一种依鲁替尼的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种依鲁替尼的制备方法，属于药物合成技术领域。其制备方法具体为：3?氨基?4?氰基吡唑和乙酸甲脒为起始原料，经环合反应、卤代反应、亲核取代反应、Mitsunobu反应、酰胺化反应得到依鲁替尼。该方法原料易得，条件温和、工艺操作及可控性强、成本低、收率高、副产物少易于纯化得到高品质产物。
【专利说明】
一种依鲁替尼的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及依鲁替尼的一种合成方法。
【背景技术】
[0002] 依鲁替尼(英文名Ibrutinib，商标名HffiRUVICA)，化学名为：l-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮。该药是由美国 Johnson&Johnson与美国Pharmacyclics Inc.公司共同研发的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑 制剂。是经I7DA突破性药物通道批准的第二个新药（第一个为obinutuzumab)，同时还享有 FDA的另外两项buff，以及上市后7年的行政保护。2013年11月13日，美国食品药品管理局 (FDA)批准了 Imbruvica(Ibrutinib-依鲁替尼）可用于套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗。MCL是一 种罕见的非霍奇金淋巴瘤，在美国所有非霍奇金淋巴瘤病例中大约占到6%。通常确诊为 MCL时，癌细胞已扩散至淋巴结、骨髓和其它器官。其结构如下式所示。
[00C
[0004] 目前，依鲁替尼的合成方法主要文献和专利有:ChemMedChem. 2007，2(1): 58-61， 专利 0~1031211999，专利0~103626774，专利0~1045579454，专利102014022390和 W02012158795。其主要合成方法如下：
[0005] 文献:chemMedChem. 2007,2(1):58-61中采用原料4-苯甲氧基苯甲酸为起始原料， 经酰化得到酰氯，酰氯与丙二腈反应得到中间体7，中间体7和TMSCH 2N2反应得到中间体8，中 间体8和水合肼关环反应得到中间体9，中间体9在甲胺中高温反应得到中间体4，中间体4和 哌啶醇进行Mitsunobu反应后脱保护得到中间体5，最后中间体5与丙烯酰氯酰胺化得到目 标产物依鲁替尼。该路线反应温度高，易产生大量副产物，总收率低，难以实现工业化生产 要求。
[0006]
[0007] 专利W02012158795和专利W02014022390合成方法相似，均用原料IH-吡唑并[3,4- d]嘧啶-4-胺为起始原料，用N-碘代丁二酰胺进行碘代反应得到中间体2，中间体2和哌啶醇 进行取代反应得到中间体11，中间体11与原料12在1，Γ-二（二苯膦基）二茂铁二氯化钯 (II)催化下进行Suzuki偶联反应，脱保护后得到中间体5，中间体5再与丙烯酰氯酰胺化得 到目标产物依鲁替尼。该路线中用到成本高昂的催化剂1，1'_二(二苯膦基)二茂铁二氯化 钯(I I )，此外，最后一步酰胺化副产物多，收率低，难以实现工业化生产。
[0008]
[0009] 专利US7514444中同样使用IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺为起始原料，用N-碘代丁 二酰胺进行碘代反应得到中间体2,中间体2先与硼酸化合物在催化剂1，1'_二(二苯膦基） 二茂铁二氯化钯（II)作用下，微波条件进行Suzuki偶联反应得到中间体4,中间体4再与哌 啶醇进行行Mitsunobu缩合反应，脱保护得到中间体5，中间体5与丙烯酰氯酰胺化得到依鲁 替尼。该方法同专利W02012158795和专利W02014022390中方法，只是反应顺序有所调整。该 路线同样使用昂贵的催化剂1，1'_二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯（II)。反应中采用微波难 Jie-决酿眈OSil#物1玄阶兹你敕落敗能盒日难丨)1免椰丁\丨丨/0出#
