通式III.2.u化合物的脱保护来制 备。对于可能的保护基和方法的更多实例，参见Greene's Protective Groups in Organic Synthesis。
[0226] C.2.4.1)通式III.2.4.i化合物的制备
[0227] 通式III.2.4.^合物可以如以下流程C. 2.4.1所示进行制备。其中R4和R5如上文所 定义的通式III.2.4.Ht合物可以通过用其中R 4和R5如上文所定义且Gf\是保护基如叔丁氧羰 基基团且Gf2是卤素原子的通式III. 3化合物使其中Gh是保护基如叔丁氧羰基基团的通式 III.2.2.u丄u化合物a-羟基烷基化来制备。该反应可以在非质子溶剂如THF中、在_50°C至 室温的温度下进行。该反应可以在强碱如丁基锂的存在下进行。
[0229] C. 3)通式III.3化合物的制备
[0230] 通式111.3化合物可以购买获得，例如4-碘_2_(三氟甲基）苄腈，或按照在第 B. 1.1.1章中对通式Il.u.i化合物的合成所述的操作来制备。
[0231] C. 4)通式III.4化合物的制备
[0232] 通式111.4化合物可以购买获得，例如二（1H-咪唑-1-基）甲酮、光气或硫酸二酰胺。
[0233] C. 5)通式III.5化合物的制备
[0234] 通式II1.5化合物可以如以下流程C. 5所示进行制备。其中R4和R5如上所述的通式 III.5化合物可以通过通式III.5.:化合物的脱保护来制备。该反应可以在极性质子溶剂如甲 醇中、在无机碱如碳酸钾的存在下进行。该反应可以在0至50°c的温度下、例如于室温进行。
[0236] C. 5.1)通式II1.5. i化合物的制备
[0237] 通式III.5.:化合物可以如以下流程C. 5.1进行制备。其中R4和R5如上文所定义的通 式III.u化合物可以通过用乙炔基三甲基甲硅烷使其中R 4和R5如上文所定义且Gf是卤素原 子的通式III.3化合物烷基化来制备。该反应可以在钯催化剂如PdCl 2(Ph3)2和铜盐如碘化铜 和碱如三乙胺的存在下进行。该反应可以在疏质子极性溶剂如四氢呋喃中进行。
[0239] 本申请的主题也是本发明的式（I)化合物在制备药剂的用途，所述药剂用于治疗 增殖性疾病、优选癌症、非常优选激素依赖性癌症或表达雄激素受体的癌症，或前列腺癌和 乳癌、非常优选前列腺癌。
[0240] 药物组合物可以是固体的形式，例如粉末、颗粒、片剂、明胶胶囊。适当的固体载体 可以是例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧 甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷和蜡。
[0241 ]含有本发明的化合物的药物组合物也可以以液体形式存在，例如溶液、乳剂、混悬 液或糖浆。适当的液体载体可以是例如水、有机溶剂如甘油或乙二醇以及它们任意比例的 混合物，在被加至可药用油或脂肪的水中。无菌液体组合物可用于肌内、腹膜内或皮下注 射，无菌组合物也可通过静脉内途径施用。
[0242]本文中所用的所有技术和科学术语具有本领域技术人员已知的含义。而且，所有 专利(或专利申请）以及其它著录文献通过引用的方式并入。
[0243] 实验部分
[0244] 按照变量R1、R2、R3、R4、R5、Y 1、Y2、Y3、Y4和X的定义，本发明的化合物可根据上述的不 同方法制备。
[0245] 在400MHz Bruker-Avance II光谱仪上进行实施例1-22的NMR分析。
[0246] 提供实施例以解释说明上述方法，这些实施例决不应理解为对本发明范围的限 制。
[0247] 以下化合物和实施例中的命名法所用的科技术语是IUPAC科技术语。
[0248] 实施例 1: (Z)-4-(3-(4-(4_(4-氰基_3_(三氟甲基）苯基）-lH_吡唑-1-基）丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈
[0249] 步骤A.4-(4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2_(三氟甲基)苄腈
[0250] 向4-碘 _2_(三氟甲基）苄腈（51g, 171.7mmol)和 Cu2〇(24.5g, 172mmol)在 DMF (500mL)中的混合物中加入5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(33g，255mmol)。混合物于150°C加 热12小时，冷却至室温。反应混合物经硅藻土垫过滤。滤液在减压下浓缩至约50mL。将残余 物倒入冰水(800mL)中，于室温搅拌30分钟。向混合物中加入28 %氨水溶液(60mL)，所得蓝 色混悬液搅拌0.5小时。过滤收集所沉淀的固体，用THF洗涤(50mL)，得到4-(4，4-二甲基-2， 5_二氧代咪唑烷-1-基)_2-(三氟甲基)苄腈，为浅白色固体(SOgJS^hLCMSCESDm/zJgS [M+H] + 〇
[0251] 步骤 B.(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4_ 二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2_(三氟甲基)苄腈
[0252] 于25°C向4-(4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2_(三氟甲基）苄腈（50 8， 168.4111111〇1)和〇82邙3(11(^，336.7111111〇1)在〇13〇~(5001111)中的混合物中滴加（2)-1，4-二氯 丁-2-烯（104g，842mmol)在CH 3CN(200mL)中的溶液，于75 °C加热2小时。反应混合物冷却至 室温，过滤。滤饼用CH3CN(50mL)洗涤。滤液在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用EtOAc/ 石油醚（1:10)作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基）苄腈，为白色固体(39 8,60%)。^^(￡31)111/2:386[1+ H] +。
[0253] 步骤C.4-(1H_吡唑-4-基)-2_(三氟甲基）苄腈
[0254] 将 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烧-2-基）-lH-ft?(CAS:269410-08-4, Sigma-Aldrich) (300mg, 1.55mmol)、4-鹏_2_(三氣甲基）节臆（300mg, 1 ? 01 mmol )、Pd (卩卩113)4(18.611^，0.016_〇1)、1(2〇)3(89111^，6.46_〇1)和水（2111〇在1，4-二噁烷（10111〇中的 混合物在氮气下于90 °C加热过夜。反应混合物在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石 油醚:EtOAc (1:1)作为洗脱溶剂纯化，得到4-(lH-吡唑-4-基)_2_(三氟甲基)苄腈，为白色 固体（203mg，84%) aLCMSCESDm/z: 238.1 [M+H] +。
[0255] 步骤D.(Z)-4-(3-(4-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑-1-基）丁-2-烯_ 1- 基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0256] 将 4-(lH-吡唑-4-基）-2-(三氟甲基）苄腈（110mg，0?46mmol)、（Z)-4-(3-(4-氯丁- 2- 烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈（177mg，0.46mmol) 和K 2C〇3( 127mg，0.92mmol)在DMF(3mL)中的混合物于60°C搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc (20mL)稀释，用H20(20mL x 3)洗涤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚： Et0Ac(2:l)作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-4-(3-(4-(4-(4-氰基_3_(三氟甲基)苯基)-lH-吡 唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)_2_(三氟甲基)苄腈，为白 色固体（54.611^，20.3%)。 111匪1?(5001他，0)(：13)8(口口111)8.15((1，了 = 2.0抱，11〇,8.01((1(1，了 = 8.0和2.0Hz，lH)，7.94-7.92(m，2H)，7.88(s，lH)，7.81-7.79(m，2H)，7.72(dd，J = 8.5和 1.5Hz，lH)，5.96-5.91(m，lH) ,5.80-5.75(m，lH)，5.04(d，J = 6.5Hz，2H)，4.19(d，J = 6?5Hz，2H)，1?59(s，6H);LCMS(ESI)m/z:587?2[M+H] +。
[0257] 实施例2:(Z)-4-(l-(4-(5,5-二甲基-3-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)_ 2，4-二氧代咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0258] 步骤A. (4-溴_2_(三氟甲基)苯基）（甲基)硫烧
[0259] 将4-溴-1 -氟-2-(三氟甲基）苯(5.81g，23.9mmo 1)和甲烷硫羟酸钠（25 %水溶液， 9.7mL，31. lmmo 1)在DMF(20mL)中的混合物于50 °C搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，加入 水（120mL)，所得混合物用Et0Ac(50mL x 3)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤（50mL x 2)，经 硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到(4-溴_2_(三氟甲基)苯基）（甲基)硫烷，为黄色油 (6.09g，94%)，将其未经进一步纯化用于下一步骤。
[0260] 步骤B.4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯
[0261] 将（4-溴_2_(三氟甲基）苯基）（甲基）硫烷（5g，18.4mmolWPoxone(33.7g， 55.2mmol)在Me0H/H 20(50mL/50mL)中的混合物于40°C搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩 以除去MeOH。所得水性混合物用EtOAc (40mL x 3)萃取。合并萃取物，用盐水(50mL)洗涤，经 硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc (3: 2)作为洗脱 溶剂纯化，得到4-溴-1 -(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯，为白色固体(4.35g，78 % )，将其未 经进一步纯化用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:303.0[M+H] +。
[0262] 步骤C ? 5，5-二甲基-3_( 4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2，4-二酮
[0263] 将4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(3.038，10111111 〇1)、5,5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮（1 ? 41 g，1 lmmo 1)和Cu2〇 (1 ? 76g，12 ? 3mmo 1)在DMF (8mL)中的混合物于 145 °C 加热过 夜。反应混合物冷却至室温，过滤。滤液倒入水(50mL)中，用EtOAc(25mL x 3)萃取。合并萃 取物，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到5,5_二甲基-3-(4-(甲 基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮，为灰白色固体(2.92 8,83%)，将其未经 进一步纯化用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z: 351.1 [M+H] +。
[0264] 步骤D.(Z)-1_(4-氯丁-2-烯-1-基)-5,5_二甲基-3-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲 基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮
[0265] 将5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮(2.1 8， 6 ? Ommo 1)、（Z)-1，4-二氯丁-2-烯（3 ? 72g，30mmo 1)和Cs2C〇3 (2 ? 93g，9 ? Ommo 1)在MeCN( 1 OmL) 中的混合物于80°C加热3小时。待混合物冷却至室温后，加入水(30mL)，所得混合物用EtOAc (30mL x 3)萃取。合并萃取物，用盐水（50mL x 2)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓 缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc (1:1)作为洗脱溶剂纯化，得到(Z) -1-( 4-氯丁- 2-烯-1-基)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮，为黄 色固体。（l.STgJl^hLCMSCESDm/zMSg.UM+H]'
[0266] 步骤￡.(2)-4-(1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基)-2, 4_二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-lH-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0267] 将氯丁-2-烯-1-基)-5,5_二甲基_3-(4-(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基） 苯基)咪唑烷-2,4-二酮(37〇11^，0.86111111〇1)、4-(111-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)苄腈[￡11，步 骤C] (200mg，0 ? 86mmo 1)和K2CO3 (360mg，2 ? 58mmo 1)在DMF (2mL)中的混合物于60 °C 加热过夜。 反应混合物在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-4-(l-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基)-2,4_二氧代咪唑烷-1-基）丁-2-烯-1-基)-lH-吡 唑-4-基）-2-(三氟甲基）苄腈，为白色固体（100mg，19 % )。咕 NMR(500MHz，DMS〇-d6) S (ppm) 8.62(s，lH)，8.37(d，J=9Hz，lH)，8.23(m，2H)，8.16(s，lH)，8.12(m，3H)，5.78(m，2H)，5.03 (d，J = 6Hz，2H)，4.24(d，J = 5.5Hz，2H)，3.35(s，3H)，1.51(s，6H);LCMS(ESI)m/z:640.2[M+ H] +。
[0268] 实施例3:(Z)-5,5-二甲基-3-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基）苯基）-1-(4-(4_ (4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮
[0269] 步骤A.4-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)-lH_吡唑
