1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮的关环副产物I及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及1?(2?脱氧?beta?呋喃核糖基)?5?碘?2?嘧啶酮，具体涉及一种1?(2?脱氧?beta?呋喃核糖基)?5?碘?2?嘧啶酮的关环副产物I及其制备方法。所述关环副产物I的XRPD反射角在11.13±0.2°，14.54±0.2°，16.98±0.2°，19.69±0.2°，19.87±0.2°，21.59±0.2°，23.55±0.2°，25.61±0.2°，28.69±0.2°，34.97±0.2°，38.43±0.2°处具有特征峰，为研究1?(2?脱氧?beta?呋喃核糖基)?5?碘?2?嘧啶酮的稳定性提供了指导。
【专利说明】
1 - (脱氧-beta-味喃核糖基)-5Η?典-2-嘧陡酮的关环副产物 I及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮，具体涉及一种1-(2-脱氧-beta-咲喃核糖基)-5-碘-2-啼啶酮的关环副产物I及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮（IPdR)是IUdR药物的前体，最初被 作为抗病毒药物研究，目前被认为是一种有潜力的口服TdR放射增敏剂，IPdR会掺入快速增 殖的肿瘤细胞中，快速增殖的正常组织如骨髓和肠上皮细胞也有掺入。1994年，Cheng等人 在裸鼠背部皮下注射人源结肠癌细胞(HCT-116)，从而建立肿瘤模型，证实了此假设。IPdR 作为单药用于治疗晚期淋巴瘤的I期临床于2012年完成(NCT01240577)，作为肿瘤放射增敏 剂的〇期临床已经于2013年在美国国立卫生研究院完成，达到预期结果。
[0003] IPdR结构式如下：
[000
[0005] 然而，IPdR在稳定性方面存在许多问题，特别是在高温、含水或醇体系中，一旦发 生降解形成副产物就会影响IPdR的使用效果。目前国内外还未发现有关IPdR副产物方面的 报道。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮的关环 副产物I，为研究1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮的稳定性提供指导，本发明 同时提供其简单易行，易于实现的制备方法。
[0007] 本发明所述的1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮的关环副产物I，其 核磁共振数据如下：
[0008] IH 匪R(400MHz，DMS0)S9.28((1, J = 5.3Hz，3H)，8.82((1, J = 3.1Hz，lH)，8.69(d，J = 3.1Hz，lH)，6.66(d，J = 5.4Hz，3H)，6.05(t，J = 5.9Hz，lH)，5.86(d，J = 5.4Hz，3H)，5.43 (s，3H),5.39-5.26(m，2H)，5·16(d，J=4.3Hz，3H),4.32-4.18(m，7H)，4.01-3.84(m，4H)， 3.84-3.39(m，66H)，3.57-3.39(m，60H)，3.49-3.39(m，60H),2.47-2.30(m，4H)，2.16(dtd，J = 9.8,6.6,3.3Hz，4H)。
[0009] 其X射线粉末衍射图的反射角2Θ在11.13 ±0.2°，14.54± 0.2°，16.98 ±0.2°， 19.69±0.2°，19.87±0.2°，21.59±0.2°，23.55±0.2°，25.61±0.2°，28.69±0.2°，34.97 ±0.2°，38.43±0.2°处具有特征峰。
[0010] 所述的1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮的关环副产物I的制备方法 分为以下两种：
[0011] -、第一种方法：
[0012] 将1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮溶于溶剂中，搅拌，过滤，取滤液 放置于具有通气孔的封口膜封口的容器中，置于室温条件下进行挥发，析出固体。
[0013] 其中：
[0014]溶剂为乙腈与甲醇的混合物，两者的体积比为1:3。
[0015] 1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基）-5-碘-2-嘧啶酮与溶剂的比值为3:0.2~0.3，Ι ο-脱氧-beta-咲喃核糖基) -5-碘-2-啼啶酮质量以 mg 计 ，溶剂体积以 ml 计。
[0016] 搅拌温度40~60°C，搅拌时间1~3h。
[0017] 二、第二种方法：
[0018] 将1_(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮溶于溶剂中，过滤，搅拌下向滤 液中滴加反溶剂析出固体，或者将滴加反溶剂后无固体析出的滤液转移至室温条件下析出 固体。
[0019]其中：
[0020]溶剂为甲醇。
[0021]反溶剂为乙酸乙酯、丁酮或甲基叔丁基醚。
[0022] 1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮与溶剂的比值为1:0.05~0.1，Ι Ο-脱氧-beta-咲喃核糖基) -5-碘-2-啼啶酮质量以 mg 计 ，溶剂体积以 ml 计。
[0023]溶剂与反溶剂的体积比为1~2:5~10。
[0024]本发明的有益效果如下：
