一种由邻硝基氯苄制备吡唑醚菌酯中间体的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种由邻硝基氯苄制备吡唑醚菌酯中间体的合成方法，包括以下步骤：在邻硝基甲苯中加入催化剂，加热搅拌，并缓慢通入氯气，待反应结束后，回收邻硝基甲苯，获得邻硝基氯化苄；将邻硝基氯化苄与1?(4?氯苯基)?3?吡唑醇进行醚化反应，获得2?[(N?4?氯苯基)?3?吡唑氧基甲基]硝基苯。本发明以邻硝基氯苄来替换邻硝基溴化苄与1?(4?氯苯基)?3?吡唑醇反应，制得吡唑醚菌酯中间体2?[(N?4?氯苯基)?3?吡唑氧基甲基]硝基苯，避免了现有使用邻硝基溴化苄合成方法的缺陷，可制备得到含量≥98%，产率≥90%的醚化产物。
【专利说明】
一种由邻硝基氯苄制备吡唑醚菌酯中间体的合成方法
技术领域
[0001] 本发明是一种由邻硝基氯苄制备吡唑醚菌酯中间体的合成方法，具体涉及由邻硝 基氯苄制备吡唑醚菌酯中间体2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的合成工艺，属 于有机化合物的合成领域。
【背景技术】
[0002] 吡唑醚菌酯自2002年由巴斯夫公司推出以来，受到广泛关注及应用。吡唑醚菌酯 作为一种有效的广谱型杀菌剂，对所有类的真病原体引起的病害均有较好的防治效果。例 如:马铃薯和番茄的早疫病、晚疫病、叶苦病、白粉病、锈病等等，拥有防治并治愈的效果。
[0003] 邻硝基溴化苄是新型广谱杀菌剂吡唑醚菌酯的重要合成中间体，可与与1-(4-氯 苯基)-3_吡唑醇反应，制得吡唑醚菌酯中间体2-[(N_4-氯苯基)-3_吡唑氧基甲基]硝基苯。 作为重要的合成中间体，邻硝基苄溴的生产工艺较多，如：专利文献CN104496905A(-种2-[(N-4-氯苯基）-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的制备方法，2014. 12. 29)、专利文献 CN105111148A(-种2-[(N-对氯苯基）-3-吡唑氧基甲基]硝基苯及其制备方法与应用， 2015.08.10)等。经实践证明，现有合成方法具有几个重要的缺点，其中最为主要的是溴素 或氢溴酸等溴源价格昂贵，不便于运输，且存在溴源回收等环评技术要求》
[0004] 邻硝基氯节的化学分子式为C7H6CINO2,邻硝基氯节的分子结构式
其 它名称有:2-硝基氯化苄，邻硝基氯化苄，2-硝基苯甲基氯，2-硝基苄氯，邻硝基氯苄。该化 合物的熔点为51°C，分子量为171.58 g/mol，白色晶体粉末。
[0005]我们知道，邻硝基氯苄与邻硝基溴化苄相比具有相同的化学性质，可作为邻硝基 溴化苄的重要替代品。但现有的硝基甲苯取代氯化的方法主要有两种:热氯化法和光照法 (《湖北化工》，1997年第4期，"邻硝基氯苄合成新工艺"）。热氯化方法产率低，一般产率小于 5%。而光照氯化法一方面是光照使用不方便，另一方面是副产物多，反应效果不佳。因此，目 前邻硝基氯化苄还尚未有一个低成本、经济适用性的有效合成方法。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种由邻硝基氯苄制备吡唑醚菌酯中间体的合成方法，本 合成方法以邻硝基氯苄来替换邻硝基溴化苄与1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇反应，制得吡唑醚 菌酯中间体2-[(N-4-氯苯基)-3_吡唑氧基甲基]硝基苯，避免了现有使用邻硝基溴化苄合 成方法中醚化物难于纯化而含量较低、溴素价格高企导致成本高以及产生的溴化钠需要回 收等缺陷，可制备得到含量2 98%，产率2 90%的醚化产物。
[0007] 本发明通过下述技术方案实现:一种由邻硝基氯苄制备吡唑醚菌酯中间体的合成 方法，包括以下步骤： A、 在邻硝基甲苯中加入催化剂，加热搅拌，并缓慢通入氯气，待反应结束后，回收邻硝 基甲苯，获得邻硝基氯化苄； B、 将邻硝基氯化节与卜(4_氯苯基)-3_啦唑醇进行酿化反应，获得2_[ (N-4-氯苯基)- 3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0008] 本发明合成方法以邻硝基氯苄与1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇进行醚化反应，制得吡 唑醚菌酯中间体2-[ (N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯，其中，邻硝基氯苄以邻硝基甲 苯和氯气为反应原料，在催化剂的作用下，反应生成邻硝基氯苄，其产率明显高于热氯化法 和引发剂引发的热氯化法，从反应过程来看，其合成步骤明显优于光氯化法，因此，本发明 方法也包括一种有效的、合成步骤简单的邻硝基氯化苄的合成方法。