[0270] 将4-(4,4,5,5_四甲基-1，3,2_二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-lH-吡唑（300mg， 1 ? 55mmol)、4_溴_1_(甲基横酰基）_2_(三氣甲基）苯（300mg，0? 99mmol)、Pd(PPh3)4( 18? 6mg, 0? 016mmol)、K2C〇3(891g,6.46mmol)和水(2mL)在1,4-二噁烧（lOmL)中的混合物在氮气下于 90°C加热过夜。反应混合物在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc(l :l)作 为洗脱溶剂纯化，得到4-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）-lH-吡唑，为白色粉末 (190mg,66%)〇LCMS(ESI)m/z:291.l[M+H] +〇
[0271] 步骤B.(Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基）苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1 -基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-2,4-二酮
[0272] 将4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-111-吡唑（19〇11^，0.66111111〇1)、（2)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5,5_二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)-苯基)咪唑烷-2,4_ 二酮（289mg，0 ? 66mmo 1)和K2CO3 (360mg，2 ? 58mmo 1)在DMF (2mL)中的混合物于加热 60 °C 过夜。 反应混合物在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺 酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑-1-基）丁-2-烯-1 -基）咪唑烷-2，4-二酮，为白色固体(60mg，13 % )。咕 NMR( 500MHz，DMS〇-d6) S (ppm)8.62(d，J=3.5Hz，lH)，8.38-8.35(m，lH)，8.23-8.10(m，6H),5.81-5.75(m，2H)，5.02 (br,2H),4.24(br,2H),3.35(s,3H),3.29(s,3H),1.52(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:693.1[M+H ]+ 〇
[0273] 实施例4:(Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)_ 1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
[0274] 步骤A. 5-碘_3_(三氟甲基)吡啶-2-醇
[0275] 将3-(三氟甲基）吡啶-2-醇（3 ? Og，18 ? 5mmo 1)和N-碘琥珀酰亚胺(4 ? 2g，18 ? 5mmo 1) 在CH3CN(25mL)和DMF(25mL)中的混合物于80°C加热2小时。待反应混合物冷却至室温后，加 入水，所得混合物用Et0Ac(70mL x 2)萃取。合并萃取物，用盐水（120mL x 3)洗涤，经硫酸 钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到5-碘_3_(三氟甲基）吡啶-2-醇，为黄色固体（4.0g， TA^hiHMflUSOOMHz.CDCDWppnOlS.STCbsJH)，7.98(d，J = 2.0Hz，lH)，7.85(d，J = 2.0Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:290[M+H]+〇
[0276] 步骤B. 2-氯-5-碘-3_(三氟甲基)吡啶
[0277] 将5-碘-3_(三氟甲基）吡啶-2-醇（3.(^，10.4111111〇1)在？0(：13(81^)中的混悬液于 100°C加热过夜。冷却至室温后，混合物倒入冰（50g)中。所得水层用Na 2C〇3中和，用EtOAc (70mL x 2)萃取。合并萃取物，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采 用石油醚:EtOAc (100:1~4:1)作为洗脱溶剂纯化，得到2-氯-5-碘_3_(三氟甲基）吡啶，为 白色固体（2.0g，63%)</H NMR(500MHz，CDCl3)S(ppm)8.78(d，J = 2.0Hz，lH)，8.28(d，J = 2.0Hz，lH)〇
[0278] 步骤(：.3-(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮
[0279] 向2-氯-5-碘-3-(三氟甲基)吡啶（1 ? 4g，4 ? 5mmo 1)在DMF (1 OmL)中的混合物中加入 5，5_二甲基味挫烧_2，4_二酬（637mg，5 ? Ommol)和Cu2〇( 1 ? 6g，11 ? 4mmol)，于150°C加热过 夜。反应混合物冷却至室温，过滤。滤液倒入水(70mL)中，加入28 %氨水溶液(6mL)，所得混 合物用Et0Ac(70mL x 2)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤（lOOmL x 3)，经硫酸钠干燥，过滤， 在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:Et0Ac(10:l~1:1)作为洗脱溶剂纯化，得 至lj3-(6-氯_5_(三氟甲基）吡啶-3-基）-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，为白色固体(955mg， 68% ) 〇LCMS(ESI)m/z: 308[M+H] + 〇
[0280] 步骤D.5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
[0281] 向3-(6_氯_5_(三氟甲基）吡啶-3-基）-5,5_二甲基咪唑烷-2,4-二酮（950mg， 3 ? lmmol)在DMF( 15mL)中的溶液中加入Zn(CN)2(434mg，3 ? 7mmol)、Pd2(dba)3(283mg， 0 ? 31mmol)和dppf(343mg，0 ? 62mmol)。将混合物在N2气氛下于140°C加热过夜。反应混合物 冷却至室温和过滤后，将滤液用Et0Ac(70mL x 2)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤（100mL x 3 )，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc (4:1~1: 1)作为洗脱溶剂纯化，得到5_(4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶 甲腈，为棕色固体(giOmgjg^hLCMSUSDm/zJg^M+H]'
[0282] 步骤 E.(Z)-5-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4_ 二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
[0283] 于25°C向5_(4,4_二甲基_2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-3-(三氟甲基）吡啶甲腈 (1 ? 1 g，3 ? 65mmo 1)和Cs2C〇3 (2 ? 4g，7 ? 3mmo 1)在CH3CN (20mL)中的混合物中滴加(Z) -1，4-二氯 丁-2-烯（2.28g，18.3mmo 1)在CH3CN(2mL)中的溶液，于75 °C加热2小时。反应混合物冷却至 室温，过滤，用CH3CN洗涤。滤液在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚 :Et0Ac(10: 1~4:1)作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-5-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代 咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基）吡啶甲腈，为亮黄色固体(TSOmgje^hLCMSGSDm/zJSTEM +H] +。
[0284] 步骤F.(Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
[0285] 将(Z)-5-(3_(4-氯丁-2-烯-1-基)_4,4_ 二甲基 _2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三 氟甲基）吡啶甲腈（10011^，0.34111111〇1)、4-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）-111-吡唑 (160mg，0 ? 41mmol)和K2C〇3( 140mg, 0 ? 90mmol)在DMF(5mL)中的混合物于60°C 揽摔2小时。反 应混合物过滤，滤液在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑-1-基)丁-2-烯基)-2,5_二氧代咪 唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈，为白色固体（16011^，20%)。 111匪1?(5001抱，0130-(16)8 (ppm)9.22(s,lH),8.65(s,lH),8.62(s,lH),8.23(s,lH),8.14-8.18(m,3H),5.73-5.83(m, 2H),5.03(d ,J = 6.5Hz,2H),4.26(d ,J = 6.5Hz,2H),3.29(s,3H),1.52(s,6H)；LCMS(ESI)m/ z:641.2[M+H]+〇
[0286] 实施例5:(Z)-5-(3-(4-(4_(3-氯-4_(甲基磺酰基）苯基）-lH_吡唑-1-基）丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_3_(三氟甲基)吡啶甲腈
[0287] 步骤A.(4-溴-2-氯苯基）（甲基)硫烧
[0288] 将4-溴-2-氯-1-氟苯（5g，23.9mmol)和甲烷硫羟酸钠（25%水溶液，9.711^， 31. lmmol)在DMF(20mL)中的混合物于50°C搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，加入水 (120mL)，所得混合物用Et0Ac(50mL x 3)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤（50mL x 2)，经硫 酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到(4-溴-2-氯苯基）（甲基)硫烷，为黄色油(5.2g，92 % )， 将其未经进一步纯化用于下一步骤。
[0289] 步骤B. 4-溴-2-氯_1-(甲基磺酰基)苯
[0290] 将(4_漠_2_氣苯基）（甲基)硫烧(5g，21 ? 3mmol)和oxone(39g, 63 ? 8mmol)在MeOH/ H20(50mL/50mL)中的混合物于40 °C搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩以除去MeOH。所得 水性混合物用Et0Ac(40mL x 3)萃取。合并萃取物，用盐水（50mL洗涤），经硫酸镁干燥，过 滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:Et0Ac(3:l)作为洗脱溶剂纯化，得到 4_溴-2-氯-1-(甲基磺酰基)苯，为白色固体(3g，52.6%)，将其未经进一步纯化用于下一步 骤。LCMS (ESI )m/z: 270 ? 0 [M+H] +。
[0291] 步骤C.4-(3_氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-lH_吡唑
[0292] 将4-溴-2-氯-1-(甲基磺酰基）苯（1 ? 5g，5 ? 60mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烧_2_基）_1H_吡唑（1.6g，8.40mmol)、Pd(dppf )2Cl2(100mg，0.14mmol)和 K2C〇3(2 ? 30g，16 ? 79mmol)在甲苯(8mL)、Et0H(8mL)和H20(4mL)中的混合物于100°C在氮气下 加热12小时。反应混合物用水淬灭，通过EtOAc萃取（150mL x 2)。合并萃取物，用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc (1:1~3:1)作 为洗脱溶剂纯化，得到4-(3_氯_4_(甲基磺酰基）苯基）-lH-吡唑，为黄色固体（700mg， 49 %)〇 LCMS(ESI)m/z:257.1[M+H]+ 〇
[0293] 步骤D.(Z)-5-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-lH-吡唑-1-基）丁-2-烯_ 1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
[0294] 将(Z)-5-(3_(4-氯丁-2-烯-1-基)_4,4_ 二甲基 _2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三 氟甲基）啦啶甲腈（18〇11^，0.471]11]1〇1)、1(2(1)3(16〇11^，0.12_31)和4-(3-氯-4-(甲基磺酰基） 苯基)-lH-吡唑（100mg，0 ? 39mmol)在DMF(5mL)中的混合物于60°C加热2小时。反应混合物过 滤，在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到（Z)-5-(3-(4-(4-(3-氯_4_(甲基磺酰 基)苯基)-lH-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟 甲基）吡啶甲腈，为白色固体 OOmgJS%)。1!! Mffi(500MHz，DMS0-d6)S(ppm)9.22(s，lH)， 8.65(s，lH)，8.52(s，lH)，8.16(s，lH)，7.98(d，J = 9.0Hz，2H)，7.81(d，J=10.0Hz，lH)， 5.82-5.73(m，2H)，5.02(d，J = 6.5Hz，2H)，4.25(d，J = 6.5Hz，2H)，3.36(s，3H)，1.52(s， 6H)；MS(ESI)m/z:607.2[M+H]+〇
[0295] 实施例6:(Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)_ 1H-吡唑-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0296] 步骤A.4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3,2_二氧杂 硼杂环戊烷
[0297] 将4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(2g，6.6mmol)、4,4,4'，4'，5,5,5'，5'_ 八甲基-2，2 双（1，3,2-二氧杂硼杂环戊烧）（1 ? 68g，6.6mmol)、乙酸钾（1 ? 94g, 19.8mmol) 和Pd(dppf) 2C12 (50mg)在1，4-二噁烷（15mL)中的混合物于95 °C搅拌3小时。反应混合物过 滤，滤液在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用EtOAc:石油醚（1:4)作为洗脱溶剂纯化， 得到4,4,5,5_四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基）苯基)-1，3,2_二氧杂硼杂环戊 烷，为白色固体（1.6 8,69%)。1^1^(￡51)111/2:291.0[]\1-82+恥]+。
[0298] 步骤B.(Z)-4-(3-(4-(4-溴-3,5-二甲基-1!1-吡唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-4,4-二 甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0299] 于〇°C 向4-溴-3，5-二甲基-1H-吡唑（CAS: 3398-16-1，Sigma-Aldrich) (300mg， 1.71mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入氢化钠(60%，在矿物油中，89mg)。搅拌30分钟后，加 入(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯基)-4,4_二甲基_2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈 (66Omg，1.71 mmo 1)在DMF (2mL)中的溶液，将混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用水 (20mL)淬灭，用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减 压下浓缩。残余物通过制备型TLC(EtOAc:石油醚，1:1)纯化，得到⑵-4-(3-(4-(4-溴_3,5_ 二甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲 基）苄腈，为白色固体(50〇11^，56%)。1^1^(￡51)111/2:524.2[]\1+11] +。
