一种2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成方法
【专利摘要】本发明公开一种2?乙基?3，5，6?三甲基吡嗪的合成方法，包括如下步骤：S1、制备1?氧代?2，3，5?三甲基吡嗪：将2，3，5?三甲基吡嗪和冰醋酸混匀后，加入过氧化氢水溶液，升温，保温搅拌，除去冰醋酸，调节pH，萃取，除去二氯甲烷得到1?氧代?2，3，5?三甲基吡嗪，其中，过氧化氢水溶液分三次加入，每次加入量相同；S2、制备2?氯?3，5，6?三甲基吡嗪：将S1中得到的1?氧代?2，3，5?三甲基吡嗪与三氯氧磷混匀，升温，保温搅拌得到溶液A；将溶液A加入碎冰中混匀降温，调节pH，萃取，除去二氯甲烷得到2?氯?3，5，6?三甲基吡嗪；S3、制备2?乙基?3，5，6?三甲基吡嗪。
【技术领域】
[00011本发明涉及2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪制备技术领域，尤其涉及一种2-乙基-3，5， 6-三甲基吡嗪的合成方法。 _种2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成方法
【背景技术】
[0002] 川芎嗪为无色针状结晶，其化学名称为2,3,5,6_四甲基吡嗪，简称四甲基吡嗪，分 子量为138.20,沸点为190Γ。具有特殊异臭，有吸湿性，易升华。易溶于热水、石油醚，溶于 氯仿、稀盐酸，微溶于乙醚，不溶于冷水。其具有扩张血管、轻度降压、抑制血小板黏附聚集 和血栓形成、抑制平滑肌细胞和成纤维细胞增生等较为良好的药理作用，目前已引起国内 外医学界的广泛关注。现在临床上主要用于治疗闭塞性血管疾病，如脑栓塞、冠心病、心绞 痛、脉管炎、慢性肺心病、慢性肾功能衰竭等，其结构式为：
[0003]
[0004] 2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪，是合成川芎嗪过程中容易产生的杂质，并且可以以此 为起点合成很多吡嗪类化合物，为了方便对川芎嗪杂质的研究和保证制备得到的川芎嗪的 质量，需要对2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪进行研究，并监控其在川芎嗪中的含量，因此需要 制备2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪单体。目前合成2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的方法，操作复 杂，副反应多，收率和纯度较低。
【发明内容】
[0005] 基本【背景技术】存在的技术问题，本发明提出了一种2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪的 合成方法，本发明操作简单，副反应少，产物易于分离纯化，收率高，纯度高。
[0006] 本发明提出的一种2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成方法，包括如下步骤：
[0007] Sl、制备1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪:将2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混匀后，加入 过氧化氢水溶液，升温，保温搅拌，减压浓缩除去冰醋酸，调节PH=6-8，加入二氯甲烷萃取， 取有机层，减压浓缩除去二氯甲烷得到1-氧代_2,3,5_三甲基吡嗪，其中，过氧化氢水溶液 分三次加入，每次加入量相同；
[0008] S2、制备2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪：将Sl中得到的1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪与三 氯氧磷混匀，升温，保温搅拌得到溶液A;将溶液A加入碎冰中混匀降温，调节pH = 6-8,加入 二氯甲烷萃取，取有机层，减压浓缩除去二氯甲烷得到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪；
[0009] S3、制备2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪：将S2中得到的2-氯_3,5,6_三甲基吡嗪和干 燥的四氢呋喃混匀，在氮气氛围中，加入1，3_双(二苯基磷)丙烷氯化镍混匀后，加入溴乙烷 格氏试剂，室温搅拌2-4h，加水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除 去^氣甲烧得到2-乙基-3,5，6-二甲基吡嘆。
[0010]优选地，Sl中，将2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混匀后，加入过氧化氢水溶液，升温 至60-80°C，保温搅拌3-5h，减压浓缩除去冰醋酸，用饱和碳酸钠水溶液调节pH = 6-8，加入 二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷得到1-氧代_2,3,5_三甲基吡嗪，其 中，过氧化氢水溶液分三次加入，每次加入量相同。
[0011]优选地，Sl中，过氧化氢水溶液的质量分数为30-35wt %。
[0012]优选地，Sl中，2，3，5-三甲基吡嗪、过氧化氢水溶液的重量体积（g/ml)比为5-7 : 33-47〇
[0013] 优选地，Sl中，2，3，5-三甲基啦嗪、冰醋酸的重量体积(g/ml)比为5-7:35-45。
[0014]优选地，S2中，将Sl中得到的1-氧代_2,3,5_三甲基吡嗪与三氯氧磷混匀，升温至 60-80°C，保温搅拌1.5-2.5h得到溶液A;将溶液A加入碎冰中混匀降温至8-12°C，用氢氧化 钠水溶液调节pH=6-8,加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷得到2_ 氯-3,5，6_三甲基吡嗪。
[0015] 优选地，S2中，卜氧代-2，3，5-三甲基吡嗪和三氯氧磷的重量体积(g/ml)比为0.8-1.2:8-12。
[0016]优选地，S3中，溴乙烷格氏试剂的溶剂为四氢呋喃或乙醚中的一种，溴乙烷格氏试 剂的浓度为0.8-1.2mol/l。
