一种多取代异喹啉衍生物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备多取代异喹啉衍生物的方法，该方法属于有机合成技术领域，所述方法为：向反应器中加入异硫氰酸酯和二芳基高价碘盐，在铜催化下，溶剂中加热，反应完毕后冷却至室温，体系用乙酸乙酯萃取，然后用旋转蒸发仪浓缩滤液得到粗产物，最后柱层析分离得产品。该合成方法操作简单，原料易制备，能同时引入多个取代基，产物易于纯化分离，产率高，适于合成多取代异喹啉衍生物。其反应方程式如下：
【专利说明】
一种多取代异喹啉衍生物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种多取代异喹啉衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 异喹啉不仅是许多天然产物的核心结构单元，也是许多重要药物分子的基本骨架 (图1)。含有异喹啉基本结构单元的生物碱包括苄基异喹啉类(如罂粟碱）、原小檗碱类(如 小檗碱）、双苄基异喹啉类（如汉防己甲素）、吗啡类(如吗啡、可待因）、苯啡啶类（如白屈菜 碱）、苯酚异喹啉类(如那可汀)等。这些异喹啉类生物碱具有广泛而独特的生物活性及药理 活性，包括抗真菌、抗癌、抗心律失常、镇痛麻醉和降血压等功效。
[0003]
[0004] 随着有机合成化学的不断发展，异喹啉衍生物的合成应用已经超出了医药领域， 异喹啉衍生物可作为催化剂、螯合剂等应用于染料、聚合物领域，还可作为感光色素，合成 有机感光体。
[0005] 异喹啉衍生物在众多领域具有广泛用途，因此这些化合物的合成具有特别重要的 意义。当前，发展异喹啉的合成方法一直是有机合成的重要研究课题之一，其制备方法有：
[0006] DShin合成法:邻炔基苯甲醛肟在三氟甲磺酸银和三氟甲磺酸的共催化下合成了 异喹啉类化合物。
[0007] 2奸；[(^61：-631118合成法:酰基化的氨甲基苯甲醇在?205作用下生成异喹啉。
[0008] 3)Pomeranz_Fritsch合成法:首先胺基与芳醛的醛基先发生缩合反应，然后通过 缩醛的脱醇反应生成异喹啉化合物。
[0009] 4)R〇eSch合成法:钯催化N-叔丁基邻碘苯甲醛亚胺和末端炔烃的偶合反应，随后 在碘化亚铜催化下发生合环反应形成3-取代异喹啉。
[0010] 5)Bischler-Napieralski合成法：苯乙胺羧酸或酰氯反应形成酰胺，然后在脱水 剂如五氧化二磷、三氯氧磷、五氯化磷等作用下，脱水关环，再脱氢得异喹啉化合物。
[0011 ] 6)Pictet-Spengler合成法：芳基乙基胺类衍生物醛在酸催化下发生缩合生成稀 胺，活化后的烯胺再与富电子的芳环(主要是苯环)反应生成新的碳碳单键而成环形成四氢 异喹啉化合物。
[0012]利用上述方法制备异喹啉衍生物，具有明显的缺点：1)现有的方法多数以苯甲醛， 或者毒性大的苯胺为原料，合成步骤繁琐;2)反应在强酸或者强碱条件，或者昂贵金属催化 条件下进行，设备腐蚀严重，生产成本高，对环境污染大。
【发明内容】
[0013]本发明提供一种多取代异喹啉衍生物的制备方法。在本发明里我们利用异硫氰酸 酯和二芳基高价碘盐的反应，制备了一系列多取代的异喹啉类衍生物，所述多取代异喹啉 类衍生物具有式I所示的结构：
[0014；
[0015] 式I中，R1为氢原子，酯基，R2为氢原子，甲氧基，R3为氢原子，甲基，甲氧基，R 2+R3为 亚基二氧基;Ar为苯基，取代苯基，取代苯基的取代基为甲基，甲氧基、卤素。
[0016] 本发明所涉及的合成多取代异喹啉衍生物，其反应方程式如式II:
[0017]
[0018] 本发明的多取代异喹啉化合物的制备方法具体过程可表示如下：
[0019] 在一定的反应温度，溶剂和催化剂中，从异硫氰酸酯和二芳基碘鑰盐为原料合成 多取代异喹啉衍生物。
[0020] 异硫氰酸酯的用量是二芳基高价碘盐用量的1.5倍。反应温度为80°C。溶剂为1，2_ 二氯乙烷。催化剂为氯化亚铜。