[0009] 在所述步骤A中，按质量比计，邻硝基甲苯:催化剂=1: (0.01~0.2)，优选1: (0.05 ~0.10)〇
[0010] 在所述步骤A中，催化剂包括:50~200目的活性炭、溴素、单质碘、偶氮二异丁腈、 偶氮二异庚腈、五氯化磷、三氯化磷、过氧化苯甲酰、异丙基过氧化氢、DMF中的一种或多种 的混合物。
[0011] 在所述步骤A中，加热温度控制在100~180°C，搅拌速率控制在2 200r/min。
[0012] 在所述步骤A中，反应过程中，使用气相色谱跟踪反应副产物邻硝基苄叉二氯达到 4~6%，停止反应。
[0013] 在所述步骤A中，反应结束后，在真空度高于-0.095Mpa、温度小于120°C下减压蒸 馏，回收邻硝基甲苯，回收的邻硝基甲苯可继续循环氯化利用，减少生产成本。
[0014] 在所述步骤A中，回收邻硝基甲苯后的残留物用石油醚重结晶纯化，获得白色晶体 状的邻硝基氯化苄固体粉末。
[0015] 在所述步骤B中，醚化反应包括：向1-(4-氯苯基)-3_啦唑醇、步骤A制得的邻硝基 氯化苄的有机溶液、相转移催化剂的混合溶液中，搅拌下滴加碱的水溶液，控制反应温度为 0~100°C，反应1~6小时，待反应结束后，经萃取、回收溶剂、纯化干燥后，得到2-[(N-4-氯 苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0016] 在本发明涉及的醚化反应可进一步概括如下：向容器中加入1-(4-氯苯基)-3_吡 唑醇、步骤A制得的邻硝基氯化苄的有机溶液和相转移催化剂，获得混合溶液;快速搅拌下 向容器中滴加碱的水溶液，优选反应温度20~60 °C、反应时间2~4小时;对反应溶液进行取 样，用HPLC检测取样样品，当其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量< 1%时，停止反应;调节溶液 pH值至3,然后经萃取、回收溶剂、纯化干燥后，获得醚化产品2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基 甲基]硝基苯。
[0017]所述邻硝基氯化苄的有机溶液浓度为10~40%，所述混合溶液中，1-(4-氯苯基)- 3-吡唑醇、邻硝基氯化苄、碱的摩尔比为1.0: (1.02~1.50) :(1.05~1.6)。
[0018] 所述氯苯溶液中邻硝基氯化苄与相转移催化剂的质量比控制在1: (0.01~0.20)。
[0019] 在本发明涉及的醚化反应中，步骤A制得的邻硝基氯化苄的有机溶液使用的有机 溶剂可选自卤代脂肪族烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等，芳香烃如氯苯、甲苯、 二甲苯等；也可选自脂肪族醚，如THF、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、茴香醚等;还可 选自酰胺，如DMF、DMA或NMP，醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等，或选自酮如丙 酮、甲基乙基酮等；以及DMS0、乙腈及上述溶剂的混合物，其中，优选二氯乙烷、氯苯和丙酮 及其混合物。
[0020] 在本发明涉及的醚化反应中，碱可选自碱金属和碱土金属氧化物，如氧化锂、氧化 钠、氧化钾、氧化镁和氧化妈等;也可选自碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化 钠、氢氧化钾和氢氧化钙等;也可选自碱金属和碱土金属碳酸盐和碳酸氢盐，如碳酸钠、碳 酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠和碳酸氢钾等；或选自有机碱，如三乙胺、三甲胺、N-甲基哌啶和吡 啶等，其中，碱优选氢氧化钠。
[0021] 在本发明涉及的醚化反应可在由碱金属和碱土金属氢氧化物或碳酸盐的水溶液 和有机相(如芳香烃或/和卤代烃等)组成的两相体系中进行。在此情况下，加入适宜的催化 量的PTC对反应是有利的，PTC可选自卤化铵，如苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三 丁基溴化铵、四丁基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵等，也可选自聚乙二醇，如PEG400、 PEG600和PEG800等，也可选自冠醚，如18-冠-6、15-冠-5等，或选自四氟硼酸四丁基铵等，其 中，PTC尤其优选苄基三乙基氯化铵。