[0010]
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于克服现有技术的上述特点，提供一种原料易得，反应条件温和、 操作方便、成本低、收率高质量好适合工业化生产的依鲁替尼的制备方法。
[0012] 本发明的具体技术方案为：
[0013] 本发明的目的是这样达到的，
[0014] -种依鲁替尼的制备方法，其步骤如下：
[0015]
[0016] (1)关环反应:将3-氨基-4-氰基吡唑溶于有机溶剂中，室温氮气保护下与乙酸甲 脒发生加热反应得到中间体1;
[0017] (2)卤代反应:中间体1与N-卤代丁二酰亚胺发生卤代反应得到中间体2，
[0018] (3)亲核取代反应：中间体2与中间体3在催化剂作用下进行亲核取代得到中间体 4；
[0019] (4)Mitsunobu反应：中间体4与（3)-2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在催化剂三苯 基膦、偶氮二甲酸二异丙酯下发生Mitsunobu反应，后在酸性条件下脱保护得到中间体5;
[0020] (5)酰胺化反应:中间体5与丙烯羧酸发生酰胺化得到目标产物6,即依鲁替尼。
[0021 ]优选所述的3-氨基-4-氰基吡唑与乙酸甲脒的摩尔比为1:1-1:1.3;
[0022] 优选所述3-氨基-4-氰基吡唑与乙酸甲脒反应温度为90-120°C，更优选100°C ;
[0023] 优选中间体1重结晶用的溶剂为甲苯与乙酸，体积比为1:1;
[0024] 优选卤代反应使用的N-卤代丁二酰亚胺为N-碘代丁二酰亚胺或N-溴代丁二酰亚 胺中的一种；
[0025] 优选中间体2和中间体3亲核取代反应使用的催化剂为钯碳或雷尼镍中的一种，更 优选钯碳；
[0026] 优选Mitsunobu反应中中间体4与（S)-2_(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的摩尔比为 1:1.5:1:3;
[0027] 优选Mitsunobu反应温度 I (TC-40 °C ;
[0028]
[0029] 中间体3的制备方法为4-溴苯基-苯基醚与镁肩在氮气保护下，经碘引发得到中间 态格式试剂，后与甲基三氯硅烷反应得到化合物3;
[0030] 优选脱保护用的酸为卤代酸，三氟乙酸中的一种；
[0031 ]优选中间体5与丙烯羧酸发生酰胺化使用的缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮 [0032] 唑）-N，N，N'，N四甲基脲六氟磷酸酯(HATU);
[0033]优选中间体5与丙烯羧酸发生酰胺化使用的缚酸剂为三乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡 啶，N，N-二异丙基乙胺中的一种，更优选N，N-二异丙基乙胺。
[0034]具体的步骤为，其是将3-氨基-4-氰基吡唑溶于乙二醇单甲醚中，室温氮气保护下 加入乙酸甲脒，同时体系氮气保护下加热反应。反应完全后降温至室温后过滤，得到粗品中 间体1，中间体1重结晶，过滤得到纯度2 99 %的白色固体。中间体1溶于DMF中，加入N-卤代 丁二酰亚胺发生卤代反应，加热反应至原料结束，体系用水淬灭后过滤得到中间体2。中间 体2与自制的中间体3溶于1，4-二氧六环溶剂，加入碱及催化剂钯碳，加热反应至原料完全， 蒸除溶剂后用THF提取，再次旋干溶剂后得到中间体4。中间体4与（S)-2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于THF中，同时加入催化剂三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯，10-40°C发生 Mitsunobu反应，待原料反应完全后蒸除溶剂，同时加入二氯甲烷(DCM)，酸性条件下脱保 护，反应完全后往体系中加入水，分层，有机层干燥过滤旋干后得到中间体5。最后，丙烯羧 酸，HATU，DIPEA在DMF中搅拌一段时间后再滴加中间体5的DMF溶液，发生酰胺化，反应完全 后加入水，同时用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩后得到目标产物6,精制即得纯度2 99% 的纯品。