[0017] 优选地，S3中，减压浓缩除去二氯甲烷，柱层析得到2-乙基-3,5,6-三甲基吡嗪。
[0018] 优选地，S3中，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和四氢呋喃的重量体积(g/ml)比为1: δη。
[0019] 优选地，S3中，2-氯-3，5，6-三甲基啦嗪和1，3-双(二苯基磷)丙烷氯化镍的重量比 为1-3:0.05-0.15〇
[0020]优选地，S3中，2-氯-3，5，6_三甲基吡嗪和溴乙烷格氏试剂的重量体积(g/ml)比为 1:2.1-3.1〇
[0021] 上述水均为去离子水。
[0022] 上述S2中，碎冰的作用是降温和去除过量的三氯氧磷，不规定其用量，根据具体操 作确定其用量。
[0023] 上述S2中，氢氧化钠水溶液的作用是调节pH值，不规定其浓度。
[0024] 上述S3中，水的作用是淬灭反应，不规定其用量，根据具体操作确定其用量。
[0025] 上述S1、S2、S3中二氯甲烷的作用是萃取，不规定其用量，根据具体操作确定其用 量，且二氯甲烷均需回收处理。
[0026]本发明提供的2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪的合成方法，其合成路线如下：
[0028] 本发明选用2，3，5-三甲基吡嗪和过氧化氢反应得到1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪， 1-氧代_2,3,5_三甲基吡嗪与三氯氧磷反应得到2-氯_3,5,6_三甲基吡嗪，再经溴乙烷格氏 试剂对接得到2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪;本发明共3步反应，路线短，操作简单，适合工业 化生产;本发明反应条件温和，反应时间短，能降低能耗，降低本发明的成本;本发明反应单 一，副反应少，收率高，纯度高，使用柱层析分离纯化可进一步提高2-乙基-3，5，6-三甲基吡 嗪的纯度。
【具体实施方式】
[0029] 下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
[0030] 实施例1
[0031] 一种2-乙基-3,5，6_三甲基吡嗪的合成方法，包括如下步骤：
[0032] Sl、制备1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪:将2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混匀后，加入 过氧化氢水溶液，升温，保温搅拌，减压浓缩除去冰醋酸，调节PH=7，加入二氯甲烷萃取，取 有机层，减压浓缩除去二氯甲烷得到1-氧代_2,3,5_三甲基吡嗪，其中，过氧化氢水溶液分 三次加入，每次加入量相同；
[0033] S2、制备2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪：将Sl中得到的1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪与三 氯氧磷混匀，升温，保温搅拌得到溶液A;将溶液A加入碎冰中混匀降温，调节pH = 7,加入二 氯甲烷萃取，取有机层，减压浓缩除去二氯甲烷得到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪；
[0034] S3、制备2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪：将S2中得到的2-氯_3,5,6_三甲基吡嗪和干 燥的四氢呋喃混匀，在氮气氛围中，加入1，3_双(二苯基磷)丙烷氯化镍混匀后，加入溴乙烷 格氏试剂，室温搅拌2-4h，加水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除 去^氣甲烧得到2-乙基 -3,5，6-二甲基吡嘆。
[0035] 实施例2
[0036] 一种2-乙基-3,5，6_三甲基吡嗪的合成方法，包括如下步骤：
[0037] Sl、制备1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪:将2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混匀后，加入 质量分数为30wt%过氧化氢水溶液，升温至80°C，保温搅拌3h，减压浓缩除去冰醋酸，用饱 和碳酸钠水溶液调节PH=8,加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷得 到1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪，其中，过氧化氢水溶液分三次加入，每次加入量相同，2，3，5-三甲基吡嗪、过氧化氢水溶液的重量体积(g/ml)比为5:47，2，3，5-三甲基吡嗪、冰醋酸的重 量体积(g/ml)比为1:9;
[0038] S2、制备2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪：将Sl中得到的1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪与三 氯氧磷混匀，升温至60°C，保温搅拌2.5h得到溶液A;将溶液A加入碎冰中混匀降温至8°C，用 氢氧化钠水溶液调节PH=8,加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷得 到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪，其中，1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪和三氯氧磷的重量体积（g/ ml)比为 0.2:3;