[0300] 步骤C?(Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0301] 将(Z)-4-(3-(4-(4-溴-3,5-二甲基-lH-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈（100mg，0?19mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基）苯基)-1，3,2_二氧杂硼杂环戊烷(67mg，0.19mmol)、磷酸钾 (12 lmg，0 ? 57mmo 1)和Pd (PPh3) 4 (15mg)在 DMF (4mL)中的混合物于 110 °C 搅拌 40小时。反应混 合物过滤，滤液在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基- 4- (4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2， 5- 二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）苄腈，为白色固体（2〇11^，16%)。111匪1?(50冊他， 0)(：13)8( ??111)8.33((1，了 = 8.0他，111)，8.15((1，了=1.5泡，111)，8.00((1(1，了 = 8.5和1.5他， lH)，7.92(d，J = 8.5Hz，lH)，7.76(s，lH)，7.61(dd，J = 8.(^P1.5Hz，lH)，5.82(m，lH)，5.72 (m,lH),4.90(d ,J = 6.5Hz,2H) ,4.20(d ,J = 7.0Hz, 2H), 3.23(s, 3H), 2.33(s , 3H), 2.28(s, 3H),1.59(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:668.1[M+H]+〇
[0302] 实施例7:(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)- 2_氧代咪唑烷-1-基）丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲 基)节臆
[0303] 步骤A.2-甲基-Nl-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)丙烷-1,2-二胺
[0304] 将4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(600mg，2.0mmol)、2-甲基丙烷-1，2-二 胺(262mg，3. Ommo 1)和碳酸钾(552mg，4. Ommol)在DMF( 5mL)中的混合物于60 °C加热过夜。反 应混合物用水(20mL)淬灭，用EtOAc(10mL x3)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤，经硫酸钠干 燥，过滤，在减压下浓缩，得到2-甲基-Nl-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)丙烷-1，2-二胺，为棕色油（400mg，65% ) aLCMSUSDm/zJll ? 1[M+H] +。
[0305] 步骤B.(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-((2-甲基-1-((4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基) 苯基)氨基)丙烷-2-基)氨基)丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基）苄 腈
[0306] 将2-甲基-Nl-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）丙烷-1，2-二胺（400mg， 1.3謹〇1)、（2)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三 氟甲基)节腈(500mg，1 ? 3mmo 1)和碳酸钾(538mg，3 ? 9mmo 1)在DMF (5mL)中的混合物于室温搅 拌12小时。反应混合物经硅胶色谱法采用MeOH: DCM(1:10)作为洗脱溶剂纯化，得到（Z) -4-(4,4_二甲基-3-(4-((2-甲基-1-((4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙烷-2-基） 氨基）丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基）苄腈，为黄色固体（150mg， 18 %)〇 LCMS(ESI)m/z:660.2[M+H]+ 〇
[0307] 步骤C.(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基）苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基）丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基） 节腈
[0308] 将(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-((2-甲基-1-((4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯 基)氨基)丙烷-2-基)氨基）丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈 (150mg，0 ? 23mmol)、CDI (50mg，0 ? 30mmol)和碳酸钟（83mg，0 ? 60mmol)在DMF(5mL)中的混合 物于50°C加热过夜。反应混合物用水（lOmL)淬灭，用Et0Ac(10mL x 3)萃取。合并萃取物，用 盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用EtOAc:石油醚(2: 1)作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基） 苯基)_2_氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)_2_(三 氟甲基）苄腈，为白色固体（4511^，29%)。 111匪1?(5001〇^，0150-(16)8(口口111)8.50((1，了 = 2他， 1H) ,8.34(d ,J = 8.5Hz,lH) ,8.21 (d ,J = 2Hz , 1H) ,8.15(d ,J = 8.5Hz , 1H), 8.06(dd ,J= 1.5 和8抱，111)，7.77((1(1，了 = 2和9.5他，11〇,5.54(111，21〇,4.23((1，了 = 4.5他，21〇,4.01((1，了 = 4.5Hz，2H)，3.75(s，2H)，3.34(s，3H)，1.50(s，6H)，1.35(s，6H);LCMS(ESI)m/z:686.2[M+H ]+ 〇
[0309] 实施例8:(Z)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺 酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮
[0310] 步骤A. 3-( 3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
[0311] 将4-溴-2-氯-1-(甲基磺酰基）苯（3g，11.2mmol)、5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮 (1.728，13.4_〇1)和〇12〇(1.768，12.3111111〇1)在01^(8111〇中的混合物于145°(：加热过夜。反 应混合物冷却至室温，过滤。滤液倒入水(50mL)中，用EtOAc(25mL x 3)萃取。合并萃取物， 用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到3-(3_氯_4_(甲基磺酰基)苯 基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，为白色固体(2.65g，75% )，将其未经进一步纯化用于下 一步骤。LCMS(ESI)m/z:317.0[M+H] +。
[0312] 步骤B.(Z)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(4_氯丁-2-烯-1-基)-5,5_二甲基 咪唑烷-2,4-二酮
[0313] 将3-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-5，5-二甲基咪挫烷-2，4-二酮(2g，6 ? 33mmol)、 (2)-1，4-二氯丁-2-烯（3.928,31.6111111〇1)和碳酸铯（3.098,9.49臟〇1)在]\^〇~(101111)中的混 合物于80°C加热3小时。待混合物冷却至室温后，加入水(30mL)，所得混合物用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤(50mL x 2)，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。残余 物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc(l:l)作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-3-(3-氯_4_(甲基磺 酰基）苯基）-1-(4-氯丁-2-烯-1-基）-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，为白色固体（1.66g， 65 %)〇 LCMS(ESI)m/z:405.0[M+H]+ 〇
[0314]步骤C.(Z)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-5,5-二甲基-1-(4-((2-甲基-1-((4-(甲基横酉先基)-3-(二氣甲基)苯基)氨基)丙烷_2_基)氨基)丁_2_稀-1-基)咪挫烧-2，4_二 鹽
[0315] 将2-甲基-Nl-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）丙烷-1，2-二胺（200mg， 0.65臟〇1)、（2)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基咪唑 烷-2，4-二酮（26 lmg，0 ? 65mmo 1)和K2CO3 (178mg，1 ? 29mmo 1)在DMF (3mL)中的混合物于 60 °C 搅 拌过夜。反应混合物倒入水（15mL)中，用乙酸乙酯萃取（15mL x 2)。合并萃取物，用盐水 (15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用乙酸乙酯作为 洗脱溶剂纯化，得到（Z)-3-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-5,5_二甲基-1-(4-((2-甲基-1-((4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙烷-2-基)-氨基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-2， 4_ 二酮，为黄色固体（27〇11^，62%)。1^1^(￡51)111/2:679.1[]\1+11] +。
[0316] 步骤D. (Z)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1 -(4-(5，5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰 基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二 鹽
[0317] 于室温向（Z)-3-(3-氯_4_(甲基磺酰基）苯基）-5,5_二甲基-1-(4-((2-甲基-1- ((4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙烷-2-基)-氨基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-2， 4-二酮（200mg，0 ? 29mmo 1)和三乙胺(88mg，0 ? 87mmo 1)在THF (5mL)中的混合物中加入碳酸双 (三氯甲基)酯（17311^，0.591111]1〇1)。混合物于室温搅拌5小时。反应混合物倒入水（151]1〇中， 用乙酸乙酯萃取（15mL x 2)。合并萃取物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓 缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-3-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-1-(4-(5,5_二甲 基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2_氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-5,5_二 甲基咪唑烷-2,4-二酮，为棕色固体（2411^，11%)。 111匪1?(50010^，0)(：13)5(口口111)8.27(8， lH)，8.23(s，lH)，8.21(s，lH)，7.89(s，lH)，7.75(d，J = 2.0Hz，lH)，7.74(d，J = 2.0Hz，lH)， 5.60-5.61(m,2H) ,4.28(d, J = 4.9Hz ,2H),4.05(d, J = 5.2Hz ,2H),3.66(s ,2H),3.27(s , 3H),3.16(s,3H),1.58(s,6H),1.45(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:705.0[M+H]+〇
[0318] 实施例9:(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4_二氧代咪唑烷-1-基）丁-2-烯-1-基）-4,4_二甲基-2-氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲 基)节臆
[0319] 步骤A.4-((2_氨基-2-甲基丙基)氨基)-2_(三氟甲基)苄腈
[0320] 将 4-氟 _2_(三氟甲基）苄腈（3.(^，15.87111111〇1)、2-甲基丙烷-1，2-二胺（2.18， 23 ? 85mmol)和K2C〇3(4 ? 5g，29 ? 61mmol)在DMF(30mL)中的混合物于80°C搅拌3小时。反应混合 物倒入水(90mL)中，用乙酸乙酯萃取(60mL x 4)。合并萃取物，用盐水洗涤（50mL x 2)，经 硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到4_ ((2-氨基-2-甲基丙基)氨基)-2-(二氟甲基）节 腈，为白色固体(IMgJS^hLCMSCESDm/zJSS.OEM+H]'
[0321] 步骤B?(Z)-4-((2-((4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基)-2-甲基丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0322] 将4-(2-氨基-2-甲基丙基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈（1.0g，3.89mmOl)、（Z)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮 (1 ? 7g，3 ? 89mmo 1)和K2CO3 (1070mg，7 ? 78mmo 1)在DMF(10mL)中的混合物于60 °C 搅拌过夜。混 合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并萃取物，用盐水洗涤（50mL)，经硫 酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到⑵-4_((2-((4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3_ (三氟甲基)苯基)_2,4_二氧代咪唑烷-1-基）丁-2-烯-1-基)氨基)-2_甲基丙基)氨基)-2_ (三氟甲基)苄腈，为棕色固体（1.58,59%)，将其未经进一步纯化用于下一步骤。1^化51)111/ z:660.1[M+H]+〇