[0025] 本发明制得关环副产物I，为研究1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮 的稳定性提供了指导，本发明的制备方法简单易行，易于实现。
【附图说明】
[0026]图1是实施例1中1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮关环副产物I的核 磁共振图；
[0027]图2是实施例1中1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮关环副产物I的X 射线粉末衍射图；
[0028]图3是1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮晶型A的核磁共振图；
[0029]图4是1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮晶型A的X射线粉末衍射图； [0030]图5是实施例4中1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮关环副产物I的X 射线粉末衍射图；
[0031]图6是实施例5中1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮关环副产物I的X 射线粉末衍射图；
[0032]图7是实施例6中1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮关环副产物I的X 射线粉末衍射图。
【具体实施方式】
[0033]以下结合实施例对本发明做进一步描述。
[0034] 实施例1
[0035] 所述的1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基）-5_碘-2-嘧啶酮的关环副产物I的制备方 法：
[0036] 称取15mg的1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基）-5-碘-2-嘧啶酮至3ml小瓶中，加入 1.0ml的乙腈与甲醇的混合物，其中，乙腈与甲醇的体积比为1:3,并置于50°C搅拌2h后，过 滤取澄清液，用封口膜封住装有澄清溶液的小瓶并在上面扎5~6个小孔，放置在室温下缓 慢挥发。3天后，收集所得固体，并进行核磁共振、X射线粉末衍射XRPD，结果如图1、图2所示。
[0037] 关环副产物I的核磁共振数据如下：
[0038] IH NMR(400MHz,DMS0)59.28(d ,J = 5.3Hz,3H) ,8.82(d ,J = 3. IHz , 1H), 8.69(d J = 3.1Hz,lH),6.66(d ,J = 5.4Hz,3H),6.05(t ,J = 5.9Hz,lH),5.86(d ,J = 5.4Hz,3H),5.43 (s,3H),5.39-5.26(m,2H),5.16(d,J=4.3Hz,3H),4.32-4.18(m,7H),4.01-3.84(m,4H), 3.84-3.39(m,66H),3.57-3.39(m,60H),3.49-3.39(m,60H),2.47-2.30(m,4H),2.16(dtdJ = 9.8,6.6,3.3Hz,4H).
[0039] 关环副产物I的X射线粉末衍射数据如下表1所示：
[0040]表1关环副产物I的XRro数据峰
[0043] 同时，对1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮初始状态的晶型（命名为 晶型A)进行核磁共振、X射线粉末衍射，如图3、4所示。
[0044] 晶型A核磁共振数据如下：
[0045] IH NMR(400MHz,DMS0)58.75(d ,J = 3.1Hz,lH) ,8.63(d ,J = 3. IHz , 1H), 5.98( t J = 5.9Hz,lH),5.33-5.18(m,2H),4.28-4.16(m,lH),3.88(q ,J = 3.4Hz,lH),3.64(dddd J = 45.7,12.0,4.8,3.4Hz,2H),2.34(ddd ,J=13.4,6.3,5.1Hz,lH),2.10(dt ,J=13.4,5.9Hz, 1H).
[0046] 晶型A的X射线粉末衍射数据如下表2所示：
[0047] 表2晶型A的XRPD数据峰
[0050]由图1-4和表1-2可以清楚看出，晶型A与关环副产物I具有明显的差别。
[0051 ] 实施例2
[0052] 所述的1-(2-脱氧-beta-咲喃核糖基)-5_碘-2-啼啶酮的关环副产物I的制备方 法：
[0053] 称取15mg的1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基）-5-碘-2-嘧啶酮至3ml小瓶中，加入 1.5ml的乙腈与甲醇的混合物，其中，乙腈与甲醇的体积比为1:3,并置于40°C搅拌3h后，过 滤取澄清液，用封口膜封住装有澄清溶液的小瓶并在上面扎5~6个小孔，放置在室温下缓 慢挥发，3天后，收集所得固体。
[0054] 实施例3
[0055] 所述的1-(2-脱氧-beta-咲喃核糖基)-5_碘-2-啼啶酮的关环副产物I的制备方 法：
[0056] 称取15mg的1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基）-5-碘-2-嘧啶酮至3ml小瓶中，加入 1.0ml的乙腈与甲醇的混合物，其中，乙腈与甲醇的体积比为1:3,并置于60°C搅拌Ih后，过 滤取澄清液，用封口膜封住装有澄清溶液的小瓶并在上面扎5~6个小孔，放置在室温下缓 慢挥发。3天后，收集所得固体。
[0057] 实施例4
[0058] 所述的1-(2-脱氧-beta-咲喃核糖基)-5_碘-2-啼啶酮的关环副产物I的制备方 法：