[0022] 本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果： (1)本发明合成方法采用价格低廉的氯气与邻硝基甲苯氯化生成邻硝基氯化苄，替代 现有吡唑醚菌酯生产过程中用邻硝基溴化苄与1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇进行醚化反应，一 方面，能避免使用溴素或氢溴酸制备邻硝基溴化苄，降低环保压力，另一方面，使用价格低 廉的氯气替代价格昂贵的溴素或氢溴酸，能降低生产成本。
[0023] (2)本发明合成工艺简单，邻硝基氯化苄的合成采用邻硝基甲苯和氯气为反应原 料，并控制邻硝基甲苯与催化剂的质量比为1:(0.01~0.2)进行反应，经取样并用气相色谱 法检测跟踪邻硝基甲苯转化率为40%左右时，即停止反应，然后再减压蒸馏，残渣经石油醚 结晶后，即可得到邻硝基氯化苄晶体，可实现纯度2 99%和产率2 80%的邻硝基氯化苄产品 得率（以实际消耗的邻硝基甲苯计），远高于热氯化法1.9%和引发剂引发的热氯化法5%的产 口汐曰+ 口口侍率〇
[0024] (3)本发明合成工艺涉及的步骤A中，用于制备邻硝基氯苄的邻硝基甲苯，在反应 结束后，可通过减压蒸馏的方式回收利用未反应的邻硝基甲苯，可实现回收90~95%左右邻 硝基甲苯的循环氯化利用，有利于生产成本的控制。
[0025] (4)本发明步骤A中，催化剂优选溴素、三氯化磷中的一种或两种组成的混合物，具 有提高选择性，加快反应速度的作用，采用邻硝基甲苯与催化剂的质量比1:(0.01~0.2)， 特别是1:(0.05~0.10)，有利于控制催化剂的用量，不仅节约成本，也便于后处理。
[0026] (5)本发明步骤A中，在通入氯气前，通过控制加热温度100~180°C和搅拌速率2 200r/min，有利于反应的顺利进行，将温度控制在适宜范围，避免出现温度低反应进程慢， 温度高副反应多甚至分解的情况;搅拌速率的控制有利于通氯气的吸收分散，加快反应进 程。
[0027] (6)本发明方法涉及的醚化反应以浓度为10~40%的邻硝基氯化苄的有机溶液、1- (4-氯苯基)-3-吡唑醇为主，再辅以适量比例的相转移催化剂和碱的水溶液，控制1-(4-氯 苯基)-3-吡唑醇、邻硝基氯化苄、碱的摩尔比控制在1.0: (1.02~1.50) : (1.05~1.6)，邻硝 基氯化苄与相转移催化剂的质量比为1:(0.01~0.2)的情况下进行醚化反应，可获得含量 2 98%，产率2 90%的醚化产物。
【具体实施方式】
[0028] 下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
[0029] 以下实施例1~10涉及邻硝基氯化苄的合成。
[0030] 实施例1: 本实施例中邻硝基氯苄的合成过程如下： 在邻硝基甲苯中加入催化剂(50目的活性炭），邻硝基甲苯与催化剂的质量比控制在1: 0.01，200r/min速度下搅拌并加热至100°C，缓慢通入氯气，用气相色谱跟踪反应副产物邻 硝基苄叉二氯达到4%，邻硝基甲苯转化率39.7%，停止反应；待反应结束后，在真空度-0.097Mpa、温度IKTC下减压蒸馏，回收邻硝基甲苯，继续循环氯化利用；回收邻硝基甲苯后 的残留物用石油醚重结晶纯化，获得白色晶体状的邻硝基氯化苄固体粉末。
[0031] 本实施例可实现邻硝基氯化苄纯度99.3%和产率83.7%的生产效果（以实际消耗的 邻硝基甲苯计）。
[0032] 实施例2: 本实施例中邻硝基氯苄的合成过程如下： 在邻硝基甲苯中加入催化剂(质量比为2:1200目的活性炭和DMF组成的混合物），邻硝 基甲苯与催化剂的质量比控制在1:0.2，400r/min速度下搅拌并加热至180 °C，缓慢通入氯 气，用气相色谱跟踪反应副产物邻硝基苄叉二氯达到6%，邻硝基甲苯转化率41%，停止反应； 待反应结束后，在真空度-〇.〇98Mpa、温度HKTC下减压蒸馏，回收邻硝基甲苯，继续循环氯 化利用；回收邻硝基甲苯后的残留物用石油醚重结晶纯化，获得白色晶体状的邻硝基氯化 苄固体粉末。
[0033]本实施例可实现邻硝基氯化苄纯度99.6%和产率80.0%的生产效果（以实际消耗的 邻硝基甲苯计）。
[0034] 实施例3: 本实施例中邻硝基氯苄的合成过程如下： 在邻硝基甲苯中加入催化剂(质量比为1:1:2溴素、偶氮二异丁腈和偶氮二异庚腈组成 的混合物），邻硝基甲苯与催化剂的质量比控制在1:0.15，300r/min速度下搅拌并加热至 130 °C，缓慢通入氯气，用气相色谱跟踪反应副产物邻硝基苄叉二氯达到5%，邻硝基甲苯转 化率40.2%，停止反应;待反应结束后，在真空度-0.097Mpa、温度115°C下减压蒸馏，回收邻 硝基甲苯，继续循环氯化利用；回收邻硝基甲苯后的残留物用石油醚重结晶纯化，获得白色 晶体状的邻硝基氯化苄固体粉末。