[0021 ]具体实施步骤是向史莱克管中加入二芳基高价碘盐，异硫氰酸酯，氯化亚铜，加入 1，2_二氯乙烷，抽换氮气三次后，将体系放入80°C油浴中搅拌。反应结束后，将体系冷却后， 加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相，加入硫酸镁干 燥，过滤，旋转蒸发仪浓缩滤液得到粗产物，用洗脱剂柱层析分离得产品。
[0022]本发明的有益效果为:本发明提供的多取代异喹啉衍生物的合成方法科学合理， 可以合成其它方法不能合成的多取代异喹啉衍生物;而且还具有合成方法简单、产率高、产 品易于纯化等特点。
【附图说明】
[0023] 图1为实施例1制备的化合物3a的1H NMR和13C NMR图谱；
[0024] 图2为实施例5制备的化合物3e的1H NMR和13C NMR图谱；
[0025] 图3为实施例7制备的化合物3g的1H NMR和13C NMR图谱。
【具体实施方式】
[0026] 下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步详细的说明；
[0027] 下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法;所述试剂和材料，如 无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0028] 下述实施例中所用的溶剂使用前均经过无水无氧处理或加入活化后的分子筛进 行简单处理。
[0029] 实施例1
[0030] 异喹啉衍生物3a的制备
[0031]
[0032]向IOml的反应器中，加入异硫氰酸酯la(0.4mmol，89.2mg)，二芳基高价碘盐2a (0.6mmol，255.6mg)，氯化亚铜（0.04mmol)，抽换氮气三次后，加入二氯乙烧（2ml)，加料完 毕后，于80°C下反应1.5h。反应体系冷却后，加入5ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用30ml 乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相，加入硫酸镁干燥30分钟，过滤，滤液旋转蒸发浓缩 得到粗产物。粗产物用洗脱剂柱分离(200-300目硅胶），得到白色固体产品经NMR，HRMS证实 为异喹啉衍生物3a，其产率为90 %。
[0033]谱图解析数据3a:
[0034] 1H NMR(CDCl3,500MHz):S2.68(t，J = 7.4Hz，2H)，3.66(t，J = 7.4Hz，2H)，3.92(s， 3H),3.94(s,3H),6.72(s,lH),7.31(s,lH),7.36-7.42(m,3H),7.57(d,J=7.1Hz,2H). 13C NMR(CDC13,125MHz):δ25.9,48.6,55.9,56.I,108.6,110.I,121.5,128.5,128.9,129.8， 131·I，134.8,147.3,151·I，163.3.HRMS(ESI-T0F，[M+H] + ) :Calcd for C17H17NO2S， 299.I106；Found,299.1106.
[0035] 实施例2
[0036] 用2b代替实例I中的2a，其他实验条件同实例I，实验结果见表1。
[0037]
[0038] 谐囹舺机双烟;:
[0039] 1H NMR(CDC13,500MHz):S2.36(s，3H)，2.65(t，J = 7.4Hz，2H)，3.64(t，J = 7.2Hz， 2H) ,3.91(s,3H),3.92(s,3H) ,6.69(s, 1H), 7.21 (d ,J = 7.9Hz , 2H), 7.30(s, 1H), 7.43(d J =8.0Hz，2H).13C NMR(O)Cl3,125MHz):δ21·3,26.0,48.6,56.0,56.I,108.4,110.0,121.6， 125.9,130.0,131·1，135·0，138·8，147·3,151.0,163.5.HRMS(ESI-T0F，[M+H] + ) :Calcd for Ci8Hi9NO2S, 313.1262 ； Found, 313.1265.