[0039] S3、制备2-乙基-3,5,6-三甲基吡嗪：将S2中得到的2-氯-3,5,6-三甲基吡嗪和干 燥的四氢呋喃混匀，在氮气氛围中，加入1，3_双(二苯基磷)丙烷氯化镍混匀后，加入浓度为 0.8m〇l/l溴乙烷格氏试剂，室温搅拌4h，加水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干 燥，减压浓缩除去二氯甲烷，柱层析得到2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪，其中，溴乙烷格氏试剂 的溶剂为四氢呋喃或乙醚，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和四氢呋喃的重量体积(g/ml)比为1: 8，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和1，3-双(二苯基磷)丙烷氯化镍的重量比为3:0.05，2-氯-3，5， 6-三甲基吡嗪和溴乙烷格氏试剂的重量体积(g/ml)比为1:3.1。
[0040] 实施例3
[00411 一种2-乙基-3,5，6_三甲基吡嗪的合成方法，包括如下步骤：
[0042] Sl、制备1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪:将2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混匀后，加入 质量分数为35wt%过氧化氢水溶液，升温至60°C，保温搅拌5h，减压浓缩除去冰醋酸，用饱 和碳酸钠水溶液调节pH=6,加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷得 到1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪，其中，过氧化氢水溶液分三次加入，每次加入量相同，2，3，5-三甲基吡嗪、过氧化氢水溶液的重量体积(g/ml)比为7:33，2，3，5-三甲基吡嗪、冰醋酸的重 量体积(g/ml)比为1:5;
[0043] S2、制备2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪：将Sl中得到的1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪与三 氯氧磷混匀，升温至80°C，保温搅拌1.5h得到溶液A;将溶液A加入碎冰中混匀降温至12°C， 用氢氧化钠水溶液调节pH=6,加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷 得到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪，其中，1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪和三氯氧磷的重量体积(g/ ml)比为 0.3:2;
[0044] S3、制备2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪：将S2中得到的2-氯_3,5,6_三甲基吡嗪和干 燥的四氢呋喃混匀，在氮气氛围中，加入1，3_双(二苯基磷)丙烷氯化镍混匀后，加入浓度为 1.2mol/l溴乙烷格氏试剂，室温搅拌2h，加水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干 燥，减压浓缩除去二氯甲烷，柱层析得到2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪，其中，溴乙烷格氏试剂 的溶剂为四氢呋喃或乙醚，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和四氢呋喃的重量体积(g/ml)比为1: 12，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和1，3-双(二苯基磷)丙烷氯化镍的重量比为1:0.15，2-氯-3， 5，6-三甲基吡嗪和溴乙烷格氏试剂的重量体积(g/ml)比为1:2.1。
[0045] 实施例4
[0046] 一种2-乙基-3,5，6_三甲基吡嗪的合成方法，包括如下步骤：
[0047] Sl、制备1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪:将2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混匀后，加入 质量分数为32wt%过氧化氢水溶液，升温至75°C，保温搅拌3.5h，减压浓缩除去冰醋酸，用 饱和碳酸钠水溶液调节pH=7.5，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲 烷得到1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪，其中，过氧化氢水溶液分三次加入，每次加入量相同，2， 3，5-三甲基吡嗪、过氧化氢水溶液的重量体积(g/ml)比为5.5:42，2，3，5-三甲基吡嗪、冰醋 酸的重量体积(g/ml)比为5.5:43;
[0048] S2、制备2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪：将Sl中得到的1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪与三 氯氧磷混匀，升温至65°C，保温搅拌2.3h得到溶液A;将溶液A加入碎冰中混匀降温至9°C，用 氢氧化钠水溶液调节pH=7.5,加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷 得到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪，其中，1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪和三氯氧磷的重量体积(g/ ml)比为 0.9:11;
[0049] S3、制备2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪：将S2中得到的2-氯_3,5,6_三甲基吡嗪和干 燥的四氢呋喃混匀，在氮气氛围中，加入1，3_双(二苯基磷)丙烷氯化镍混匀后，加入浓度为 0.9mol/l溴乙烷格氏试剂，室温搅拌3.5h，加水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干 燥，减压浓缩除去二氯甲烷，柱层析得到2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪，其中，溴乙烷格氏试剂 的溶剂为四氢呋喃或乙醚，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和四氢呋喃的重量体积(g/ml)比为1: 9，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和1，3-双(二苯基磷)丙烷氯化镍的重量比为2.5:0.07，2-氯-3， 5，6-三甲基吡嗪和溴乙烷格氏试剂的重量体积(g/ml)比为1:2.7。