[0035]本实施例可实现邻硝基氯化苄纯度99.0%和产率82.9%的生产效果（以实际消耗的 邻硝基甲苯计）。
[0036] 实施例4: 本实施例中邻硝基氯苄的合成过程如下： 在邻硝基甲苯中加入催化剂(质量比为2:1溴素、偶氮二异庚腈组成的混合物），邻硝基 甲苯与催化剂的质量比控制在1:0.05,315r/min速度下搅拌并加热至140 °C，缓慢通入氯 气，用气相色谱跟踪反应副产物邻硝基苄叉二氯达到4%，邻硝基甲苯转化率40.1%，停止反 应;待反应结束后，在真空度-〇.〇98Mpa、温度IHTC下减压蒸馏，回收邻硝基甲苯，继续循环 氯化利用；回收邻硝基甲苯后的残留物用石油醚重结晶纯化，获得白色晶体状的邻硝基氯 化苄固体粉末。
[0037]本实施例可实现邻硝基氯化苄纯度99.2%和产率86.0%的生产效果（以实际消耗的 邻硝基甲苯计）。
[0038] 实施例5: 本实施例中邻硝基氯苄的合成过程如下： 在邻硝基甲苯中加入催化剂(异丙基过氧化氢），邻硝基甲苯与催化剂的质量比控制在 1:0.9,305以11^11速度下搅拌并加热至155°(：，缓慢通入氯气，用气相色谱跟踪反应副产物邻 硝基苄叉二氯达到5%，邻硝基甲苯转化率40.6%，停止反应；待反应结束后，在真空度-0.095Mpa、温度118°C下减压蒸馏，回收邻硝基甲苯，继续循环氯化利用；回收邻硝基甲苯后 的残留物用石油醚重结晶纯化，获得白色晶体状的邻硝基氯化苄固体粉末。
[0039]本实施例可实现邻硝基氯化苄纯度99.2%和产率85.2%的生产效果（以实际消耗的 邻硝基甲苯计）。
[0040] 实施例6: 本实施例中邻硝基氯苄的合成过程如下： 在邻硝基甲苯中加入催化剂(偶氮二异庚腈），邻硝基甲苯与催化剂的质量比控制在1: 0.84，345r/min速度下搅拌并加热至160°C，缓慢通入氯气，用气相色谱跟踪反应副产物邻 硝基苄叉二氯达到6%，邻硝基甲苯转化率42%，停止反应；待反应结束后，在真空度-0.098Mpa、温度112°C下减压蒸馏，回收邻硝基甲苯，继续循环氯化利用；回收邻硝基甲苯后 的残留物用石油醚重结晶纯化，获得白色晶体状的邻硝基氯化苄固体粉末。
[0041 ]本实施例可实现邻硝基氯化苄纯度99.4%和产率83.8%的生产效果（以实际消耗的 邻硝基甲苯计）。
[0042] 实施例7: 本实施例中邻硝基氯苄的合成过程如下： 在1000 ml的四口圆底烧瓶中，加入288.72g邻硝基甲苯和定量的催化剂(质量比为3:1: 2:1五氯化磷、碘单质、异丙基过氧化氢、DMF组成的混合物），邻硝基甲苯与催化剂的质量比 控制在1:0.72,35(^/11^11速度下搅拌并加热至135°(：，缓慢通入氯气，两小时后取样，用气相 色谱跟踪反应副产物邻硝基苄叉二氯达到6%，邻硝基甲苯转化率40.4%，停止反应;待反应 结束后，在真空度-0.095Mpa、温度115°C下减压蒸馏，回收邻硝基甲苯，继续循环氯化利用； 回收邻硝基甲苯后的残留物用石油醚重结晶纯化，获得白色晶体状的邻硝基氯化苄固体粉 末。
[0043]本实施例可实现邻硝基氯化苄纯度99.6%和产率85.8%的生产效果（以实际消耗的 邻硝基甲苯计）。
[0044] 实施例8: 本实施例中邻硝基氯苄的合成过程如下： 在1000 ml的四口圆底烧瓶中，加入312.56g邻硝基甲苯和定量的催化剂(质量比为10:1 溴素和单质碘组成的混合物），邻硝基甲苯与催化剂的质量比控制在l:〇.〇8,235r/min速度 下搅拌并加热至140°C，缓慢通入氯气，两小时后取样，用气相色谱跟踪反应副产物邻硝基 苄叉二氯达到5%，邻硝基甲苯转化率41%，停止反应;待反应结束后，在真空度-0.098Mpa、温 度109°C下减压蒸馏，回收邻硝基甲苯，继续循环氯化利用；回收邻硝基甲苯后的残留物用 石油醚重结晶纯化，获得白色晶体状的邻硝基氯化苄固体粉末。
[0045]本实施例可实现邻硝基氯化苄纯度99.2%和产率86.1%的生产效果（以实际消耗的 邻硝基甲苯计）。
[0046] 实施例9: 本实施例中邻硝基氯苄的合成过程如下： 在1000 ml的四口圆底烧瓶中，加入296.34g邻硝基甲苯和定量的催化剂(偶氮二异丁 腈），邻硝基甲苯与催化剂的质量比控制在1:0.05,300以1^11速度下搅拌并加热至120°(：，缓 慢通入氯气，两小时后取样，用气相色谱跟踪反应副产物邻硝基苄叉二氯达到4%，邻硝基甲 苯转化率40.3%，停止反应;待反应结束后，在真空度-0.099Mpa、温度118 °C下减压蒸馏，回 收邻硝基甲苯，继续循环氯化利用；回收邻硝基甲苯后的残留物用石油醚重结晶纯化，获得 白色晶体状的邻硝基氯化苄固体粉末。
[0047]本实施例可实现邻硝基氯化苄纯度99.4%和产率85.2%的生产效果（以实际消耗的 邻硝基甲苯计）。
