罗沙替丁中间体3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种罗沙替丁中间体3?(1?哌啶甲基)苯酚的合成方法，涉及有机合成技术领域，以价廉易得的间甲氧基苯甲醇为原料，先与氯化亚砜生成间甲氧基绿苄，再与哌啶反应生成3?(1?哌啶甲基)苯甲醚，最后在氢溴酸中脱甲氧基，得到目标产物3?(1?哌啶甲基)苯酚，该路线新颖，收率高，三废产生量少，并可进行溶剂的回收利用，降低制备成本，所用成本只有原路线一半的不到。
【专利说明】
罗沙替丁中间体3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成方法
技术领域：
[0001] 本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种罗沙替丁中间体3-(1-哌啶甲基)苯 酚的合成方法。
【背景技术】：
[0002] 3-(1-哌啶甲基)苯酚是一种重要的有机化工中间体，广泛应用于农药、医药、材料 等领域，尤其是医药领域，是合成抗胃溃疡药物罗沙替丁系列产品的中药中间体。目前，已 报道的合成方法通常是以间硝基苯甲醛为原料，先经还原生成间氨基苯甲醛，经重氮化、水 解反应合成间羟基苯甲醛，再与哌啶反应制得3-(1-哌啶甲基)苯酚。由于涉及重氮化反应， 因此存在一定的操作危险性，并且三废产生量大，收率低、成本高。
【发明内容】
：
[0003] 本发明所要解决的技术问题在于提供一种成本投入低、收率高且三废产生量小的 罗沙替丁中间体3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成方法。
[0004] 本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
[0005] 罗沙替丁中间体3-( 1-哌啶甲基)苯酚的合成方法，包括如下步骤：
[0006] (1)间甲氧基氯苄的合成:将间甲氧基苯甲醇加入氯化亚砜中，混合物升温至回流 反应，反应结束后减压回收过量的氯化亚砜，即得间甲氧基氯苄油状物；
[0007] (2)3-(1-哌啶甲基)苯甲醚的合成：向上步得到的油状物中加入哌啶、硼氢化钠和 无水乙醇，混合物升温至回流反应，反应结束后减压回收乙醇，然后向残余物中加水，并加 稀盐酸调pH值至3-4,取水相加乙酸乙酯萃取，再取所得水层用氨水调pH值至9,将析出的油 状物分出，经水洗后即得3-(1-哌啶甲基)苯甲醚油状物；
[0008] (3)3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成：向上步得到的油状物中加入甲醇和氢溴酸，升温 至回流反应，反应结束后回收甲醇溶剂，并加入水，再用无机碱溶液调pH值至7,得到类白色 固体，最后经乙醇精制即得目标产物。
[0009]
[0010] 所述步骤(1)的反应时间为lh，间甲氧基苯甲醇与氯化亚砜的投料摩尔比为1:3。
[0011] 所述步骤(2)的反应时间为8h，间甲氧基氯苄与哌啶、硼氢化钠的投料摩尔比为1: I.5:0.5〇
[0012] 所述步骤(3)的反应时间为3h，氢溴酸浓度为40%，3-( 1-哌啶甲基)苯甲醚与氢溴 酸的投料摩尔比为1: 〇. 3，无机碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠中的一种。
[0013] 本发明的有益效果是:本发明以价廉易得的间甲氧基苯甲醇为原料，先与氯化亚 砜生成间甲氧基绿苄，再与哌啶反应生成3-(1-哌啶甲基）苯甲醚，最后在氢溴酸中脱甲氧 基，得到目标产物3-(1-哌啶甲基)苯酚，该路线新颖，收率高，三废产生量少，并可进行溶剂 的回收利用，降低制备成本，所用成本只有原路线一半的不到。
【具体实施方式】：
[0014] 为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结 合具体实施例，进一步阐述本发明。
[0015] 实施例1
[0016] (1)间甲氧基氯苄的合成：将100g间甲氧基苯甲醇加入160ml氯化亚砜中，混合物 升温至回流反应lh，反应结束后减压回收过量的氯化亚砜，即得104g间甲氧基氯苄油状物， GC检测纯度98%以上；
[0017] ⑵3-(1-哌啶甲基)苯甲醚的合成：向上步得到的油状物中加入100mL哌啶、15g硼 氢化钠和100mL无水乙醇，混合物升温至回流反应8h，反应结束后减压回收乙醇，然后向残 余物中加 200ml水，并加稀盐酸调pH值至3-4,取水相加 100mL乙酸乙酯萃取，再取所得水层 用氨水调PH值至9,将析出的油状物分出，经水洗后即得131g 3-(1-哌啶甲基)苯甲醚油状 物，GC检测纯度97 %;