[0323] 步骤(：.（2)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基）苯基)-2, 4_二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基） 节腈
[0324] 将(Z)-4-((2-((4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4_ 二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基)-2_甲基丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(500mg， 0 ? 76mmo 1)、焦碳酸二叔丁酯(5mL)和DMAP(50mg)在二氯甲烧（1 OmL)中的混合物于室温搅拌 过夜。反应混合物倒入水（20mL)中，用二氯甲烷（20mL x 2)萃取。合并萃取物，用盐水 (30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到（Z)-4-(3-(4-(5,5_二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4_二氧代咪唑烷-1-基） 丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2-氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(40mg， 8%)。咕匪1?(5001泡，0150-(16)8(口口111)8.38(8，111)，8.36(s，lH)，8.23(d，J=1.5Hz，lH)， 8.08-8.12(m,2H) ,7.79(d ,J = 7.0Hz,lH),5.50-5.59(m,2H) ,4.22(d ,J = 5.2Hz , 2H) ,4.02 (d,J=5.2Hz,2H),3.76(s,2H),3.36(s,3H),1.50(s,6H),1.36(s,6H)；LCMS(ESI)m/z: 686.1[M+H] +〇
[0325] 实施例10: (Z)-4_(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基）苯基）_ 2_氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0326] 步骤A.Nl-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基）乙烷-1,2-二胺
[0327] 将4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯（lg，3.3mmol)、乙烷-1，2-二胺(993mg， 16.6mmo 1)和碳酸钾（1.37g，9.9mmo 1)在DMF(5mL)中的混合物于100 °C搅拌过夜。反应混合 物用水(40mL)淬灭，用Et0Ac(40mL x 3)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过 滤，在减压下浓缩，得到Nl-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基）乙烷-1，2-二胺，为白色 固体（TOOmgJS^hLCMSUSDm/zJSS.UM+H]'
[0328] 步骤B.(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-((2-((4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)氨 基）乙基)氨基)丁-2-烯-1 -基)-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈
[0329] 将Nl-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）乙烷-1,2-二胺（700mg，2.5mmol)、 (Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基）苄 腈(955mg，2.5mmo 1)和碳酸钾（514mg，3.7mmo 1)在DMF(5mL)中的混合物于室温搅拌2小时。 反应混合物用水(20mL)淬灭，用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤，经硫酸钠 干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc(10 % )作为洗脱溶剂纯 化，得到（Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-((2-((4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）氨基）乙 基）氨基）丁-2-烯-1-基）_2,5_二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）苄腈，为白色固体 (250mg,16%)〇LCMS(ESI)m/z:632.2[M+H] + 〇
[0330] 步骤C.(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基）苯基)-2_ 氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0331] 向（Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-((2-((4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基）苯基)氨基） 乙基）氨基）丁-2-烯-1-基）_2,5_二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）苄腈（80mg， 0.13mmo 1)和三光气（49mg，0.17mmo 1)在THF (3mL)中的混合物中加入三乙胺（2滴）。混合物 于室温搅拌2小时。将反应混合物过滤，滤液在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到 (Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基）苯基）-2_氧代咪唑烷-1-基）丁-2-烯-1-基）-2,5_二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）苄腈，为白色固体（9mg， Mffi(500MHz，DMS0-d6)S(ppm)8.55(d，J = 2.5Hz，lH)，8.32(d，J= 10.5Hz，1H)， 8.20(d，J = 2.0Hz，lH)，8.15((1，了=11.5泡，11〇,8.05((1(1，了=12.5和2.0他，11〇,7.76((1，了 =11.5和2.5他，111)，5.60-5.69(111，211)，4.18((1，了 = 7.5他，211)，4.05((1，了 = 8.5他，211)， 3.95(t，J=10.0Hz，2H)，3.56(t，J=10.0Hz，2H)，3.24(s，3H)，1.49(s，6H);LCMS(ESI)m/z: 658.1[M+H] +〇
[0332] 实施例ll:(Z)-4-(3-(4-(3_(3-氯-4_(甲基磺酰基）苯基)-2_氧代咪唑烷-1-基) 丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0333] 步骤A.(Z)-(2-((4-(3-(4-氰基_3_(三氟甲基)苯基)-5,5_二甲基-2,4-二氧代咪 唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基）乙基)氨甲酸叔丁基酯
[0334] 将 2-氨基乙基氨甲酸叔丁基酯(7481^，4.7111111〇1)、（2)-4-(3-(4-氯丁-2-烯基)-4， 4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)_2_(三氟甲基)苄腈（1.2g，3. lmmol)和碳酸钾（1.3g， 9.35mmo 1)在DMF(7mL)中的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用水(40mL)淬灭，用EtOAc (40mL x 3)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经 硅胶色谱法采用Et0AC:M e0H(20:l)作为洗脱溶剂纯化，得到（Z)-(2-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基）乙基)氨甲 酸叔丁基酯，为白色固体(SOOmgJO^hLCMSUSDm/zjlOlM+H]'
[0335] 步骤B. (Z)-3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑 烷-1-基)丁-2-烯-1-基)_2_氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁基酯
[0336] 将(2)-(2-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基）苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑 烷-1-基）丁-2-烯-1-基）氨基）乙基）氨甲酸叔丁基酯（500mg，0.98mmol)、CDI(198mg， 1.18mmol)和碳酸钾(406mg，2.95mmol)在DMF(5mL)中的混合物于50°C搅拌过夜。反应混合 物用水（30mL)淬灭，用EtOAc (25mL x 3)萃取。合并萃取物，用水（15mL)洗涤，经硫酸钠干 燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用EtOAc:石油醚（1:1)作为洗脱溶剂纯化， 得到（Z)-3-(4-(3-(4-氰基_3_(三氟甲基）苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基） 丁-2-烯-1-基)-2_氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁基酯，为白色固体GSOmgJO^hLCMSCESDm/ z:480.1[M-56+l]+。
[0337] 步骤C. (Z)-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-(2-氧代咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0338] 将(Z)-3-(4-(3-(4-氰基- 3-(三氟甲基）苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷- 1- 基)丁-2-烯-1-基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁基酯(400mg，0.75mmol)和TFA(lmL)在二 氯甲烷(4mL)中的溶液于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入二氯甲烷，用NaHC0 3水溶液 (15mL)和水（15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到(Z)-4-(4,4-二甲基-2， 5_二氧代-3-(4-(2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈， 为白色固体（250mg，76 % )。LCMS(ESI )m/z: 436 ? 1 [M+H]+。
[0339] 步骤D.(Z)-4-(3-(4-(3_(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)_2_氧代咪唑烷-1-基）丁- 2- 烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈
[0340] 将(Z)-4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(2-氧代咪唑烷-1-基）丁-2-烯-1-基） 咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）苄腈（15〇11^，0.34111111 〇1)、4-溴-2-氯-1-(甲基磺酰基）苯 (93mg，0.34mmol)、碳酸艳（337mg, 1.03mmol)、Pd2(dba)3(20mg)和Xantphos(40mg)在甲苯 (5mL)中的混合物于95 °C搅拌过夜。反应混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc (20mL x 3)萃取。 合并萃取物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化， 得到(Z)-4-(3-(4-(3-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-2_氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）苄腈，为白色固体(2111^，10%)。 111 NMR(500MHz，DMS0-d6)S(ppm)8.33(d，J = 8.5Hz，lH)，8.20(d，J=1.5Hz，lH) ,8.04-8.06(111， 2H)，7.95(d，J = 9.0Hz，lH)，7.65(d，J = 9 ?0和2.0Hz，1H) ,5.68-5.70(111，1H)，5.58-5.59(m， 1H)，4.17(d，J = 6.0Hz，2H)，4.04(d，J = 7.0Hz，2H)，3.90(t，J = 8.0Hz，2H)，3.53(t，J = 8.0Hz,2H),3.31(s,3H),1.49(s,6H)〇LCMS(ESI)m/z:624.1[M+H]+〇
[0341] 实施例 12:(2)-4-(1-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧 代咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0342] 步骤A.4_(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3_二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5_二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯
[0343] 于-78°C向3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯（5g，27mmol)在THF(50mL)中的溶液中 加入LiHMDS在THF( 1.0M，29mL，29mmol)中的溶液。搅拌20分钟后，滴加 Tf 2NPh(11.5g， 32mmo 1)在THF(20mL)中的溶液。混合物于室温搅拌1小时，用水（1 OOmL)淬灭。分离有机层， 经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚作为洗脱溶剂纯化， 得到4_(((三氟甲基）磺酰基）氧基）_2,3_二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3-(((三氟甲 基)磺酰基)氧基)_2,5_二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯的混合物，为白色固体(3g，36%)。 LCMS(ESI)m/z:262?0[M-56+H] +。
[0344] 步骤B. 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吡 咯-1-甲酸叔丁基酯和3_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯
[0345] 将4_(((三氟甲基)磺酰基)氧基)_2,3_二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3_(((三 氟甲基)磺酰基)氧基)_2,5_二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯（lg，3.15mm 〇l)、4,4,4'，4'，5， 5,5'，5'_八甲基-2,2'_双（1，3,2_二氧杂硼杂环戊烷）（88〇11^，3.47111111〇1)、乙酸钾（92711^， 9 ? 46mmol)、Pd(dppf )2Cl2( 100mg)和dppf (75mg)在1，4_二噁烧（10mL)中的混合物于80°C揽 拌过夜。反应混合物在减压下浓缩。残余物在水（10mL)和EtOAc (20mL)之间分配。分离有机 层，用盐水（10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油 醚作为洗脱溶剂纯化，得到4_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二 氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2， 5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯的混合物，为白色固体(SOOmgje^hLCMSCESDm/z: 240.2[M-56+H]+。
[0346] 步骤C.4-(4_氰基-3_(三氟甲基)苯基)-2,3_二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3-(4-氰基_3_(三氟甲基)苯基)-2,5_二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯
[0347] 将4-(4，4，5，5-四甲基―丨， 3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-2，5-二氢-1H-吡 略-1-甲酸叔丁基酯（770mg，2.61mmol)、4_碘_2_(三氟甲基）节腈（775mg，2.61mmol)、碳酸 钾（1 ? 08g，7 ? 83mmo 1)和Pd (PPh3) 4 (1 OOmg，0 ? 09mmo 1)在 1，4-二噁烷(5mL)中的混合物于 90 °C 搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用EtOAc:石油醚（1:10)作为 洗脱溶剂纯化，得到4_(4_氰基_3_(三氟甲基)苯基)-2,3_二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯 和3-(4_氰基_3_(三氟甲基)苯基)-2,5_二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯的混合物，为白色 固体(400mg，45%)，将其未经进一步纯化用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:283.1[M-56+H] +。
[0348] 步骤D.3-(4_氰基-3_(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
[0349] 将4-(4_氰基-3-(三氟甲基）苯基)-2,3_二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3_(4_ 氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2,5_二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯（370mg，1.10mmol)和Pd/C (100mg)在THF(8mL)中的混悬液在氢气下于室温搅拌2小时。将反应混合物过滤，滤液浓缩， 得到3-(4_氰基_3_(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为白色粉末(350mg，94%)， 将其未经进一步纯化用于下一步骤。LCMS(ESI )m/z: 285.1 [M-56+H] +。
[0350] 步骤E.4-(吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0351] 向3-(4_氰基_3_(三氟甲基）苯基）吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯（340mg，1.0mmol)在1， 4-二噁烷(2mL)中的溶液中加入HC1在1，4-二噁烷中的溶液(4.0M，2mL)，于室温搅拌2小时。 反应混合物在减压下浓缩，得到4-(吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐，为白色固体 (35〇11^，94%)，将其未经进一步纯化用于下一步骤。1^1^(￡31)111/2:241.0[]\1+11] +。
[0352] 步骤？.（2)-4-(1-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代 咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0353] 将 4-(吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐（l60mg，0?67mmol)、（Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基）-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）-苄腈（256mg， 0.67mmo 1)和碳酸钾（138mg，lmmo 1)在DMF(3mL)中的混合物于60°C搅拌4小时。反应混合物 过滤，滤液在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-4-(l-(4-(3-(4-氰基_3_(三 氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基)-2-(三 氟甲基）苄腈，为白色固体（3111^，7.9%)。111匪1?(5001取，0150-(16)8(口口111)8.32((1，了 = 8.5Hz，lH)，8.19(d，J=1.5Hz，lH)，8.10(d，J = 8.5Hz，lH)，8.04((1(1，了 = 8.5和1.5抱，11〇， 7.92(s，lH)，7.84(d，J = 8Hz，lH)，5.68(m，lH)，5.56(m，lH)，4.10(d，J = 6Hz，2H)，3.55(m， 1H)，3.28(d，J=6.5Hz，2H)，2.85-2.87(m，2H)，2.59-2.66(m，2H)，2.32-2.34(m，lH)，1.75 (m,lH),1.47(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:590.3[M+H] +〇
[0354] 实施例13:(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2_氧代吡咯烷-1 _基)丁-2-烯-1 -基)-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0355] 步骤A.(E)-3-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙基酯
[0356] 将4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(3g，9.9mmol)和丙烯酸乙基酯（1.29g， 12.87111111〇1)、1((从〇(1.4578，14.85臟〇1)和？(1((^(3)2(5011^)在01^(301111)中的溶液在氮气下 于120°C搅拌5小时。反应混合物用水(50mL)淬灭，用EtOAc(50mL x 3)萃取。合并萃取物，用 水（15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用EtOAc:石油 醚（1:1)作为洗脱溶剂纯化，得到(E)-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙基 酯，为白色固体(S.lgJTJ^hLCMSCESDm/zJSS.OEM+H]'
[0357] 步骤B.3-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)_4_硝基丁酸乙基酯
[0358] 于0°C向（￡)-3-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）丙烯酸乙基酯（28， 6.2 lmmo 1)在CH3N02 (1 OmL)中的溶液中滴加 DBU(0.78g，6.2 lmmo 1)，于室温搅拌3小时。反应 混合物在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:Et0Ac(l:2)作为洗脱溶剂纯化，得 到3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-4_硝基丁酸乙基酯，为黄色固体（1.5g，63%)。 LCMS(ESI)m/z:406.0[M+Na]+。
[0359] 步骤C.4-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮
[0360] 于8°C向3-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）-4_硝基丁酸乙基酯（1.3g， 3 ? 39 lmmo 1)在AcOH( 20mL)溶液中加入Fe粉末（1 ? 89g，33 ? 9mmo 1)。混合物于120 °C搅拌3小 时。反应混合物用IN HC1溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。合并萃取物，用水 (20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用DCM:甲醇（20: 1)作为洗脱溶剂纯化，得到4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮，为白色 固体（lgJS.Q^hLCMSUSDm/zJOS.OtM+H]'
[0361] 步骤D.(Z)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基）吡 口名?丈完_2_酉同
[0362] 于0°C向4-(4_甲磺酰基_3_(三氟甲基）苯基）吡咯烷-2-酮（2g，6.51mmol)在THF (20mL)中的溶液中加入NaH(60%，在矿物油中，1.04g，26mmol)。待混合物于0°C搅拌40分钟 后，加入(Z)-l，4-二氯丁-2-烯(4.07g，32.54mmol)。混合物于室温搅拌16小时，在减压下浓 缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc (1:1)作为洗脱溶剂纯化，得到(Z) -1-( 4-氯丁- 2-烯-1-基）-4-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）吡咯烷-2-酮，为白色固体（1.7g， 66% ) 〇LCMS(ESI)m/z: 396.0. [M+H] + 〇
[0363] 步骤E.(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基）苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0364] 将⑵-^(4-氯丁-2-烯-1-基)-4-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮（4〇11^，0.1〇111111〇1)、4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）苄腈 (30mg，0 ? lOmmol)和Cs2C〇3(66mg，0 ? 20mmol)在DMF( lmL)中的混合物于70°C 加热1 ? 5小时。反 应混合物过滤，滤液在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2_氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5_ 二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）苄腈，为白色固体UOmgJO.l%)。 1!! Mffi(500MHz， CDCl3)S(ppm)8.28(d，J = 8.2Hz，lH)，8.00(s，lH)，7.99(dd，J= 1.7和8.44Hz，lH)，7.92(d， J = 8.4Hz，lH)，7.74(s，lH)，7.65(d，J = 8.1Hz，lH)，5.60-5.74(m，2H)，4.07-4.24(m，4H), 3.91(^ = 9.6抱，11〇,3.72-3.80(111，11〇,3.49((1(1，了 = 6.3和9.9抱，11〇,3.19(8,31〇,2.96 (dd，J=17.(^P = 7.5Hz，lH)，2.57(dd，J=17.(^P7.5Hz，lH)，1.57(s，6H);LCMS(ESI)m/z: 657.1[M+H] +〇
[0365] 实施例14:(Z)-4-(3-(4-(4_(3-氯-4_(甲基磺酰基)苯基)-2_氧代吡咯烷-1-基) 丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0366] 步骤A.(E)-3_(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)丙烯酸乙基酯
[0367] 将4-溴-2-氯-卜（甲基磺酰基）苯（3g，ll. lmmol)、丙烯酸乙基酯（1.45g， 14.47mmol)、K0Ac( 1 ? 64g，16 ? 70mmol)和Pd(0Ac)2( 125mg,0 ? 556mmol)在DMF(50mL)中的溶 液在氮气下于120°C搅拌5小时。反应混合物用水（150mL)淬灭，用EtOAc(50mL x 2)萃取。合 并萃取物，用水(15mL x 2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法 采用EtOAc:石油醚（1:2)作为洗脱溶剂纯化，得到(E)-3-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)丙烯 酸乙基酯，为白色固体(SJgjg.e^hLCMSUSDm/zJSg.OtM+H]'
[0368] 步骤B.3-(3_氯-4_(甲基磺酰基)苯基)_4_硝基丁酸乙基酯
[0369] 于0°C向（E)-3_(3-氯_4_(甲基磺酰基）苯基）丙烯酸乙基酯（38，10.39111111 〇1)在 CH3N〇2( 15mL)中的溶液中滴加 DBU(1.58g，10.39mmol)，于室温搅拌3小时。反应混合物在减 压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:Et0Ac(l:2)作为洗脱溶剂纯化，得到3-(3_氯_ 4-(甲基磺酰基）苯基）-4_硝基丁酸乙基酯，为黄色固体UJgjO.SS^hLCMSUSDm/z: 350.1[M+H]+〇
[0370] 步骤C.4-(3_氯-4_(甲基磺酰基)苯基)吡咯烷-2-酮
[0371] 于8°C向3-(3_氯_4_(甲基磺酰基）苯基）-4_硝基丁酸乙基酯（2g，5.717mmol)在 AcOH(20mL)中的溶液中加入Fe粉末(3.2g，57.17mmo 1)。混合物于120°C搅拌3小时。反应混 合物用IN HC1溶液（20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。合并萃取物，用水（20mL)洗 涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用DCM:甲醇(20:1)作为洗 脱溶剂纯化，得到4-(3_氯_4_(甲基磺酰基）苯基）吡咯烷-2-酮，为白色固体（1.3g， 83.06%) 〇LCMS(ESI)m/z: 274.1 [M+H] + 〇
[0372] 步骤D ? (Z) -4_( 3-氯-4_(甲基磺酰基)苯基)-1 _(4-氯丁-2-烯-1 -基)吡咯烷-2-酮
[0373] 于〇°C向4-(3_氯-4-(甲基磺酰基）苯基）吡咯烷-2-酮（1 ? 2g，2 ? 75mmol)在THF (20mL)中的溶液中加入NaH(60%，在矿物油中，0.703g，17.58mmol)。待混合物于0°C搅拌40 分钟后，加入(Z)-l，4-二氯丁-2-烯(2.75 8,21.98111111〇1)。混合物于室温搅拌16小时，在减压 下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:Et0Ac(3:l)作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-4-(3-氯-4-(甲基磺酰基）苯基）-1-(4_氯丁-2-烯-1-基）吡咯烷-2-酮，为无色油（0.6g， 45.33%)〇LCMS(ESI)m/z:362.0[M+H] + 〇