[0048] 实施例10: 本实施例中邻硝基氯苄的合成过程如下： 在1000 ml的四口圆底烧瓶中，加入286.84g邻硝基甲苯和定量的催化剂(质量比为1:2: 1五氯化磷、三氯化磷、过氧化苯甲酰组成的混合物），邻硝基甲苯与催化剂的质量比控制在 1:0.10，320r/min速度下搅拌并加热至140°C，缓慢通入氯气，两小时后取样，用气相色谱跟 踪反应副产物邻硝基苄叉二氯达到5%，邻硝基甲苯转化率为40.9%，停止反应;待反应结束 后，在真空度_〇.〇96Mpa、温度115°C下减压蒸馏，回收邻硝基甲苯，继续循环氯化利用；回收 邻硝基甲苯后的残留物用石油醚重结晶纯化，获得白色晶体状的邻硝基氯化苄固体粉末。 [0049]本实施例可实现邻硝基氯化苄纯度99.5%和产率84.5%的生产效果（以实际消耗的 邻硝基甲苯计）。
[0050] 以下实施例11~20是以实施例1~8合成的邻硝基氯苄为原料制备吡唑醚菌酯中 间体的醚化反应过程。
[0051] 实施例11: 本实施例涉及的醚化反应过程如下： 向1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇、实施例1制得的邻硝基氯化苄的有机溶液(有机溶剂可选 自卤代脂肪族烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等）、相转移催化剂(可选自卤化 铵，如苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三丁基溴化铵、四丁基氯化铵、十六烷基三甲 基溴化铵等)的混合溶液中，搅拌下滴加碱(可选自碱金属和碱土金属氧化物，如氧化锂、氧 化钠、氧化钾、氧化镁和氧化钙等）的水溶液，控制反应温度为〇°C，反应6小时，待反应结束 后，经萃取、回收溶剂、纯化干燥后，得到醚化产物2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基 苯。
[0052]上述过程中，邻硝基氯化苄的有机溶液浓度为40%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_ 吡唑醇、邻硝基氯化苄、碱的摩尔比为1.0:1.02:1.05;有机溶液中邻硝基氯化苄与相转移 催化剂的质量比控制在1: 〇. 01。
[0053] 本实施例可实现2-[(N-4-氯苯基）-3-吡唑氧基甲基]硝基苯含量98.0%，产率 90.0%的生产效果。
[0054] 实施例12: 本实施例涉及的醚化反应过程如下： 向1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、实施例2制得的邻硝基氯化苄的有机溶液(有机溶剂可选 自芳香烃，如氯苯、甲苯、二甲苯等）、相转移催化剂(可选自聚乙二醇，如PEG400、PEG600和 PEG800等）的混合溶液中，搅拌下滴加碱(可选自碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、 氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙等)的水溶液，控制反应温度为1 〇〇 °C，反应1小时，待反应结 束后，经萃取、回收溶剂、纯化干燥后，得到醚化产物2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝 基苯。
[0055] 上述过程中，邻硝基氯化苄的有机溶液浓度为10%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_ 吡唑醇、邻硝基氯化苄、碱的摩尔比为1.0:1.50:1.6;有机溶液中邻硝基氯化苄与相转移催 化剂的质量比控制在1:0.20。
[0056] 本实施例可实现2-[(N-4-氯苯基）-3-吡唑氧基甲基]硝基苯含量99.0%，产率 91.8%的生产效果。
[0057] 实施例13: 本实施例涉及的醚化反应过程如下： 向容器中加入1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、实施例3制得的邻硝基氯化苄的有机溶液(有 机溶剂可选自酰胺，如DMF、DMA或NMP等)和相转移催化剂(可选自冠醚，如18-冠-6、15-冠-5 等），获得混合溶液;快速搅拌下向容器中滴加碱(可选自碱金属和碱土金属碳酸盐和碳酸 氢盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠和碳酸氢钾等)的水溶液，反应温度为20°C，反应 时间4小时;对反应溶液进行取样，用HPLC检测取样样品，当其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的 量为0.8%时，停止反应;调节溶液pH值至3,然后经萃取、回收溶剂、纯化干燥后，获得醚化产 品2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0058]上述过程中，邻硝基氯化苄的有机溶液浓度为20%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_ 吡唑醇、邻硝基氯化苄、碱的摩尔比为1.0:1.11:1.20;有机溶液中邻硝基氯化苄与相转移 催化剂的质量比控制在1 :〇. 08。