[0035]有益效果
[0036] 1、本发明第一步关环反应采用的原料便宜易得，收率高2 80%，反应得到的中间 体1可通过重结晶方法进彳丁精制，有利于提尚下步广物的纯度；
[0037] 2、本发明中间体4的合成因用自制的中间体3为原料，可用钯碳或雷尼镍作为催化 剂，避免文献中使用昂贵且难以放大量的1，1'_二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯（II)作为催 化剂，既可降低成本，又适合于工业化生产要求；
[0038] 3、本发明Mitsunobu反应和脱保护反应连续进行，可减少繁杂的操作步骤，同时可 以减少副产物的产生；
[0039] 4、本发明最后一步酰胺化中使用缩合剂HATU活化丙烯羧酸中的羧基，再加入傅酸 剂DIPEA，同时滴加中间体5的DMF溶液，可减缓反应的进行，避免文献中使用丙烯酰氯酰反 应剧烈副产物多的弊端；
[0040] 5、整条工艺路线使用的原料便宜易得、条件温和、操作方便、收率好，总收率最高 可达42.1%。
【附图说明】
[0041]
[0042] 图1为本发明化合物6的核磁谱图
[0043] 图2为本发明化合物6在5.5-8. Oppm阶段谱峰位置的核磁谱图
[0044] 图3为本发明化合物6在1.5-5.5ppm阶段谱峰位置的核磁谱图
【具体实施方式】
[0045] 实施例1
[0046] 中间体1的制备
[0047] IL反应瓶中加入54.05g(0.5mol)3-氨基-4-氰基吡唑，540mL乙二醇单甲醚中，室 温氮气保护下加入52.06g(0.5mol)乙酸甲脒，体系氮气保护，90°C反应48h。反应完全后降 温至室温，此时体系中有大量固体析出，过滤，虑饼用IOOmL甲醇分2次润洗，得到粗品中间 体61.9g，粗品用250mL甲苯和250mL乙酸重结晶，过滤，得到纯度2 99 %的白色固体55.40g， 产率:82.0%，HPLC:99.9%。
[0048] 中间体2的制备
[0049] 往IL反应瓶中加入40.54g(0.3mol)中间体I，DMF360mL，同时加入N-碘代丁二酰亚 胺101.24g(0.45mol)，体系升温至80°C反应22-24h，TLC中控，原料反应完全。往体系中加入 360mL水淬灭反应，此时体系中有大量棕褐色固体析出。过滤，虑饼烘干得到63.67g棕褐色 固体粗品，产率：81.3% ,HPLC: 96.7%。1HNMR(Sppn^DMSO-DedOOMHz) = H-Oe(SjH) ,8.34 (s，lH)，3.78(t，J = 5.0Hz，4H)，3.73(t，J = 5.0Hz，4H).
[0050] 中间体4的制备
[00511 IL反应瓶中加入450mL无水四氢呋喃（THF)，同时加入7 · 92g(0 · 33mol)镁肩和0 · Ig 碘，加热到40°C，30min后氮气保护下滴加74.7g(0.3mol )4-溴苯基-苯基醚和IOOmL乙醚配 成的溶液。45min滴毕，保温反应3-4h后过滤，滤液旋干得格式试剂待用。
[0052] 另取2L反应瓶，往体系中加入500mL无水THF，134.5g(0.9mol)甲基三氯硅烷，体系 降温至〇-5°C，待温度稳定后加入上述格式试剂。Ih后升温至20-25Γ保温搅拌2-3h，此时中 控原料基本反应完全。往体系中加入200mL甲苯，搅拌30min后过滤，滤液旋干得到中间体3 直接用于下步。
[0053] 将上述体系溶于480mL 1,4-二氧六环中，同时加入78.3g(0.3mol)中间体2及 33.67g(0.6mol)氢氧化钾，氮气保护下加入3.9g钯碳。体系回流反应4-6h，TLC中控原料反 应完全，停止反应。体系过滤，滤饼用少量1，4二氧六环润洗，滤液合并。滤液减压旋干，残留 物用中加入200mLTHF，搅拌15min后过滤，滤液旋干得到中间体4的粗品约80.12g，产率 88.0%，HPLC:98.34%。
[0054] 中间体5的制备