[0040] 实施例3
[0041 ]用2c代替实例I中的2a，其他实验条件同实例I，实验结果见表1。
[0042]
[0043] 谱图解析数据3c:
[0044] 1H NMR(CDCl3,500MHz):S2.65(t，J = 7.4Hz，2H)，3.63(t，J = 7.2Hz，2H)，3.92(s， 3H)，3.93(s，3H)，6 · 70(s，lH)，7.09(t，J = 8 · 6Hz，2H)，7.28(s，lH) ,7.51-7.54(m，2H) .13C 匪 R(CDCl3，125MHz):S26.0,48.6,56.0,56.1，108.3，110.1，116.2(d，Jc-F = 21.94Hz)， 121.5,124.6,131.1,137.2(d，Jc-f = 248.34Hz),147.4,151.2,162.1,163.1,164.0.HRMS (ESI-TOF，[M+H] +): Calcd for CnHi6FNO2S，317 · 1012; Found，317 · 1015 ·
[0045] 实施例4
[0046] 用lb代替实例I中的la，其他实验条件同实例I，实验结果见表1。
[0047]
[0048] 谱图解析数据3d:
[0049] 1H NMR(CDCl3,500MHz):S2.63(t，J = 7.3Hz，2H)，3.60(t，J = 7.3Hz，2H)，6.00(s， 2H)，6.68(s, 1H)，7.31(s, 1H)，7.39(m，3H)，7.55(d, J = 6.9Hz，2H) .13C 匪R(CDC13， 125MHz):526.7,48.4,80.7,84.I,101.4,105.9,107.8,122.9,128.6,129.0,133.0,135.0, 146.4,149.5,163.2.HRMS(ESI-T0F,[M+H]+):Calcd for CieHi3NO2S,284.0745；Found, 284.0752.
[0050] 实施例5
[00511用lb代替实例I中的la，2d代替实例I中的2a，其他实验条件同实例I，实验结果见
表1。
[0052]
[0053]谱图解析数据3e:
[0054] 1H NMR(O)Cl3，500ΜΗζ):δ2·36(s，3H)，2.40(s，3H)，2.62(t，J = 7.28Hz，2H) ,3.59 (t ,J = 7.28Hz,2H) ,6.02(s,2H) ,6.70(s , 1H), 7.06(d ,J = 8. OlHz , 2H), 7.15(s, 1H), 7.38 (s，lH)，7.45(d，J=7.80Hz，lH).13C NMR(CDC13，125MHz):S20.8,21.3,48.5，101.3，105.9， 107.8,123.0,125.1,127.4,131.5,132.9,136.4,139.6,142.6,146.3,149.3,162.5. HRMS (ESI-TOF,[M+H] + ):Calcd for Ci8Hi7NO2S,312.1058；Found,312.1062.
[0055] 实施例6
[0056] 用lb代替实例I中的la，2e代替实例I中的2a，其他实验条件同实例I，实验结果见 表1。
[0057]
[0058] 谱图解析数据3f:
[0059] 1H NMR(CDC13,500MHz) :52.64(t,J = 7.33Hz,2H) ,3.61 (t,J = 7.33Hz,2H) ,6.02 (s,2H),6.70(s,lH),7.15-7.22(m,2H),7.40-7.44(m,lH),7.58(t,J=6.65Hz,1H). 13C NMR (CDCl3，125MHz):S26.6,48.5，101.4，105.9，107.8，116.0(d，Jc-F = 22.72Hz)，117.0(d，Jc-f = 18.06Hz) ,122.7,124.5,131.3,133.0,137.2,146.4,149.5,161.3,162.7 (d, Jc-F = 252.98Hz). HRMS(ESI-T0F, [M+H] + ): Calcd for CieHi2FNO2S, 302.0651 ；Found, 302.0661.
[0060] 实施例7
[0061 ]用Ic代替实例I中的la，其他实验条件同实例I，实验结果见表1。
[0062]
[0063] 谱图解析数据3g:
[0064] 4^^(0)(:13,50010^):31.33(^ = 7.15^,310,2.40(9,1 = 7.121^,210,7.38-7.44(m,3H),7.69-7.78(m,4H),7.93(d ,J = 7.95Hz,lH) ,8.29(s, 1H) ,8.38(d ,J = 8.20Hz , 1H) .13C NMR(O)Cl3,125MHz):δ14·1,29.6,61.3,121.5,124.9,128.1,128.5,128.8,129.4， 129.9.131.0. 134.6.135.5.141.0.159.6.165.5.HRMS(ESI-T0F，[M+H]+):Calcd for Ci8Hi5NO2S, 310.0902 ； Found, 310.0914.