[0059] 本实施例可实现2-[(N_4-氯苯基）-3_吡唑氧基甲基]硝基苯含量98.5%，产率 92.2%的生产效果。
[0060] 实施例14: 本实施例涉及的醚化反应过程如下： 向容器中加入1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、实施例4制得的邻硝基氯化苄的有机溶液(有 机溶剂可选自醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等）和相转移催化剂(可选自四 氟硼酸四丁基铵等），获得混合溶液;快速搅拌下向容器中滴加碱(可选自有机碱，如三乙 胺、三甲胺、N-甲基哌啶和吡啶等）的水溶液，反应温度为60°C，反应时间2小时;对反应溶液 进行取样，用HPLC检测取样样品，当其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量为0.9%时，停止反应； 调节溶液PH值至3,然后经萃取、回收溶剂、纯化干燥后，获得醚化产品2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0061 ]上述过程中，邻硝基氯化苄的有机溶液浓度为30%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、邻硝基氯化苄、碱的摩尔比为1.0:1.30:1.52;有机溶液中邻硝基氯化苄与相转移 催化剂的质量比控制在I :〇. 12。
[0062] 本实施例可实现2-[(N_4-氯苯基）-3_吡唑氧基甲基]硝基苯含量98.7%，产率 92.5%的生产效果。
[0063] 实施例15: 本实施例涉及的醚化反应过程如下： 向容器中加入1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、实施例5制得的邻硝基氯化苄的有机溶液(有 机溶剂为丙酮)和相转移催化剂(苄基三乙基氯化铵），获得混合溶液;快速搅拌下向容器中 滴加碱(氢氧化钠）的水溶液，反应温度为40 °C，反应时间3小时；对反应溶液进行取样，用 HPLC检测取样样品，当其中1 -(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量为1%时，停止反应;调节溶液pH值 至3,然后经萃取、回收溶剂、纯化干燥后，获得醚化产品2-[(N-4-氯苯基）-3-吡唑氧基甲 基]硝基苯。
[0064]上述过程中，邻硝基氯化苄的有机溶液浓度为35%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_ 吡唑醇、邻硝基氯化苄、碱的摩尔比为1.0:1.4:1.2;有机溶液中邻硝基氯化苄与相转移催 化剂的质量比控制在1:0.1。
[0065] 本实施例可实现2-[(N-4-氯苯基）-3-吡唑氧基甲基]硝基苯含量99.5%，产率 92.7%的生产效果。
[0066] 实施例16: 本实施例涉及的醚化反应过程如下： 向容器中加入1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、实施例6制得的邻硝基氯化苄的有机溶液(有 机溶剂为质量比2:1:1二氯乙烷、氯苯和丙酮的混合物)和相转移催化剂（四丁基溴化铵）， 获得混合溶液;快速搅拌下向容器中滴加碱(氢氧化钠)的水溶液，反应温度为50 °C，反应时 间4小时;对反应溶液进行取样，用HPLC检测取样样品，当其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量 为0.5%时，停止反应;调节溶液pH值至3，然后经萃取、回收溶剂、纯化干燥后，获得醚化产品 2_[ (N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0067]上述过程中，邻硝基氯化苄的有机溶液浓度为25%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_ 吡唑醇、邻硝基氯化苄、碱的摩尔比为1.0:1.2:1.2;有机溶液中邻硝基氯化苄与相转移催 化剂的质量比控制在1:0.15。