[0055] 中间体4约60.67g(0.2mol)与（5)-2-(羟甲基）哌啶-1-甲酸叔丁酯60.38 8 (0.3mol)溶于360mLTHF中，同时加入78.698(0.3!11〇1)三苯基膦。体系降温至0-5°(：后开始滴 加60.66g(0.3mol)偶氮二甲酸二异丙酯和300mL四氢呋喃配成的溶液，Ih滴毕。体系缓慢升 温至30°C保温反应24h，待原料反应完全后蒸除溶剂，同时加入二氯甲烷(DCM)450mL，室温 下搅拌IOmin后过滤，滤液中通入氯化氢气体，同时搅拌4h，反应完全后往体系中加入300mL 水，分层，有机层用5%碳酸氢钠溶液洗至中性后再用饱和食盐水洗，有机层干燥过滤旋干 后得到中间体5约62.18g，产率:80.45 %。
[0056]依鲁替尼(化合物6)的制备
[0057] 2L 反应瓶中依次加入450mLDMF，14 · 4g(0 · 2mol)丙烯羧酸，114 · 07g(0 · 3mol )HATU， 38.775g(0.3mol )DIPEA，室温搅拌Ih往体系中滴加77.29g中间体5和350mLDMF配置的溶 液，40-60min滴毕。TLC中控，反应完全后加入450mL水，IOg氯化钠，同时加入500mL乙酸乙酯 搅拌分层，水层用300mLX3乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用600mL饱和食盐水洗，有机 相干燥，浓缩后得到粗品依鲁替尼，粗品用乙酸乙酯和正庚烷精制得到HPLC 2 99%的纯品 75.59g 产率:89.2%。
[0058] ^MMROppmJOOMHz.DMSO-de) :8.26(s，lH)，7.67(m，2H)，7.41(m，2H)，7 ·15(ι?， 5H) ,6.87(dd ,J=16.5,10.5Hz,1.0H) ,6.72(dd J 16.5,10.5Hz , 1.0 H), 6.10(dd ,J28.3, 17.3Hz,lH),5.69(d,J12.2Hz,0.5H),5.59(d,J=10.1Hz,0.5H),4.71(m,lH) ,4.55(d J = 12.5Hz,lH),4.20(m,lH),4.06(m,0.5H),3.70(m,0.5H),3.29(m,0.5H),3.20(m,1H),3.00 (m,0.5H),2.26(m,lH),2.11(m,lH),1.92(m,lH),1.59(m,lH)；MS(ESI)m/z(percent):[M+ H]+441.20335
[0059] 实施例2
[0060] 中间体I的制备
[0061 ] IL反应瓶中加入54.05g(0.5mol)3-氨基-4-氰基吡唑，540mL乙二醇单甲醚中，室 温氮气保护下加入62.47g (0.6mo 1)乙酸甲脒，体系氮气保护，100 °C反应46h。反应完全后降 温至室温，此时体系中有大量固体析出，过滤，虑饼用IOOmL甲醇分2次润洗，得到粗品中间 体63.8g，粗品用250mL甲苯和250mL乙酸重结晶，过滤，得到纯度2 99 %的白色固体56.41g， 产率:83.5%，HPLC:99.93%。
[0062] 中间体2的制备
[0063] 往IL反应瓶中加入40 · 54g(0 · 3mol)中间体I，DMF360mL，同时加入N-溴代丁二酰亚 胺80. lg(0.45mol)，体系升温至80°C反应22-24h，TLC中控，原料反应完全。往体系中加入 360mL水淬灭反应，此时体系中有大量棕褐色固体析出。过滤，虑饼烘干得到58.34g棕褐色 固体粗品，产率:74.5%,HPLC:95.48%。
[0064] 中间体4的制备
[0065] 将实施例1中自制的化合物3约56.64g(0.2mol)溶于480mL 1,4-二氧六环中，同时 加入78.3g(0.3mol)中间体2及33.67g(0.6mol)氢氧化钾，氮气保护下加入3.9g雷尼镍。体 系回流反应6-8h，TLC中控原料反应完全，停止反应。体系过滤，滤饼用少量1，4二氧六环润 洗，滤液合并。滤液减压旋干，残留物用中加入200mLTHF，搅拌15min后过滤，滤液旋干得到 中间体4的粗品约74.74g，产率82.1 %，HPLC: 97.14%。
[0066] 中间体5的制备