[0374] 步骤E.(Z)-4-(3-(4-(4_(3-氯-4_(甲基磺酰基)苯基)-2_氧代吡咯烷-1-基）丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈
[0375] 将（Z)-4_(3-氯_4_(甲基磺酰基）苯基氯丁-2-烯-1-基）吡咯烷-2-酮 (12〇11^，0.33111111〇1)、4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）苄腈 (98.5mg，0.331mmol)和 Cs2C03(216mg，0.66mmol)在 DMF(lmL)中的溶液于 70°C 加热1.5 小时。 反应混合物过滤，滤液在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-4-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-2_氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代 咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基）苄腈，为白色固体（10711^，51.84%)。 111匪1?(5001抱，0)(：13)8 (口口111)8.13(8，111)，8.11((1，了 = 8.2泡，111)，7.99((1(1，了 = 1.6和8.4泡，111)，7.92((1，了 = 8.4Hz,lH),7.73(s,lH),7.33(d,J=8.1Hz,lH),5.60-5.74(m,2H),4.08-4.24(m,4H),3.86 (t，J = 9.5Hz，lH)，3.62-3.70(111，11〇,3.46((1(1，了 = 6.3和9.8抱，11〇,3.27(8,31〇,2.92((1(1， J = 9.2和 16.9Hz, lH)，2.56(dd, J = 7.4和 16.9Hz, lH)，1.57(s，6H);LCMS(ESI)m/z:623.1[M +H] +。
[0376] 实施例15:(Z)-5,5-二甲基-3-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基）苯基)-1-(4_(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2_氧代吡咯烷-1-基）丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮
[0377] 步骤A.(Z)-5,5_二甲基-3-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基）苯基)-1-(4-(4-(4_ (甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)_2_氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮
[0378] 将5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）咪唑烷-2,4-二酮 (15311^，0.435111111 〇1)、（2)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基）-4-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯 基）啦咯烷-2-酮（17 2mg，0 ? 435mmo 1)和Cs2C〇3 (284mg，0 ? 87 lmmo 1)在DMF (2mL)中的混合物于 70°C搅拌1.5小时。混合物过滤，滤液在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-5， 5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟 甲基）苯基）-2_氧代吡咯烷-1-基）丁-2-烯-1-基）咪唑烷-2,4-二酮，为白色固体（5mg， 2% )。咕匪1?(5001泡，〇〇3〇0)5(口口111)8.39((1，了 = 8.7抱，11〇 ,8.26-8.28(111，2H)，8.12(d，J = 8.6Hz,lH),7.93(s,lH),7.87(d,J=8.8Hz,lH),5.77-5.82(m,lH),5.65-5.70(m,lH), 4.21-4.25(m,4H),3.96-4.00(m,2H),3.59-3.63(m,lH),3.26(s,3H),3.22(s,3H),2.92-2.97(m,lH),2.2.61-2.66(m,lH),1.59(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:710.2[M+H] +〇
[0379] 实施例16:(2)-4-(1-(4-(3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧 代咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-3-羟基吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0380] 步骤A.3-(4_氰基_3_(三氟甲基)苯基)_3_羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
[0381] 于0 °C向4-碘-2-(三氟甲基）苄腈(946mg，2 ? 70 2mmo 1)在THF (5mL)中的混合物中加 入BuLi在己烷中的溶液（1.29mL，3.25mmo 1)，在氮气下搅拌1小时。于0 °C向混合物中加入3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(500mg，2.702mmol)在THF( 5mL)中的溶液，于室温搅拌4小时。 反应混合物用H20(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取（20mL x 2)。合并萃取物，用盐水洗涤 (20mL)，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到3-(4_氰基_3_(三氟甲基)苯基)-3_羟基 吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为白色固体UeSmgJS^hLCMSUSDm/zJOl.OEM-Se+H]'
[0382] 步骤B.4-(3_羟基吡咯烷-3-基)-2_(三氟甲基)苄腈
[0383] 于-20°C向3_(4_氰基_3_(三氟甲基）苯基）_3_羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯 (368mg，1 ? 03mmo 1)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入TFA(4mL)，于室温搅拌过夜。反应混合 物用二氯甲烧（20mL)稀释，用NaHC0 3水溶液（20mL)和水（20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤， 在减压下浓缩，得到4_(3_羟基吡咯烷-3-基）-2-(三氟甲基）苄腈，为白色固体（258mg， 97%)〇LCMS(ESI)m/z:257.0[M+H] + 〇
[0384] 步骤C.(Z)-4-(l-(4-(3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-5,5_二甲基-2,4-二氧代 咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-3-羟基吡咯烷-3-基)_2_(三氟甲基)苄腈
[0385] 将4-( 3-羟基吡咯烷-3-基）-2-(三氟甲基）苄腈（150mg，0 ? 586mmol)、3-(3-氯-4-(甲基磺酰基）苯基)-l_((Z)-4-氯丁-2-烯-1-基）-5,5_二甲基咪唑烷-2,4-二酮（260mg， 0.644mmo 1)和K2C03 (162mg，1.172mmo 1)在DMF (4. OmL)中的混合物于室温搅拌过夜。反应混 合物过滤，滤液浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-4-(l-(4-(3-(3-氯_4_(甲基磺酰 基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-3_羟基吡咯烷-3-基)-2_ (三氟甲基）苄腈，为白色固体（MmgJ^^HNMRGOOMHz^DfDWppnOSJWsJHhS.lS (t ,J = 8.0Hz,2H) ,8.08(s,lH) ,8.00(d ,J = 8.0Hz,lH) ,7.90(s,lH) ,7.75(d,J = 7.5Hz, 1H) ,5.58-5.65(m,2H) ,4.09(dJ = 4.7Hz,2H),3.41(s,3H),3.30(d,J = 6.2Hz,2H),2.96-3.02(m,2H),2.69-2.76(m,2H),2.10-2.11(m,2H),1.46(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:625.1[M+H ]+ 〇
[0386] 实施例 17:(Z)-4-(3-(4-(5_(3-氯-4_(甲基磺酰基)苯基)-l，l-二氧化-1,2,5-噻 二唑烷-2-基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈
[0387] 步骤 A.(Z)-4-(3-(4_((2-氨基乙基)氨基)丁-2-烯-1-基)-4,4_ 二甲基-2,5-二氧 代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0388] 将(Z)-2-((4-(3-(4-氰基_3_(三氟甲基)苯基)-5,5_二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基）乙基氨甲酸叔丁基酯(700mg，1.37mmol)和TFA( 2mL)在二氯甲烷 (8mL)中的溶液于室温搅拌2小时。反应混合物用饱和NaHC03溶液(30mL)淬灭，用二氯甲烷 萃取。合并萃取物，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到(Z)-4-(3-(4-((2-氨基乙基） 氨基）丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)_2_(三氟甲基)苄腈，为白色 固体 GOOmgJl^hLCMSCESDm/zMlOJEM+H]'
[0389] 步骤 B.(Z)-4-(3-(4-(l，l-二氧化-l，2,5-噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0390] 将(Z)-4-(3-(4-((2-氨基乙基)氨基）丁-2-烯-1-基)-4,4_ 二甲基-2,5-二氧代咪 P坐烧-1-基)-2-(三氟甲基）节腈（300mg，0.73mmol)和硫酸二酰胺（141mg, 1.47mmol)在吡啶 (5 m L)中的混合物于10 0 °C搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩。残余物经制备型T L C (EtOAc)纯化，得到(Z)-4-(3-(4-(l，l-二氧化-1，2,5-噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1-基)-4， 4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）苄腈，为白色固体(6〇11^，17%)。^1^ (ESI)m/z:472.1[M+H] +〇
[0391] 步骤C.(Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1，1_二氧化-1,2,5-噻二 唑烷-2-基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈
[0392] 将(Z)-4-(3-(4_(l，l-二氧化-1，2,5-噻二唑烷-2-基）丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲 基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)苄腈(60mg，0.13mmo 1)、4-溴-2-氯-1 -(甲基磺 醜基）苯（35mg，0 ? 1 4mmo 1)、碳酸艳（124mg，0 ? 38mmol)、Pd2(dba)3( 10mg)和xantphos(20mg) 在甲苯（3mL)中的混合物于95°C搅拌过夜。反应混合物用水（15mL)淬灭，用Et0Ac(15mL x 3)萃取。合并萃取物，用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经制 备型HPLC纯化，得到(Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-1，1_二氧化_1，2,5_噻 二唑烷-2-基)丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈， 为白色固体（gmgjl%)。 1!! NMR(500MHz，CDCl3)S(ppm)8.12-8.14(m，2H)，7.98(dd，J = 8.5 和2.0抱，11〇,7.92((1，了 = 9抱，11〇,7.34((1，了 = 2.5抱，11〇,7.21((18，了 = 9.0和2.5抱，11〇， 5.76-5.80(m,2H) ,4.13(d ,J = 6.5Hz , 2H), 3.98(d ,J = 6.5Hz , 2H), 3.90(t ,J = 6.5Hz , 2H), 3.65(t,J=6.5Hz,2H),3.25(s,3H),1.57(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:660.0[M+H] +〇
[0393] 实施例18:(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0394] 步骤八.（2)-4-(3-(4-(4-溴-1!1-咪唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二 氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0395] 将(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4_ 二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三 氣甲基)节臆(500mg, 1 ? 3mmol)、4-漠-1H-味挫（191mg, 1 ? 3mmol)和K2C〇3(359mg,2? 6mmol)在 DMF(5mL)中的混合物于室温搅拌5小时。反应混合物倒入水（20mL)中，用乙酸乙酯萃取 (20mL x 3)。合并萃取物，用盐水（30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到 (Z)-4-(3-(4-(4-溴-1H-咪唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）苄腈，为白色固体( 600mg，93%)。LCMS(ESI)m/z:496?l[M+H] +。
[0396] 步骤B.(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-lH-咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0397] 将(2)-4-(3-(4-(4-溴_111-咪唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代 咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(500mg，lmmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基）苯基）-l，3,2-二氧杂硼杂环戊烷（350mg，lmmol)、K 2C03(276mg，2mmol)和Pd (PPh3)4(55mg，0.046mmol)在1,4-二噁烧(6mL)和水（lmL)中的混合物在氮气气氛下于90°C 搅拌过夜。反应混合物倒入水（10mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 2)。合并萃取物，用盐水 (20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚：乙酸乙 酯（1:1)作为洗脱溶剂纯化，得到⑵-4_(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟 甲基）苯基)-lH-咪唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基）苄 腈，为白色固体（82mg，13%)< 31HNMR(500MHz，DMS0-d6)S(ppm)8.33(d，J = 8.4Hz，lH) ,8.28 (s，lH)，8.24(d，J = 8.2Hz，lH)，8.22(s，lH)，8.19(d，J = 8.4Hz，lH)，8.17(s，lH)，8.06(d，J = 8.1Hz，lH)，7.89(s，lH)，5.76(m，2H)，4.90(d，J = 6.1Hz，2H)，4.24(d，J = 5.6Hz，2H)， 3.29(8,31〇，1.51(8,61〇;勵￡5￥:在4.9(^口111(21〇和8.17&7.89口口111(咪唑的两个0〇之间存在 相关性；LCMS(ESI )m/z: 640 ? 1 [M+H] +。