[0068] 本实施例可实现2-[(N-4-氯苯基）-3-吡唑氧基甲基]硝基苯含量99.3%，产率 93.0%的生产效果。
[0069] 实施例17: 本实施例涉及的醚化反应过程如下： 向容器中加入1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、实施例7制得的邻硝基氯化苄的有机溶液(有 机溶剂为氯苯)和相转移催化剂(苄基三乙基氯化铵），获得混合溶液;快速搅拌下向容器中 滴加碱(氢氧化钾）的水溶液，反应温度为50 °C，反应时间2小时；对反应溶液进行取样，用 HPLC检测取样样品，当其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量为0.6%时，停止反应；调节溶液pH 值至3,然后经萃取、回收溶剂、纯化干燥后，获得醚化产品2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲 基]硝基苯。
[0070]上述过程中，邻硝基氯化苄的有机溶液浓度为40%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、邻硝基氯化苄、碱的摩尔比为1.0:1.50:1.46;有机溶液中邻硝基氯化苄与相转移 催化剂的质量比控制在I :〇. 16。
[0071] 本实施例可实现2-[(N-4-氯苯基）-3-吡唑氧基甲基]硝基苯含量98.6%，产率 92.4%的生产效果。
[0072] 实施例18: 本实施例涉及的醚化反应过程如下： 向容器中加入1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、实施例8制得的邻硝基氯化苄的有机溶液(有 机溶剂为二氯乙烷)和相转移催化剂(PEG400 )，获得混合溶液;快速搅拌下向容器中滴加碱 (氢氧化钠)的水溶液，反应温度为60°C，反应时间3小时;对反应溶液进行取样，用HPLC检测 检测取样样品，当其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量为0.8%时，停止反应;调节溶液pH值至 3,然后经萃取、回收溶剂、纯化干燥后，获得醚化产品2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基] 硝基苯。
[0073]上述过程中，邻硝基氯化苄的有机溶液浓度为30%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_ 吡唑醇、邻硝基氯化苄、碱的摩尔比为1.0:1.08:1.30;有机溶液中邻硝基氯化苄与相转移 催化剂的质量比控制在1 :〇. 10。
[0074] 本实施例可实现2-[(N_4-氯苯基）-3_吡唑氧基甲基]硝基苯含量99.0%，产率 92.5%的生产效果。
[0075] 实施例19: 本实施例涉及的醚化反应过程如下： 向容器中加入1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇、实施例9制得的邻硝基氯化苄的有机溶液(有 机溶剂为质量比1:2二氯乙烷、氯苯的混合物）和相转移催化剂（苄基三乙基氯化铵），获得 混合溶液;快速搅拌下向容器中滴加碱(碳酸氢钠）的水溶液，反应温度为45°C，反应时间4 小时;对反应溶液进行取样，用HPLC检测取样样品，当其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量为 0.5%时，停止反应;调节溶液pH值至3，然后经萃取、回收溶剂、纯化干燥后，获得醚化产品2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0076]上述过程中，邻硝基氯化苄的有机溶液浓度为38%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_ 吡唑醇、邻硝基氯化苄、碱的摩尔比为1.0:1.2:1.15;有机溶液中邻硝基氯化苄与相转移催 化剂的质量比控制在1:0.16。
[0077] 本实施例可实现2-[(N_4-氯苯基）-3_吡唑氧基甲基]硝基苯含量99.4%，产率 91.5%的生产效果。
