一种泰诺福韦的产业化生产工艺的制作方法
【专利摘要】一种泰诺福韦的产业化生产工艺，生产工艺步骤如下：在反应釜中加入Ｒ?１，２?丙二醇、碳酸二乙酯和乙醇钠；在反应釜中加入无水乙醇和亚磷酸二乙酯，搅拌，搅拌完成后投入多聚甲醛和三乙胺，反应完全后，加入无水硫酸钠，干燥、过滤、蒸出，蒸出物为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯精品;在反应釜中加入腺嘌呤，Ｒ－碳酸丙烯酯，ＤＭＦ和NaOH，反应完全后，加入叔丁醇镁，滴加对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯，反应完全后，加乙酸，减压浓缩，加入盐酸，过滤，过滤出固体并常压烘干得到PMPA精品。优点是：收率高、产品纯度高、杂质含量低，可完全进行产业化生产。
【专利说明】
一种泰诺福韦的产业化生产工艺
技术领域
[0001] 本发明涉及泰诺福韦制备工艺领域，具体涉及一种泰诺福韦的产业化生产工艺。
【背景技术】
[0002] 泰诺福韦(化合物I)，又名替诺福韦，中文全称：（R)-9_(2-磷酸甲氧基丙基)_腺嘌 呤，是一种艾滋病抗病毒药物，泰诺福韦也是效果更好的艾滋病抗病毒药物富马酸泰诺福 韦酯（II)的关键中间体。由于泰诺福韦特别是富马酸泰诺福韦酯良好的抗艾滋病活性，临 床上大量使用。现有的制备泰诺福韦的方法有很多，但是仍存在一些技术缺陷，如:成本高， 大规模制备收率低，制作条件苛刻。这些都有待进一步研究与改进，因此开发一种收率高、 成本低、易制备的且适合于工业化生产的泰诺福韦的方法很有必要。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的就是为了解决上述技术问题，而提供一种泰诺福韦的产业化生产工 -H- 〇
[0004] 本发明按照下述步骤进行： (1) R-碳酸丙烯酯的制备，在搪玻璃反应釜中加入（R-I，2-丙二醇）、碳酸二乙酯和 乙醇钠，加热至105-110°C，反应7-9小时，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出， 冷却到室温，滤除不溶物，滤液蒸除溶剂后得到产物R-碳酸丙烯酯。
[0005] 上述合成反应化学式为：
(2) 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备 在搪玻璃反应釜中加入无水乙醇和亚磷酸二乙酯，搅拌，搅拌完成，打开釜盖，投入多 聚甲醛和三乙胺，加热至35-45°C反应0.5-1小时，在50-65°C时保温反应4-6小时，稍冷至 30-40 °C，用硅藻土过滤出固体，并用少量乙醇淋洗后，合并滤液和淋洗液，55 °C减压浓缩乙 醇，浓缩完成后加入甲苯，继续浓缩，蒸干乙醇后降温至25-35Γ，降温至-HTC以下，滴加三 乙胺，并分批加入对甲苯磺酰氯，滴加过程控温-3至-HTC，滴加完毕后搅拌反应0.8-1.2小 时，升温至19-25°C，保温反应2.5-3.5小时，直至反应完全，加入水，搅拌水洗，加入无水硫 酸钠，搅拌干燥6小时以上，过滤，滤液在65 °C以内减压浓缩，溶剂浓缩完全后，得到剩余物 为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯粗品，继续提高温度至152°C，2-3mmHg减压蒸馏，蒸出物为 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯精品。
[0006] 上述合成反应化学式为： (3)泰诺禍韦（PMPA)的制爸
在搪玻璃反应釜中加入腺嘌呤，R -碳酸丙烯酯，D M F和NaOH，室温搅拌8-12分钟， 体系均匀后，开始升温至12Q - 13Q°C，保温反应，每隔55-65分钟进行T L C检测，反应完 全，停止反应，降温至45-60°C，在反应液中加入叔丁醇镁，然后升温至60 - 8ITC，开始滴加 对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯，滴加完后保温反应5-7小时，跟踪反应，待(R)-9-(2-羟基丙 基）腺嘌呤反应完全后，降温到55-65Γ，加乙酸，搅拌8-12分钟，开始减压浓缩，得到R-9 [(二乙基磷酰甲氧基）丙基]嘌呤，冷却至45-55Γ，加入质量浓度为30%的盐酸，搅拌溶解， 降温到15 °C以下搅拌55-65分钟，有大量固体析出，过滤析出的固体，滤液在80-90°C通入 HCL气体继续反应17-19小时，至反应完全后，反应液减压浓缩至浆状，加入水，搅拌溶解，用 氨水调节PH值到3.0-3.5,得到PMPA粗品，过滤出固体，用10倍的水重结晶，过滤出固体并常 压烘干得到PMPA精品。
[0007] 上述合成反应化学式为：
本发明优点是:利用本发明的工艺生产泰诺福韦摩尔，具有收率高、产品纯度高、杂质 含量低，且成本大幅下降的优点，可完全进行产业化生产。