[0067] 中间体4约60.67g(0.2mol)与（5)-2-(羟甲基）哌啶-1-甲酸叔丁酯80.51 8 (0.4mol)溶于400mLTHF中，同时加入78.698(0.3!11〇1)三苯基膦。体系降温至0-5°(：后开始滴 加60.66g(0.3mol)偶氮二甲酸二异丙酯和300mL四氢呋喃配成的溶液，Ih滴毕。体系缓慢升 温至30 °C保温反应22h，待原料反应完全后蒸除溶剂，同时加入二氯甲烷(DCM) 500mL，室温 下搅拌IOmin后过滤，滤液中通入氯化氢气体，同时搅拌4h，反应完全后往体系中加入300mL 水，分层，有机层用5%碳酸氢钠溶液洗至中性后再用饱和食盐水洗，有机层干燥过滤旋干 后得到中间体5约65.70g，产率:85.0 %。
[0068]依鲁替尼(化合物6)的制备
[0069] 2L 反应瓶中依次加入450mLDMF，14 · 4g(0 · 2mol)丙烯羧酸，114 · 07g(0 · 3mol )HATU， 38.775g(0.3mol )DIPEA，室温搅拌Ih往体系中滴加77.29g中间体5和350mLDMF配置的溶液， 40-60min滴毕。TLC中控，反应完全后加入450mL水，IOg氯化钠，同时加入500mL乙酸乙酯搅 拌分层，水层用300mLX3乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用600mL饱和食盐水洗，有机相 干燥，浓缩后得到粗品依鲁替尼，粗品用乙酸乙酯和正庚烷精制得到HPLC 2 99%的纯品 75.59g 产率:89.2%。
[0070] 实施例3
[0071] 中间体1的制备
[0072] IL反应瓶中加入54.05g(0.5mol)3-氨基-4-氰基吡唑，540mL乙二醇单甲醚中，室 温氮气保护下加入67.68g(0.65mol)乙酸甲脒，体系氮气保护，120°C反应45h。反应完全后 降温至室温，此时体系中有大量固体析出，过滤，虑饼用IOOmL甲醇分2次润洗，得到粗品中 间体62.2g，粗品用250mL甲苯和250mL乙酸重结晶，过滤，得到纯度2 99 %的白色固体 56.828，产率：84.1%，册1^(：:99.91%。
[0073] 中间体2的制备
[0074] 往IL反应瓶中加入40 · 54g(0 · 3mol)中间体I，DMF360mL，同时加入N-碘代丁二酰亚 胺101.24g(0.45mol)，体系升温至80°C反应22-24h，TLC中控，原料反应完全。往体系中加入 360mL水淬灭反应，此时体系中有大量棕褐色固体析出。过滤，虑饼烘干得到64.37g棕褐色 固体粗品，产率:82.2% ,HPLC:95.9%。
[0075] 中间体4的制备
[0076] 将上述体系溶于480mL 1,4-二氧六环中，同时加入78.3g(0.3mol)中间体2及 33.67g(0.6mol)氢氧化钾，氮气保护下加入3.9g钯碳。体系回流反应4-6h，TLC中控原料反 应完全，停止反应。体系过滤，滤饼用少量1，4二氧六环润洗，滤液合并。滤液减压旋干，残留 物用中加入200mLTHF，搅拌15min后过滤，滤液旋干得到中间体4的粗品约83.03g，产率 91.2%，HPLC:97.65%。
[0077] 中间体5的制备
[0078] 中间体4约60.678(0.2111〇1)与（5)-2-(羟甲基）哌啶-1-甲酸叔丁酯120.76 8 (0 · 6mol)溶于450mLTHF中，同时加入78 · 69g(0 · 3mol)三苯基膦。体系降温至0-5°C后开始 滴加60.66g(0.3mol)偶氮二甲酸二异丙酯和300mL四氢呋喃配成的溶液，Ih滴毕。体系缓慢 升温至40°C保温反应22.5h，待原料反应完全后蒸除溶剂，同时加入二氯甲烷(DCM)450mL， 室温下搅拌IOmin后过滤，滤液中加入22.4mL三氟乙酸，同时搅拌2h，反应完全后往体系中 加入300mL水，分层，有机层用5 %碳酸氢钠溶液洗至中性后再用饱和食盐水洗，有机层干燥 过滤旋干后得到中间体5约62.71g，产率:80.14%。
[0079]依鲁替尼(化合物6)的制备