[0018] (3)3-(1 -哌啶甲基）苯酚的合成：向上步得到的油状物中加入200ml甲醇和40g 40%氢溴酸，升温至回流反应3h，反应结束后回收甲醇溶剂，并加入200ml水，再用无机碱溶 液调PH值至7,得到类白色固体，最后经乙醇精制即得98.5g目标产物，纯度99.6%，收率 71.4%〇
[0019] 实施例2
[0020] (1)间甲氧基氯苄的合成：将100g间甲氧基苯甲醇加入160ml氯化亚砜中，混合物 升温至回流反应lh，反应结束后减压回收过量的氯化亚砜，即得106g间甲氧基氯苄油状物， GC检测纯度98%以上；
[0021] (2)3-(1-哌啶甲基)苯甲醚的合成：向上步得到的油状物中加入100mL哌啶、15g硼 氢化钠和100mL无水乙醇，混合物升温至回流反应8h，反应结束后减压回收乙醇，然后向残 余物中加200ml水，并加稀盐酸调pH值至3-4,取水相加 100mL乙酸乙酯萃取，再取所得水层 用氨水调PH值至9,将析出的油状物分出，经水洗后即得135g 3-(1-哌啶甲基)苯甲醚油状 物，GC检测纯度97 %;
[0022] (3)3-(1 -哌啶甲基）苯酚的合成：向上步得到的油状物中加入200ml甲醇和40g 40%氢溴酸，升温至回流反应3h，反应结束后回收甲醇溶剂，并加入200ml水，再用无机碱溶 液调PH值至7,得到类白色固体，最后经乙醇精制即得100.Sg目标产物，纯度99.6%，收率 73.0%〇
[0023]以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术 人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本 发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变 化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其 等效物界定。
【主权项】
1. 罗沙替丁中间体3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 间甲氧基氯苄的合成：将间甲氧基苯甲醇加入氯化亚砜中，混合物升温至回流反 应，反应结束后减压回收过量的氯化亚砜，即得间甲氧基氯苄油状物； (2) 3-(1-哌啶甲基)苯甲醚的合成：向上步得到的油状物中加入哌啶、硼氢化钠和无水 乙醇，混合物升温至回流反应，反应结束后减压回收乙醇，然后向残余物中加水，并加稀盐 酸调pH值至3-4,取水相加乙酸乙酯萃取，再取所得水层用氨水调pH值至9,将析出的油状物 分出，经水洗后即得3- (1 -哌啶甲基)苯甲醚油状物； (3) 3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成：向上步得到的油状物中加入甲醇和氢溴酸，升温至回 流反应，反应结束后回收甲醇溶剂，并加入水，再用无机碱溶液调pH值至7,得到类白色固 体，最后经乙醇精制即得目标产物。2. 根据权利要求1所述的罗沙替丁中间体3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成方法，其特征在 于:所述步骤(1)的反应时间为lh，间甲氧基苯甲醇与氯化亚砜的投料摩尔比为1:3。3. 根据权利要求1所述的罗沙替丁中间体3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成方法，其特征在 于:所述步骤(2)的反应时间为8h，间甲氧基氯苄与哌啶、硼氢化钠的投料摩尔比为1:1.5: 0.5〇4. 根据权利要求1所述的罗沙替丁中间体3-α-哌啶甲基)苯酚的合成方法，其特征在 于:所述步骤(3)的反应时间为3h，氢溴酸浓度为40 %，3-α-哌啶甲基）苯甲醚与氢溴酸的 投料摩尔比为1:0.3，无机碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠中的一种。
【文档编号】C07D295/096GK105859654SQ201610251701
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年4月20日
【发明人】董来山
【申请人】安徽禾益化学股份有限公司