[0398] 实施例 19:(Z)-4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(4-苯基-1H-1，2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0399] 步骤 A.(Z)-4-(3-(4-叠氮基丁-2-烯-1-基)-4,4_ 二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)_2_(二氟甲基)节腈
[0400] 将叠氮化钠（50511^，7.77111111〇1)、（2)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2， 5_二氧代咪唑烷-1-基)_2-(三氟甲基)-苄腈（1.00g，2.59mmol)在干燥DMF(35mL)中的混合 物于室温搅拌1 〇mn。反应混合物用乙酸乙酯（1 OOmL)稀释，用水(30mL x2)和盐水(30mL)洗 涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到(Z)-4-(3-(4-叠氮基丁-2-烯-1-基)-4,4_二 甲基_2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为黄橙色油(TgOmgJS^hLCMSCESI) m/z:505，ll[M+TFA]+〇
[0401 ]步骤 B.(Z)-4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(4-苯基-1H-1，2,3-三唑-1-基) 丁-2-烯-1-基)咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0402]在玻璃试管中，向新鲜合成的（Z)-4-(3-(4-叠氮基丁-2-烯-1-基)_4,4_二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈（108mg，0 ? 275mmo 1)在甲苯（lmL)中的混合物 中加入苯基乙炔（31yL，0.275mmol)和DiPEA(50yl，0.275mmol)。混合物于室温搅拌5分钟， 加入碘化铜（l〇mg，0.052mmo 1)。将试管密封，搅拌过夜。将反应物用二氯甲烷(5mL)稀释，吸 收在硅胶上，在减压下除去溶剂。所吸收的残余物经硅胶色谱法采用庚烷：乙酸乙酯(0%至 80%，在乙酸乙酯中）的梯度作为洗脱溶剂纯化，得到（2)-4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(4_苯基-1H-1，2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为无 色树脂（5711^，42%)。 1顯]\?(40冊1^，01^0-(16)5(??111)8.58(8，111)，8.32((13 = 8泡，111)， 8.22(s,lH),8.06(d,J=8Hz,lH),7.33-.7.85(m,5H),5.82(m,2H),5.28(d,2H),4.26(d, 2H),1,50(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:494,48[(M+H] +
[0403]实產^:(Z)-4-(3-(4-(4-(3,4-二氯苯基)-lH-l，2,3-三唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈
[0404]步骤厶.（2)-4-(3-(4-(4-(3,4-二氯苯基)-1!1-1，2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈
[0405] 在玻璃试管中，向新鲜合成的（Z)-4-(3-(4-叠氮基丁-2-烯-1-基)_4,4_二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈（108mg，0 ? 275mmo 1)在甲苯（lmL)中的混合物 中加入3,4-二氯苯基乙炔(49mg，0.275mmol)和DiPEA(50iil，0.275mmol)。混合物于室温搅 拌5分钟，向混合物中加入碘化铜（1 Omg，0.052mmo 1)。将试管密封，搅拌过夜。将反应物用二 氯甲烷(5mL)稀释，吸收在硅胶上，在减压下除去溶剂。所吸收的残余物经硅胶色谱法采用 庚烷：乙酸乙酯(0%至100%，在乙酸乙酯中）的梯度作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-4-(3-(4-(4-(3,4_ 二氯苯基)-lH-l，2,3-三唑-1-基）丁-2-烯-1-基）-4,4_ 二甲基-2,5-二氧代咪唑 烷-1-基）-2-(三氟甲基）苄腈，为白色泡沫（gSmgjg^^HNMRGOOMHz^MSO-deWbpm) 8.73(s,lH),8.32(d ,J = 8Hz,lH) ,8.21 (s, 1H), 8.06(m ,J = 8Hz , 2H), 7.70-. 7.86(2d, 2H), 5.82(m,2H) ,5.29(d ,J = 5.4Hz,2H) ,4.26(d ,J = 4.8Hz,2H) ,l,50(s,6H) ；LCMS(ESI )m/z : 563[(M+H]+
[0406] 实施例 21:((2)-4-(3-(4-(4-(4-氟-3-甲基苯基）-1!!-1，2,3-三唑-1-基）丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)苄腈
[0407] 步骤A.((Z)-4-(3-(4-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-lH-l，2,3-三唑-1-基）丁-2-烯-1_ 基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈
[0408] 在玻璃试管中，向新鲜合成的（Z)-4-(3-(4-叠氮基丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈（108mg，0 ? 275mmo 1)在甲苯（lmL)中的混合物 中加入1-氟-2-甲基苯基乙炔(38yl，0.275mmol)和DiPEA(50yl，0.275mmol)。混合物于室温 搅拌5分钟，向混合物中加入碘化铜（10mg，0.052mmo 1)。将试管密封，搅拌过夜。将反应物用 二氯甲烷(5mL)稀释，吸收在硅胶上，在减压下除去溶剂。所吸收的残余物经硅胶色谱法采 用庚烷：乙酸乙酯(0%至80%，在乙酸乙酯中）的梯度作为洗脱溶剂纯化，得到（（Z)-4-(3-(4-(4-(4_氟-3-甲基苯基)-lH-l，2，3-三唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧 代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）苄腈，为白色固体(86mg，55%)<aHNMR(400MHz，DMS0-d6)S (ppm)8.54(s,lH) ,8.32(d ,J = 8Hz , 1H), 8.21 (s, 1H) ,8.06(d ,J = 8Hz , 1H) ,7.18-7.77(3m, 3H),5.82(m,2H),5.27(d ,J = 5.2Hz,2H) ,4.25(d ,J = 4.8Hz , 2H), 2.27(s, 3H), 1,50(s ,6H) 〇 LCMS(ESI)m/z:527?1[(M+H]+
[0409]实施例 22:(Z)-4-(3-(4-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-lH-l,2,3-三唑-1-基) 丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)苄腈 [0410] 步骤A.2-(三氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基）乙炔基)苄腈
[0411] 向4-碘-2-(三氟甲基）苄腈（380mg，1 ? 25mmo 1)在四氢呋喃（8mL)中的混合物中在 氮气下加入乙炔基三甲基甲硅烷（256111，2.5臟〇1)、碘化铜（5011^，0.25臟〇1)、三乙胺（53(^ 1，3.751111]1〇1)和?(1(]12(?113)2(4211^，0.061]11]1〇1)，混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入 水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并萃取物，用饱和Na2C03水溶液(20mL)和盐水 (20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到棕色残余物。残余物经硅胶色谱法采 用庚烷：乙酸乙酯（0%至25%，在乙酸乙酯中）的梯度作为洗脱溶剂纯化，得到（2-(三氟甲 基)-4-((三甲基甲硅烷基）乙炔基）苄腈，为无色油（300mg，90 % )。iHNMR( 400MHz，DMS0-d6) 8(ppm)8.16(d ,J = 8Hz,lH),8.03(s,lH) ,7.94(d ,J = 8Hz , 1H) ,0.26(s ,9H) ,LCMS(ESI )m/z: 无电离，无 ESI信号。
[0412] 步骤B. 4-乙炔基-2_(三氟甲基)苄腈
[0413]向2-(三氟甲基）-4-((三甲基甲硅烷基）乙炔基）苄腈（1.38,4.86!11 111〇1)在甲醇 (25mL)中的混合物中加入K2C〇3(l. 18g，8.51mmol)，混悬液于室温搅拌3小时。在中等减压下 除去溶剂(预期产物是挥发性的），残余物在二氯甲烷（10mL)中稀释，用饱和Na 2C03水溶液 (10mL)、然后用盐水（10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到4-乙炔基_2_(三 氟甲基）苄腈，为白色固体（880mg，93%)将其未经进一步纯化用于下一步骤。 1HNMR (400MHz,DMS0-d6)8(ppm)8.19(d,J = 8Hz,lH),8.08(s,lH),7.99(d,J = 8Hz,lH) ,4.80(s, lH),LCMS(ESI)m/z:无电离，无 ESI 信号。
[0414] 步骤C. (Z)-4-(3-(4-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-lH-l，2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)苄腈
[0415] 在玻璃试管中，向新鲜合成的（Z)-4-(3-(4-叠氮基丁-2-烯-1-基)_4,4_二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)苄腈(400mg，1.02mmo 1)在甲苯(5mL)中的混合物 中加入4-乙炔基_2_(三氟甲基）苄腈（200mg，1.02mmol)和DiPEA(180yl，1.02mmol)。混合物 于室温搅拌5分钟，向混合物中加入碘化铜(20mg，0.102mmol)。将试管密封，搅拌过夜。将反 应物用二氯甲烷(20mL)稀释，吸收在硅胶上，在减压下除去溶剂。所吸收的残余物经硅胶色 谱法采用庚烷：乙酸乙酯(30%至75%，在乙酸乙酯中）的梯度作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-4-(3-(4-(4-(4_氰基 _3_(三氟甲基)苯基)-lH-l，2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4_ 二 甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）苄腈，为白色泡沫（24611^，41%)。111匪1? (400MHz,DMS0-d6)8(ppm)8.99(s,lH),8.04-8.39(m,6H),5.83-5.85(m,2H),5.33(d,J= 5.2Hz,2H),4.26(d,J=4.4Hz,2H),l,51(s,6H)〇LCMS(ESI)m/z:588[(M+H] +
[0416] 本发明的化合物的药理学研究
[0417] 抗增殖活性的测定：
[0418] 1.对完全培养基中的LNCaP的抗增殖活性
[0419] 通过应用以下实验程序测定本发明的化合物对完全培养基中的LNCaP的抗增殖活 性：
[0420] LNCaP细胞类型(ATCC，1740)源自前列腺癌。该细胞系表达雄激素受体，并且是激 素依赖性的。
[0421]在以下完全培养基中进行LNCaP系的维持：RPMI、10 %胎牛血清、2mM谷氨酰胺、 100U/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素和0.01M HEPES、lmM丙酮酸钠、40%D-葡萄糖。
[0422] ?接种平板：
[0423] 在涂有聚-D-赖氨酸的96-孔平板(Biocoat，Costar)中以20,000个细胞/孔在90yl 完全培养基中接种LNCaP系。
[0424] ?处理细胞:接种后24小时，用10iil/孔稀释于培养基中的化合物处理细胞。所用 浓度如下 ：lnM/10/30/100/300/1000/3000/10,000nM。将细胞在37°C、5%⑶2下孵育144小 时。
[0425] ?读数:孵育6天后，通过Cell-Titer-Gl〇W(CTG)发光细胞存活分析测定了细胞增 殖。
[0426] ?结果:一式两份进行实验，将最好的化合物测试两次。计算了 50%抑制细胞增殖 的浓度值(IC5〇)。
[0427] 前面所述的实施例1至22的化合物对培养基中的LNCaP细胞均具有低于或等于 5000nM 的 ICso。
[0428] 在那些化合物中，以下实施例的化合物对培养基中的LNCaP细胞具有低于1500nM 的1。5〇:1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、15、16、17、18、19、21和22 〇
[0429] 以下实施例的化合物对培养基中的LNCaP细胞具有低于500nM的IC5Q: 1、2、4、5、6和 8〇
[0430] 2.对完全培养基中的DU-145的抗增殖活性
[0431] DU145是不表达雄激素受体的前列腺癌细胞系。将其用于评价化合物对表达雄激 素受体的细胞的选择性。预期的是，化合物没有活性。
[0432] ?在涂有聚-D-赖氨酸的96-孔平板(Biocoat，Costar)中以800个细胞/孔在90yl 完全培养基中接种DU145系细胞(ATCC HTB-81)。
[0433] ?处理细胞:接种后24小时，用lOiil/孔稀释于培养基中的化合物处理细胞。所用 浓度如下：lnM/10/30/100/300/1000/3000/10,000nM。将细胞在37°C、5%⑶2下孵育144小 时。
[0434] ?读数:孵育6天后，通过Cell-Titer-Gl〇W(CTG)发光细胞存活分析测定了细胞增 殖。
[0435] ?结果:一式两份进行实验，将最好的化合物测试两次。计算了 50%抑制细胞增殖 的浓度值(IC5〇)。
[0436] 以下实施例的化合物对DU145细胞不具有可测得的IC5Q，这意味着不具有抗增殖活 性：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17〇
[0437] 3.对完全培养基中的VCaP的抗增殖活性
[0438] ?在涂有聚-D-赖氨酸的96-孔平板(Biocoat，Costar)中以20000个细胞/孔在90y 1完全培养基中接种VCaP系的细胞(ATCC CRL-2876)。
[0439] ?处理细胞:接种后24小时，用10iil/孔稀释于培养基中的化合物处理细胞。所用 浓度如下：lnM/10/30/100/300/1000/3000/10,000nM。将细胞在37°C、5%⑶2下孵育144小 时。
[0440] ?读数:孵育9天后，通过Cell-Titer-Gl〇W(CTG)发光细胞存活分析测定了细胞增 殖。