[0078] 实施例20: 本实施例涉及的醚化反应过程如下： 向容器中加入1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、实施例10制得的邻硝基氯化苄的有机溶液(有 机溶剂为质量比1:1二氯乙烷和丙酮的混合物)和相转移催化剂(苄基三乙基氯化铵），获得 混合溶液;快速搅拌下向容器中滴加碱(氢氧化钠）的水溶液，反应温度为35°C，反应时间4 小时;对反应溶液进行取样，用HPLC检测取样样品，当其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量为 1%时，停止反应；调节溶液pH值至3,然后经萃取、回收溶剂、纯化干燥后，获得醚化产品2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0079]上述过程中，邻硝基氯化苄的有机溶液浓度为26%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_ 吡唑醇、邻硝基氯化苄、碱的摩尔比为1.0:1.24:1.18;有机溶液中邻硝基氯化苄与相转移 催化剂的质量比控制在I :〇. 06。
[0080] 本实施例可实现2-[(N-4-氯苯基）-3-吡唑氧基甲基]硝基苯含量98.7%，产率 91.8%的生产效果。
[0081] 以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依 据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护 范围之内。
【主权项】
1. 一种由邻硝基氯苄制备吡唑醚菌酯中间体的合成方法，其特征在于:包括以下步骤： A、 在邻硝基甲苯中加入催化剂，加热搅拌，并缓慢通入氯气，待反应结束后，回收邻硝 基甲苯，获得邻硝基氯化苄； B、 将邻硝基氯化节与卜(4_氯苯基)-3_啦唑醇进行酿化反应，获得2_[ (N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。2. 根据权利要求1所述的一种由邻硝基氯苄制备吡唑醚菌酯中间体的合成方法，其特 征在于:在所述步骤A中，按质量比计，邻硝基甲苯:催化剂=1: (0.01~0.2)。3. 根据权利要求1所述的一种由邻硝基氯苄制备吡唑醚菌酯中间体的合成方法，其特 征在于:在所述步骤A中，催化剂包括:50~200目的活性碳、溴素、单质碘、偶氮二异丁腈、偶 氮二异庚腈、五氯化磷、三氯化磷、过氧化苯甲酰、异丙基过氧化氢、DMF中的一种或多种的 混合物。4. 根据权利要求1所述的一种由邻硝基氯苄制备吡唑醚菌酯中间体的合成方法，其特 征在于:在所述步骤A中，加热温度控制在100~180°C，搅拌速率控制在2 200r/min。5. 根据权利要求1所述的一种由邻硝基氯苄制备吡唑醚菌酯中间体的合成方法，其特 征在于:在所述步骤A中，反应过程中，使用气相色谱跟踪反应副产物邻硝基苄叉二氯达到4 ~6%，停止反应。6. 根据权利要求1所述的一种由邻硝基氯苄制备吡唑醚菌酯中间体的合成方法，其特 征在于:在所述步骤A中，反应结束后，在真空度高于-0.095Mpa、温度小于120°C下减压蒸 馏，回收邻硝基甲苯。7. 根据权利要求1所述的一种由邻硝基氯苄制备吡唑醚菌酯中间体的合成方法，其特 征在于:在所述步骤A中，回收邻硝基甲苯后的残留物用石油醚重结晶纯化，获得白色晶体 状的邻硝基氯化苄固体粉末。8. 根据权利要求1所述的一种由邻硝基氯苄制备吡唑醚菌酯中间体的合成方法，其特 征在于:在所述步骤B中，醚化反应包括：向1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、步骤A制得的邻硝基氯 化苄的有机溶液、相转移催化剂的混合溶液中，搅拌下滴加碱的水溶液，控制反应温度为〇 ~l〇〇°C，反应1~6小时，待反应结束后，经萃取、回收溶剂、纯化干燥后，得到2-[(N-4-氯苯 基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。9. 根据权利要求8所述的一种由邻硝基氯苄制备吡唑醚菌酯中间体的合成方法，其特 征在于:所述邻硝基氯化苄的有机溶液浓度为10~40%，所述混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、邻硝基氯化苄、碱的摩尔比为1.0: (1.02~1.50) :(1.05~1.6)。10. 根据权利要求8所述的一种由邻硝基氯苄制备吡唑醚菌酯中间体的合成方法，其特 征在于:所述有机溶液中邻硝基氯化苄与相转移催化剂的质量比控制在1: (0.01~0.20)。
【文档编号】C07D231/22GK105859625SQ201610396769
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年6月7日
【发明人】王文, 马青伟, 刘虎, 陈熙, 李舟, 张华 , 王蕾
【申请人】四川福思达生物技术开发有限责任公司