[0050] 实施例5
[00511 一种2-乙基-3,5，6_三甲基吡嗪的合成方法，包括如下步骤：
[0052] Sl、制备1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪:将2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混匀后，加入 质量分数为34wt %过氧化氢水溶液，升温至65 °C，保温搅拌4.5h，减压浓缩除去冰醋酸，用 饱和碳酸钠水溶液调节PH=6.5，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲 烷得到1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪，其中，过氧化氢水溶液分三次加入，每次加入量相同，2， 3，5-三甲基吡嗪、过氧化氢水溶液的重量体积(g/ml)比为6.5:38，2，3，5-三甲基吡嗪、冰醋 酸的重量体积(g/ml)比为6.5:37;
[0053] S2、制备2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪：将Sl中得到的1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪与三 氯氧磷混匀，升温至75°C，保温搅拌1.7h得到溶液A;将溶液A加入碎冰中混匀降温至11°C， 用氢氧化钠水溶液调节PH=6.5，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲 烷得到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪，其中，1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪和三氯氧磷的重量体积 (g/ml)比为1 · 1:9;
[0054] S3、制备2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪：将S2中得到的2-氯_3,5,6_三甲基吡嗪和干 燥的四氢呋喃混匀，在氮气氛围中，加入1，3_双(二苯基磷)丙烷氯化镍混匀后，加入浓度为 l.lmol/1溴乙烷格氏试剂，室温搅拌2.5h，加水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干 燥，减压浓缩除去二氯甲烷，柱层析得到2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪，其中，溴乙烷格氏试剂 的溶剂为四氢呋喃或乙醚，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和四氢呋喃的重量体积(g/ml)比为1: 11，2_氣_3，5，6_二甲基吡嘆和1，3_双(二苯基憐)丙烷氣化银的重量比为1 · 5:0 · 13，2_氣-3，5，6-三甲基吡嗪和溴乙烷格氏试剂的重量体积(g/ml)比为1:2.3。
[0055] 实施例6
[0056] 一种2-乙基-3,5，6_三甲基吡嗪的合成方法，包括如下步骤：
[0057] Sl、制备1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪:将2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混匀后，加入 质量分数为30wt%过氧化氢水溶液，升温至70°C，保温搅拌4h，减压浓缩除去冰醋酸，用饱 和碳酸钠水溶液调节PH=7,加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷得 到1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪，其中，过氧化氢水溶液分三次加入，每次加入量相同，2，3，5-三甲基吡嗪、过氧化氢水溶液的重量体积(g/ml)比为3:20，2，3，5-三甲基吡嗪、冰醋酸的重 量体积化/1111)比为3 :20;
[0058] S2、制备2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪：将Sl中得到的1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪与三 氯氧磷混匀，升温至70°C，保温搅拌2h得到溶液A;将溶液A加入碎冰中混匀降温至HTC，用 氢氧化钠水溶液调节PH=7,加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷得 到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪，其中，1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪和三氯氧磷的重量体积（g/ ml)比为 1:10;
[0059] S3、制备2-乙基-3,5,6-三甲基吡嗪：将S2中得到的2-氯-3,5,6-三甲基吡嗪和干 燥的四氢呋喃混匀，在氮气氛围中，加入1，3_双(二苯基磷)丙烷氯化镍混匀后，加入浓度为 lmol/1溴乙烷格氏试剂，室温搅拌3h，加水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥， 减压浓缩除去二氯甲烷，柱层析得到2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪，其中，溴乙烷格氏试剂的 溶剂为四氛咲喃，2_氣_3,5，6_二甲基P比嘆和四氛咲喃的重量体积(g/ml)比为1:10,2_氣-3,5,6_三甲基吡嗪和1，3_双(二苯基磷)丙烷氯化镍的重量比为2:0.1，2-氯-3,5,6-三甲基 吡嗪和溴乙烷格氏试剂的重量体积(g/ml)比为1:2.5。