【具体实施方式】
[0008] 本发明按照下述步骤进行： (1) R-碳酸丙烯酯的制备，在搪玻璃反应釜中加入（R-I，2-丙二醇）、碳酸二乙酯和 乙醇钠，加热至105-110°C，反应7-9小时，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出， 冷却到室温，滤除不溶物，滤液蒸除溶剂后得到产物R-碳酸丙烯酯。
[0009]上述合成反应化学式为：
(2) 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备 在搪玻璃反应釜中加入无水乙醇和亚磷酸二乙酯，搅拌，搅拌完成，打开釜盖，投入多 聚甲醛和三乙胺，加热至35-45°C反应0.5-1小时，在50-65°C时保温反应4-6小时，稍冷至 30-40 °C，用硅藻土过滤出固体，并用少量乙醇淋洗后，合并滤液和淋洗液，55 °C减压浓缩乙 醇，浓缩完成后加入甲苯，继续浓缩，蒸干乙醇后降温至25-35Γ，降温至-HTC以下，滴加三 乙胺，并分批加入对甲苯磺酰氯，滴加过程控温-3至-HTC，滴加完毕后搅拌反应0.8-1.2小 时，升温至19-25°C，保温反应2.5-3.5小时，直至反应完全，加入水，搅拌水洗，加入无水硫 酸钠，搅拌干燥6小时以上，过滤，滤液在65 °C以内减压浓缩，溶剂浓缩完全后，得到剩余物 为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯粗品，继续提高温度至152°C，2-3mmHg减压蒸馏，蒸出物为 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯精品。
[0010]上述合成反应化学式为：
(3) 泰诺福韦(PMPA)的制备 在搪玻璃反应釜中加入腺嘌呤，R -碳酸丙烯酯，D M F和NaOH，室温搅拌8-12分钟， 体系均匀后，开始升温至12Q - 13Q°C，保温反应，每隔55-65分钟进行T L C检测，反应完 全，停止反应，降温至45-60°C，在反应液中加入叔丁醇镁，然后升温至60 - 8ITC，开始滴加 对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯，滴加完后保温反应5-7小时，跟踪反应，待(R)-9-(2-羟基丙 基）腺嘌呤反应完全后，降温到55-65Γ，加乙酸，搅拌8-12分钟，开始减压浓缩，得到R-9 [(二乙基磷酰甲氧基）丙基]嘌呤，冷却至45-55Γ，加入质量浓度为30%的盐酸，搅拌溶解， 降温到15 °C以下搅拌55-65分钟，有大量固体析出，过滤析出的固体，滤液在80-90°C通入 HCL气体继续反应17-19小时，至反应完全后，反应液减压浓缩至浆状，加入水，搅拌溶解，用 氨水调节PH值到3.0-3.5,得到PMPA粗品，过滤出固体，用10倍的水重结晶，过滤出固体并常 压烘干得到PMPA精品。
[0011]上述合成反应化学式为： 本发明的具体实施例，按照下述步骤进行：
(1) R -碳酸丙烯酯的制备，在搪玻璃反应釜中加入R -1，2-丙二醇（38.05kg，500 mol)、碳酸二乙酯（70.88kg，600 mol)和（3.4kg，50mol)乙醇钠，加热至 105-110°C，反应8 小时，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出，冷却到室温，滤除不溶物，滤液蒸除 溶剂后得到产物R -碳酸丙烯酯34.24kg，纯度2 99%，收率为90%。
[0012] 上述合成反应化学式为：
(2) 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备 在搪玻璃反应釜中加入无水乙醇（51 kg，1107 mol)和亚磷酸二乙酯（22 kg，159.3 111〇1)，搅拌，搅拌完成，打开爸盖，投入多聚甲醛（5.5 1^，61.06 111〇1)和三乙胺（1.4 1^， 13.84 mol)，加热至40 °C反应0.5-1小时，在50-65°C时保温反应5小时，稍冷至30-40 °C，用 0.3kg娃藻土过滤出固体，并用2kg无水乙醇淋洗后，合并滤液和淋洗液，55 °C减压浓缩乙 醇，浓缩完成后加入甲苯（18 kg，195.35 mol)，继续浓缩，蒸干乙醇后降温至30°C，降温至-10°C以下，滴加三乙胺（15.2kg，150.21mol)，并分批加入对甲苯磺酰氯（24.5kg， 128.51mol)，滴加过程控温-3至-10°C，滴加完毕后搅拌反应1小时，升温至19-25Γ，保温反 应2.5-3.5小时，直至反应完全，加入18kg的水，搅拌水洗，加入5kg无水硫酸钠，搅拌干燥6 小时以上，过滤，滤液在65°C以内减压浓缩，溶剂浓缩完全后，得到剩余物为对甲苯磺酰氧 甲基膦酸二乙酯粗品，继续提高温度(至152°(：，2-3臟取)减压蒸馏，蒸出物为30.141^的对 甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯精品，纯度2 99%，收率为137%。