[0441] ?结果:一式两份进行实验，将最好的化合物测试两次。计算了 50%抑制细胞增殖 的浓度值(IC5〇)。
[0442] 前面所述的实施例1、3、4、5、6、10、11、12、13、14、15和16的化合物对培养基中的 VCaP细胞具有低于或等于5000nM的IC50。
[0443] 在那些化合物中，以下实施例的化合物对培养基中的VCaP细胞具有低于1500nM的 1〇5〇:1、4、5、6、11、15和16〇
[0444] 实施例5的化合物对培养基中的VCaP细胞具有低于500nM的IC50。
[0445] 雄激素受体的蛋白质表达的测量
[0446] 将LNCaP系的细胞以250万个细胞/10cm培养皿的速率接种，在8mlRPMI-1640中维 持4天。孵育4天后，从培养皿除去4ml培养基，小心加入5ml新鲜培养基。lml化合物在完全培 养基中10-倍稀释，浓度为3X10、至1(T 8M。将细胞用化合物处理另外3天。通过Nuclear Extract试剂盒萃取全细胞蛋白质，通过Bradford Protein Assay进行定量。然后通过 ARELISA试剂盒测定化合物对LNCaP细胞中AR水平的作用。下文列出了实施例的IC50:
[0449] 前面所述的实施例1、2、4、5、6、8、9、10、11、14和15的化合物对培养基中^^&?细胞 中的AR破坏具有低于或等于5000nM的IC50。
[0450] 在那些化合物中，以下实施例的化合物对培养基中LNCaP细胞中的AR破坏具有低 于 1500nM 的比50:1、2、4、5、6、8、9、11、14和15。
[0451 ] 实施例5的化合物对培养基中LNCaP细胞中的AR破坏具有低于500nM的IC50:1、2、 4、5、6、8、11和15〇
[0452] 溶解度的评价:
[0453] 将受试化合物在DMS0中制备成1 OOmM的贮备液。将贮备液一式两份在1 OOmM磷酸钾 缓冲液(PH7.4)中稀释至100yM的靶标浓度，DMS0终浓度为0.1 %。将溶液于室温在lOOOrpm 振摇1小时，然后于1200rpm离心10分钟以沉淀出未溶解的颗粒。将上清液转移至新的试管 中，将样品进一步如下制备：
[0454] ?未稀释:5yL上清液至95yL含内标（IS)的ACN中；
[0455] ? 1:10稀释：10yL上清液至90yL K-缓冲液中，混合，然后转移5此1:10稀释样品至 95yL 含 IS 的 ACN 中；
[0456] ? 1:100稀释：10yL上清液加入990yL K-缓冲液中，混合，然后转移5yL 1:100稀释 样品至95yL含IS的ACN中；
[0457] 通过LC-MS/MS分析随标准一起的样品(未稀释，1:10稀释，和1:100稀释）。
[0458]下文列出了实施例的溶解度：
【主权项】
1. 通式(I)化合物其中， R1是-CN、-S〇2 (打-C6)烷基或-S〇2 (打-C6)环烷基； R2是-CF3或面素原子； R3是(C1-C6)烷基或两个R3-起形成(C3-C6)环烷基； X是CH或N; Υ?是碳原子、横酷基或幾基基团，可W理解，碳原子可W任选地被一个或多个(C1-C6)烧 基基团取代； Υ2是碳原子、氮原子，可W理解，碳可W任选地被-0Η基团取代； Υ3是碳原子、氮原子，可W理解，碳原子和氮原子可W任选地被一个或多个(C1-C6)烷基 基团取代； Υ4是碳原子、氮原子或幾基基团，可W理解，碳原子和氮原子可W任选地被一个或多个 (C广C6)烷基基团取代； R4是Η、烷基、面素、-CN或-S〇2 (打-C6)烷基基团； r5是H、-肌、（Ci-Cs)烷基基团或面素原子； II二I：各自独立地是单键或双键； 或其可药用盐。2. 根据权利要求1的化合物，其中Ri是-S〇2(Ci-C6)烷基基团。3. 根据权利要求1的化合物，其中Ri是-CN基团。4. 根据权利要求1-3之一的化合物，其中R2是-CF3。5. 根据权利要求1-4之一的化合物，其中X是CH。6. 根据权利要求1-5之一的化合物，其中R3是(C1-C6)烷基基团，优选地，R3是甲基基团。7. 根据权利要求1-6之一的化合物，其中R4是-S〇2(Ci-C6)烷基基团。8. 根据权利要求1-6之一的化合物，其中R4是-CN基团。9. 根据权利要求1-8之一的化合物，其中R5是-肌基团。10. 根据权利要求1-9之一的化合物，其中Y4是氮原子。11. 根据权利要求1-9之一的化合物，其中Y4是碳原子。12. 根据权利要求1-11之一的化合物，其中Υ?是碳原子。13. 根据权利要求1-11之一的化合物，其中Υ?是幾基基团。14. 根据权利要求1-13之一的化合物，其中Υ3是碳原子。15. 根据权利要求1-14之一的化合物，其中Υ2是碳原子。16. 根据权利要求1-14之一的化合物，其中Υ2是氮原子。17. 根据权利要求1-16之一的化合物，其为： (Ζ)-4-(3-(4-(4-(4-氯基-3-(Ξ 氣甲基)苯基)-1Η-化挫-1-基）下-2-締-1-基)-4,4- 二甲基-2，5-二氧代咪挫烧-1 -基)-2- (Ξ氣甲基)节腊 (Z)-4-(l-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基横酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-2,4-二氧代咪 挫烧-1-基)下-2-締-1-基)-lH-化挫-4-基)-2-(Ξ氣甲基)节腊 (Ζ)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基横酷基）-3-(Ξ氣甲基）苯基）-1-(4-(4-(4-(甲基横酷 基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-lH-化挫-1-基)下-2-締-1-基)咪挫烧-2,4-二酬 (Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基横酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-lH-化挫-1-基） 下-2-締-1-基)-2,5-二氧代咪挫烧-1-基)-3-(Ξ氣甲基川比晚甲腊 (Ζ)-5-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基横酷基)苯基)-1Η-化挫-1-基）下-2-締-1-基)-4,4- 二甲基-2,5-二氧代咪挫烧-1-基)-3-(Ξ氣甲基川比晚甲腊 (Ζ)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基横酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-1Η-化挫-1-基） 下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫烧-1-基)-2-(Ξ氣甲基)节腊 (Ζ)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基横酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-2-氧代咪挫烧- 1-基)下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫烧-1-基)-2-(Ξ氣甲基)节腊 (Ζ)-3-(3-氯-4-(甲基横酷基)苯基)-1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基横酷基)-3-(Ξ 氣甲基)苯基)-2-氧代咪挫烧-1-基)下-2-締-1-基)-5,5-二甲基咪挫烧-2,4-二酬 (Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基横酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-2,4-二氧代咪 挫烧-1-基)下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2-氧代咪挫烧-1-基)-2-(Ξ氣甲基)节腊 (Ζ)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4-(甲基横酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-2-氧代咪挫烧- 1-基)下-2-締-1-基)-2,5-二氧代咪挫烧-1-基)-2-(Ξ氣甲基)节腊 (Ζ)-4-(3-(4-(3-(3-氯-4-(甲基横酷基)苯基)-2-氧代咪挫烧-1-基)下-2-締-1-基)- 4，4-二甲基-2，5-二氧代咪挫烧-1 -基)-2- (Ξ氣甲基)节腊 (Z)-4-( 1-(4-(3-(4-氯基-3-(Ξ氣甲基）苯基）-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪挫烧-1- 基)下-2-締-1 -基)化咯烧-3-基)-2-( Ξ氣甲基)节腊 (Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基横酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-2-氧代化咯烧- 1-基)下-2-締-1-基)-2,5-二氧代咪挫烧-1-基)-2-(Ξ氣甲基)节腊 (Ζ)-4-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基横酷基)苯基)-2-氧代R比咯烧-1-基)下-2-締-1-基)- 4，4-二甲基-2，5-二氧代咪挫烧-1 -基)-2- (Ξ氣甲基)节腊 (Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基横酷基）-3-(Ξ氣甲基）苯基）-1-(4-(4-(4-(甲基横酷 基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-2-氧代化咯烧-1-基)下-2-締-1-基)咪挫烧-2,4-二酬 (Z)-4-( 1-(4-(3-(3-氯-4-(甲基横酷基）苯基）-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪挫烧-1- 基)下-2-締-1 -基)-3-径基化咯烧-3-基)-2- (Ξ氣甲基)节腊 (Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基横酷基)苯基)-1,1-二氧化-1，2,5-嚷二挫烧-2-基） 下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫烧-1-基)-2-(Ξ氣甲基)节腊 (Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基横酷基)苯基)-1,1-二氧化-1，2,5-嚷二挫烧-2-基） 下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫烧-1-基)-2-(Ξ氣甲基)节腊； (2)-4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(4-苯基-1护1，2,3-^挫-1-基）下-2-締-1- 基)咪挫烧-1-基)-2-(Ξ氣甲基)节腊； (Ζ)-4-(3-(4-(4-(3,4-二氯苯基)-1Η-1，2,3-Ξ 挫-1-基）下-2-締-1-基）-4,4-二甲 基-2，5-二氧代咪挫烧-1 -基)-2- (Ξ氣甲基)节腊； ((Z)-4-(3-(4-(4-(4-氣-3-甲基苯基)-1Η-1，2,3-Ξ 挫-1-基）下-2-締-1-基)-4,4-二 甲基-2，5-二氧代咪挫烧-1 -基)-2- (Ξ氣甲基)节腊;或 (Z)-4-(3-(4-(4-(4-氯基-3-(Ξ 氣甲基）苯基）-1Η-1，2,3-Ξ 挫-1-基）下-2-締-1- 基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫烧-1-基)-2-(Ξ氣甲基)节腊;或该化合物的可药用盐。18. 根据权利要求17的化合物，其为： (Ζ)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基横酷基）-3-(Ξ氣甲基）苯基）-1-(4-(4-(4-(甲基横酷 基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-lH-化挫-1-基)下-2-締-1-基)咪挫烧-2,4-二酬 (Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基横酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-lH-化挫-1-基） 下-2-締-1-基)-2,5-二氧代咪挫烧-1-基)-3-(Ξ氣甲基川比晚甲腊 (Ζ)-5-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基横酷基)苯基)-1Η-化挫-1-基）下-2-締-1-基)-4,4- 二甲基-2,5-二氧代咪挫烧-1-基)-3-(Ξ氣甲基川比晚甲腊 (Ζ)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基横酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-1Η-化挫-1-基） 下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫烧-1-基)-2-(Ξ氣甲基)节腊 (Ζ)-4-(3-(4-(3-(3-氯-4-(甲基横酷基)苯基)-2-氧代咪挫烧-1-基)下-2-締-1-基)- 4，4-二甲基-2，5-二氧代咪挫烧-1 -基)-2- (Ξ氣甲基)节腊 (Z)-4-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基横酷基)苯基)-2-氧代R比咯烧-1-基)下-2-締-1-基)- 4，4-二甲基-2，5-二氧代咪挫烧-1 -基)-2- (Ξ氣甲基)节腊 (Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基横酷基）-3-(Ξ氣甲基）苯基）-1-(4-(4-(4-(甲基横酷 基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-2-氧代化咯烧-1-基)下-2-締-1-基)咪挫烧-2,4-二酬 (Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基横酷基)苯基)-1,1-二氧化-1，2,5-嚷二挫烧-2-基） 下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫烧-1-基)-2-(Ξ氣甲基)节腊 (Ζ)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基横酷基)苯基)-1,1-二氧化-1，2,5-嚷二挫烧-2-基） 下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫烧-1-基）-2-(Ξ氣甲基）节腊;或其可药用 ±h πττ. ο19. 根据权利要求18的化合物，其为： (Z)-5-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基横酷基)苯基)-lH-化挫-1-基）下-2-締-1-基)-4,4- 二甲基-2,5-二氧代咪挫烧-1-基)-3-(Ξ氣甲基川比晚甲腊； (Ζ)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基横酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-1Η-化挫-1-基） 下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫烧-1-基)-2-(Ξ氣甲基)节腊； (Ζ)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基横酷基）-3-(Ξ氣甲基）苯基）-1-(4-(4-(4-(甲基横酷 基)-3-( Ξ氣甲基)苯基)-2-氧代化咯烧-1 -基)下-2-締-1 -基)咪挫烧-2,4-二酬； 或其可药用盐。20. 作为药剂的根据权利要求1-19之一的化合物。21. 药物组合物，含有作为活性成分的至少一种如权利要求1-19之一所定义的式(I)化 合物和可药用载体。22. 根据权利要求1-19之一的式(I)化合物在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。23. 根据权利要求22的用途，其中所述药剂用于治疗激素依赖性癌症。24. 根据权利要求22的用途，其中所述药剂用于治疗表达雄激素受体的癌症。25. 根据权利要求22-24之一的用途，其中所述药剂用于治疗乳癌或前列腺癌。
【文档编号】C07D403/06GK105849101SQ201380081816
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2013年12月31日
【发明人】S·欧文, C·朗科, O·杜特鲁尔, Q·晁, K·谷
【申请人】益普生制药股份有限公司