[0060]计算实施例5的各个反应步骤的收率，结果如下：
[0062] 由上表可以看出本发明各步反应的收率均较高，所以总体收率较高，纯度也较好。
[0063] 以上所述，仅为本发明较佳的【具体实施方式】，但本发明的保护范围并不局限于此， 任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其 发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： 51、 制备1-氧代_2，3，5-三甲基吡嗪：将2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混匀后，加入过氧 化氢水溶液，升温，保温搅拌，减压浓缩除去冰醋酸，调节pH=6-8,加入二氯甲烷萃取，取有 机层，减压浓缩除去二氯甲烷得到1-氧代_2,3,5_三甲基吡嗪，其中，过氧化氢水溶液分三 次加入，每次加入量相同； 52、 制备2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪：将S1中得到的1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪与三氯氧 磷混匀，升温，保温搅拌得到溶液A;将溶液A加入碎冰中混匀降温，调节pH = 6-8,加入二氯 甲烷萃取，取有机层，减压浓缩除去二氯甲烷得到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪； 53、 制备2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪：将S2中得到的2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和干燥的 四氢呋喃混匀，在氮气氛围中，加入1，3_双(二苯基磷)丙烷氯化镍混匀后，加入溴乙烷格氏 试剂，室温搅拌2-4h，加水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二 氯甲烷得到2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪。2. 根据权利要求1所述2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成方法，其特征在于，S1中，将2， 3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混匀后，加入过氧化氢水溶液，升温至60-80°C，保温搅拌3-5h，减 压浓缩除去冰醋酸，用饱和碳酸钠水溶液调节pH = 6-8，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干 燥，减压浓缩除去二氯甲烷得到1-氧代_2,3,5_三甲基吡嗪，其中，过氧化氢水溶液分三次 加入，每次加入量相同。3. 根据权利要求1或2所述2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成方法，其特征在于，S1中， 过氧化氢水溶液的质量分数为30_35wt%。4. 根据权利要求1-3任一项所述2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪的合成方法，其特征在于， S1中，2，3，5-三甲基吡嗪、过氧化氢水溶液的重量体积(g/ml)比为5-7:33-47。5. 根据权利要求1-4任一项所述2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪的合成方法，其特征在于， S1中，2，3，5-三甲基吡嗪、冰醋酸的重量体积(g/ml)比为5-7:35-45。6. 根据权利要求1-5任一项所述2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪的合成方法，其特征在于， S2中，将S1中得到的1-氧代_2,3,5_三甲基吡嗪与三氯氧磷混匀，升温至60-80°C，保温搅拌 1.5-2.5h得到溶液A;将溶液A加入碎冰中混匀降温至8-12°C，用氢氧化钠水溶液调节pH = 6-8，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷得到2-氯-3，5，6-三甲基 吡嗪。7. 根据权利要求1-6任一项所述2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪的合成方法，其特征在于， S2中，1-氧代_2,3,5_三甲基吡嗪和三氯氧磷的重量体积(g/ml)比为0.8-1.2:8-12。8. 根据权利要求1-7任一项所述2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪的合成方法，其特征在于， S3中，溴乙烷格氏试剂的溶剂为四氢呋喃或乙醚中的一种，溴乙烷格氏试剂的浓度为0.8-1·2mol/l〇9. 根据权利要求1-8任一项所述2-乙基-3,5,6-三甲基吡嗪的合成方法，其特征在于， S3中，减压浓缩除去二氯甲烷，柱层析得到2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪。10. 根据权利要求1-9任一项所述2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪的合成方法，其特征在于， S3中，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和四氢呋喃的重量体积(g/ml)比为1:8-12;优选地，S3中，2_ 氯-3,5，6_三甲基吡嗪和1，3-双（二苯基磷）丙烷氯化镍的重量比为1-3:0.05-0.15;优选 地，S3中，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和溴乙烷格氏试剂的重量体积(g/ml)比为1:2.1 -3.1。
【文档编号】C07D241/12GK105859643SQ201610403628
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年6月2日
【发明人】王康林, 张成栋, 黄志生, 李海剑, 王高进
【申请人】平光制药股份有限公司