[0013] 上述合成反应化学式为：
(3)泰诺福韦(PMPA)的制备 在搪玻璃反应釜中加入腺嘌呤（7.5kg，55.50mol)，R -碳酸丙烯酯（8.25kg， 80.81mol)，DMF(30kg，410.45mol)和NaO H(0.23kg，5.75mol)，室温搅拌 10分钟，体系 均匀后，开始升温至12Q - 13Q°C，保温反应，每隔1小时进行T L C检测，反应完全，停止反 应，降温至45-60°C，在反应液中加入叔丁醇镁(7.4kg，43.39mol)，然后升温至60 - 8(]°C，开 始滴加对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯(30kg，93.08mol )，滴加完后保温反应6小时，跟踪反应， 待(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤反应完全后，降温到60°C，加4.5kg乙酸，搅拌10分钟，开始减 压浓缩，得到R_9[(二乙基磷酰甲氧基)丙基]嘌呤，冷却至50°C，加入质量浓度为30%的盐酸 37.5kg，搅拌溶解，降温到15°C以下搅拌1小时，有大量固体析出，过滤析出的固体，滤液在 85 °C持续通入通入6kgHCL气体，反应18小时，至反应完全后，反应液减压浓缩至浆状，加入 45kg水，搅拌溶解，用氨水调节PH值到3.0-3.5，得到PMPA粗品，过滤出固体，用10倍的水重 结晶，过滤出固体并常压烘干得到9kg的PMPA精品，纯度2 99%，收率为120%。
[0014]上述合成反应化学式为：
【主权项】
1. 一种泰诺福韦的产业化生产工艺，其特征在于生产工艺步骤如下： (1) R-碳酸丙烯酯的制备 在反应釜中加入R-l，2-丙二醇、碳酸二乙酯和乙醇钠，加热至105-110°C，反应7-9小 时，反应终止，减压蒸馏，冷却到室温，滤除不溶物，滤液蒸除溶剂后得到产物R-碳酸丙烯 酯； (2) 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备 在反应釜中加入无水乙醇和亚磷酸二乙酯，搅拌，搅拌完成后投入多聚甲醛和三乙胺， 加热至35-45 °C反应0.5-1小时，再升温至50-65 °C时，保温反应4-6小时，稍冷至30-40 °C，用 硅藻土过滤出固体，并用乙醇淋洗后，合并滤液和淋洗液，50-65Γ减压浓缩乙醇，浓缩完成 后加入甲苯，继续浓缩，蒸干乙醇后，降温至25-35Γ，再加入甲苯，再降温至-10至_20°C， 滴加三乙胺，并分批加入对甲苯磺酰氯，滴加过程控温-3至-10°C，滴加完毕后搅拌反应 0.8-1.2小时，升温至19-25°C，保温反应2.5-3.5小时，直至反应完全，加入水，搅拌水洗，加 入无水硫酸钠，搅拌干燥6-8小时，过滤，滤液在55-65Γ减压浓缩，溶剂浓缩完全后，得到剩 余物为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯粗品，继续提高温度至152°C，2-3mmHg减压蒸馏，蒸出 物为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯精品； (3) 泰诺福韦(PMPA)的制备 在反应釜中加入腺嘌呤，R-碳酸丙烯酯，D M F和NaOH，室温搅拌8-12分钟，体系均 匀后，开始升温至120 - 13ITC，保温反应，每隔55-65分钟进行T L C检测，反应完全后，降 温至45-60°C，在反应液中加入叔丁醇镁，然后升温至60 - 80°C，开始滴加对甲苯磺酰氧基 磷酸二乙酯，滴加完后，保温反应5-7小时，待(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤反应完全后，降温 至Ij55-65°C，加乙酸，搅拌8-12分钟，开始减压浓缩，得到R-9[(二乙基磷酰甲氧基）丙基]嘌 呤，冷却至45-55 °C，加入质量浓度为30%的盐酸，搅拌溶解，降温到10-15 °C搅拌55-65分钟， 有大量固体析出，过滤析出的固体，滤液在80-90 °C通入HCL气体继续反应17-19小时，至反 应完全后，反应液减压浓缩至浆状，加入水，搅拌溶解，用氨水调节PH值到3.0-3.5，得到 PMPA粗品，过滤出固体，用8-12倍的水重结晶，过滤出固体并常压烘干得到PMPA精品。
【文档编号】C07F9/6561GK105859781SQ201610283092
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年5月3日
【发明人】廖劲松
【申请人】荆门市帅邦化学科技有限公司