[0080] 2L 反应瓶中依次加入450mLDMF，14 · 4g(0 · 2mol)丙烯羧酸，114 · 07g(0 · 3mol )HATU， 38.775g(0.3mol )DIPEA，室温搅拌Ih往体系中滴加77.29g中间体5和350mLDMF配置的溶液， 40-60min滴毕。TLC中控，反应完全后加入450mL水，IOg氯化钠，同时加入500mL乙酸乙酯搅 拌分层，水层用300mLX3乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用600mL饱和食盐水洗，有机相 干燥，浓缩后得到粗品依鲁替尼，粗品用乙酸乙酯和正庚烷精制得到HPLC 2 99%的纯品 74.15g 产率:87.5%。
【主权项】
1. 一种依鲁替尼的制备方法，其特征在于：(1) 关环反应:将3-氨基-4-氰基吡唑溶于有机溶剂中，室温氮气保护下与乙酸甲脒发 生加热反应得到中间体1; (2) 卤代反应：中间体1与N-卤代丁二酰亚胺发生卤代反应得到中间体2， (3) 亲核取代反应：中间体2与中间体3在催化剂作用下进行亲核取代得到中间体4; (4) Mitsunobu反应：中间体4与（S) - 2-(轻甲基）哌啶-1 -甲酸叔丁酯在催化剂三苯基 膦、偶氮二甲酸二异丙酯下发生Mitsunobu反应，后在酸性条件下脱保护得到中间体5， (5) 酰胺化反应：中间体5与丙烯羧酸发生酰胺化得到目标产物6，即依鲁替尼。2. 根据权利要求1所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于:所述步骤（1)中3-氨基-4-氰基吡唑与乙酸甲脒的摩尔比为1:1-1:1.3,3_氨基-4-氰基吡唑与乙酸甲脒反应温度为 90-120 °C。3. 根据权利要求2所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于:所述步骤（1)中3-氨基-4-氰基吡唑与乙酸甲脒反应温度为l〇〇°C。4. 根据权利要求1至3任意一项所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于:所述步骤（1) 反应得到的中间体1进行重结晶，重结晶采用的溶剂为甲苯与乙酸，体积比为1:1。5. 根据权利要求1或2所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中所述的 N-卤代丁二酰亚胺为N-碘代丁二酰亚胺或N-溴代丁二酰亚胺中的一种。6. 根据权利要求1或2或5所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中所述的催化剂为钯碳或雷尼镍中的一种，中间体3的制备方法为4-溴苯 基-苯基醚与镁肩在氮气保护下，经碘引发得到中间态格式试剂，后与甲基三氯硅烷反应得 到化合物3。7. 根据权利要求1或2或5或6所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于:所述步骤(4)中 中间体4与（S) -2-(羟甲基)哌啶-1 -甲酸叔丁酯的摩尔比为1:1.5:1:3。8. 根据权利要求7所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于:所述步骤(4)中反应温度 nrc-4(rc〇9. 根据权利要求1或2或5或6所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于:所述步骤(4)中 脱保护采用的酸为卤代酸，三氟乙酸中的一种。10. 根据权利要求1或2或5或6或9所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于:所述步骤 (5)中中间体5与丙烯羧酸发生酰胺化采用缩合剂和缚酸剂，所述的缩合剂为2-(7-偶氮苯 并三氮唑)-N，N，N'，N'_四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，所述的缚酸剂为三乙胺，啦啶，4-二甲 氨基吡啶，N，N-二异丙基乙胺中的一种。
【文档编号】C07D487/04GK105859728SQ201610365263
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年5月26日
【发明人】李维思, 黄双, 吴小刚, 杨健, 陈国萍, 刘力萍
【申请人】江苏中邦制药有限公司