[0065] 实施例8
[0066] 用Id代替实例I中的la，其他实验条件同实例I，实验结果见表1。
[0067]
[0068] 谮图觯析数据3h:
[0069] 1H 匪R(CDC13,500MHz) :δ1.32(t, J = 7.32Hz，3H)，2.60(s，3H)，4.32(q, J = 7.12Hz,2H),7.38-7.44(m,3H),7.59(d ,J = 8.54Hz,lH),7.71(d ,J = 7.93Hz,2H),7.82(d J = 7.93Hz，lH)，8.14(s，lH)，8.26(s，lH).13C 匪R(CDC13，125MHz):δ14·1，22·2,61·2, 121.4.124.0. 127.2.128.4.128.5.128.8.130.0.133.1.133.6.134.6.140.1.140.3， 158 · 5，165 · 6 · HRMS(ESI-T0F，[M+H] + ): Calcd for C19H17NO2S，324 · 1058;Found，324 · 1049 ·
[0070] 实施例9
[0071] 用Ie代替实例I中的la，其他实验条件同实例I，实验结果见表1。
[0072]
[0073] 谱图解析数据3i:
[0074] 1H 匪R(CDC13,500MHz) :δ1.33(t, J = 7.02Hz，3H)，2.60(s，3H)，4.33(q, J = 7.12Hz,2H),7.35-7.42(m,4H),7.56(s,lH),7.71(d ,J = 7.94Hz,2H),7.83(d ,J = 9.16Hz, 1H)，8.27(s，lH).13C NMR(CDC13,125MHz):δ14·I,55.6,61.2,121.6,123.7,128.2,128.8， 129.9.130.3.130.8.134.0. 139.4.157.1.160.3.165.6.HRMS(ESI-T0F，[M+H] + ) :Calcd for Ci9Hi7NO3S, 340.1007 ； Found, 340.1012.
[0075] 实施例10:
[0076] 用If代替实例I中的la，2f代替实例I中的2a，其他实验条件同实例I，实验结果见 表1。
[n077i
[0078] 谱图解析数据3 j:
[0079] 1H NMR(O)Cl3，500MHz):Sl.32(t，J = 7.32Hz，3H)，2.60(s，3H)，3.849(s，3H) ,4.30 (q,J = 7.12Hz,2H),6.99(d,J = 8.54Hz,2H),7.58(d,J = 7.12Hz,lH) ,7.80(d,J = 7.93Hz, 2H)，8.13(s，1H)，8.22(s，1H).13C 匪R(CDC13，125MHz):S14.0,22.1，55.3,61.1，114.5， 120.1.121.0. 123.8.128.0.128.5.133.0.133.5.136.9.139.9.140.3.159.4.160.2， 165.7. HRMS(ESI-TOF, [M+H] + ): Calcd for C20H19NO3S ,354.1158； Found, 354.1171.
[0080] 表1
【主权项】
1. 一种多取代异喹啉衍生物的合成方法，所述多取代异喹啉类衍生物具有式I所示的 结构：式I中，R1为氢原子，酯基，R2为氢原子，甲氧基，R3为氢原子，甲基、甲氧基，R 2+R3为亚基 二氧基;Ar为苯基，取代苯基，取代苯基的取代基为甲基，甲氧基、卤素。 具体步骤是向史莱克管中加入摩尔比为1:1.5的异硫氰酸酯与二芳基高价碘盐，加入 摩尔比为0.1的催化剂氯化亚铜，加入四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯其中之一的 溶剂，抽换氮气三次后，将体系放入油浴中搅拌反应。其反应方程式如下：2. 按照权利要求1所述的一种多取代异喹啉类衍生物的合成方法，其特征是溶剂为1， 2-二氯乙烷，反应温度为80°C，反应时间为1 -4h。
【文档编号】C07D217/22GK105859616SQ201610286629
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年5月3日
【发明人】文丽荣, 窦谦, 郭维斯, 李明
【申请人】青岛科技大学