[0059] 称取20mg的1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基）-5-碘-2-嘧啶酮至3ml小瓶中，加入 2.Oml的甲醇，过滤，搅拌下向滤液中滴加乙酸乙酯10ml，将滴加反溶剂后无固体析出的滤 液转移至室温条件下析出固体。并进行X射线粉末衍射XRH)检测，结果如图5所示。关环副产 物I射线粉末衍射数据如下表3所示：
[0060] 表3关环副产物I的XRro数据峰
[0062] 实施例5
[0063] 所述的1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基）-5-碘-2-嘧啶酮的关环副产物I的制备方 法：
[0064] 称取20mg的1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基）-5-碘-2-嘧啶酮至3ml小瓶中，加入 2.Oml的甲醇，过滤，搅拌下向滤液中滴加丁酮10ml，将滴加反溶剂后无固体析出的滤液转 移至室温条件下析出固体。并进行X射线粉末衍射XRPD检测，结果如图6所示。关环副产物I 射线粉末衍射数据如下表4所示：
[0065]表4关环副产物I的XRro数据峰
[0068] 实施例6
[0069] 所述的1-( 2-脱氧-beta-咲喃核糖基）-5-碘-2-啼啶酮的关环副产物I的制备方 法：
[0070] 称取20mg的1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基）-5-碘-2-嘧啶酮至3ml小瓶中，加入 2.Oml的甲醇，过滤，搅拌下向滤液中滴加甲基叔丁基醚10ml，析出固体。并进行X射线粉末 衍射XRH)检测，结果如图7所示。关环副产物I射线粉末衍射数据如下表5所示：
[0071] 表5关环副产物I的XRro数据峰
【主权项】
1. 一种1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮的关环副产物I，其特征在于:其 核磁共振数据如下： 1H 匪R(400MHz，DMS0)S9.28((1, J = 5.3Hz，3H)，8.82((1, J = 3. ΙΗζ,ΙΗ)，8.69((1, J = 3.1Hz,lH),6.66(d ,J = 5.4Hz,3H),6.05(t ,J = 5.9Hz,lH),5.86(d ,J = 5.4Hz,3H),5.43(s, 3H),5.39-5.26(m,2H),5.16(d,J=4.3Hz,3H),4.32-4.18(m,7H),4.01-3.84(m,4H),3.84-3.39(m，66H),3.57-3.39(m，60H),3.49-3.39(m，60H),2.47-2.30(m，4H),2.16(dtd，J= 9·8,6·6,3·3Ηζ，4Η)〇2. 根据权利要求1所述的1-( 2-脱氧-beta-咲喃核糖基)-5-碘-2-啼啶酮的关环副产物 I，其特征在于：其X射线粉末衍射图的反射角2Θ在11.13 ±0.2°，14.54 ±0.2°，16.98 土 0.2°，19.69±0.2°，19.87±0.2°，21.59±0.2°，23.55±0.2°，25.61±0.2°，28.69±0.2°， 34.97±0.2°，38.43±0.2°处具有特征峰。3. -种权利要求1所述的1-(2-脱氧-beta-咲喃核糖基)-5_碘-2-啼啶酮的关环副产物 I的制备方法，其特征在于:将1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-啼啶酮溶于溶剂中， 搅拌，过滤，取滤液放置于具有通气孔的封口膜封口的容器中，置于室温条件下进行挥发， 析出固体。4. 根据权利要求3所述的1-(2-脱氧-beta-咲喃核糖基)-5_碘-2-啼啶酮的关环副产物 I的制备方法，其特征在于:溶剂为乙腈与甲醇的混合物。5. 根据权利要求4所述的1- (2-脱氧-beta-咲喃核糖基)-5-碘-2-啼啶酮的关环副产物 I的制备方法，其特征在于:乙腈与甲醇的混合物中，两者的体积比为1:3。6. 根据权利要求3所述的1-(2-脱氧-beta-咲喃核糖基)-5_碘-2-啼啶酮的关环副产物 I的制备方法，其特征在于：1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮与溶剂的比值为 3:0.2~0.3，1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮质量以mg计，溶剂体积以ml计。7. 根据权利要求3所述的1-(2-脱氧-beta-咲喃核糖基)-5_碘-2-啼啶酮的关环副产物 I的制备方法，其特征在于:搅拌温度40~60 °C，搅拌时间1~3h。8. -种权利要求1所述的1-(2-脱氧-beta-咲喃核糖基)-5_碘-2-啼啶酮的关环副产物 I的制备方法，其特征在于:将1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-啼啶酮溶于溶剂中， 过滤，搅拌下向滤液中滴加反溶剂析出固体，或者将滴加反溶剂后无固体析出的滤液转移 至室温条件下析出固体。9. 根据权利要求8所述的1- (2-脱氧-beta-咲喃核糖基)-5-碘-2-啼啶酮的关环副产物 I的制备方法，其特征在于:溶剂为甲醇。10. 根据权利要求8所述的1-(2-脱氧-beta-咲喃核糖基)-5-碘-2-啼啶酮的关环副产 物I的制备方法，其特征在于:反溶剂为乙酸乙酯、丁酮或甲基叔丁基醚。11. 根据权利要求8所述的1-(2-脱氧-beta-咲喃核糖基)-5-碘-2-啼啶酮的关环副产 物I的制备方法，其特征在于：1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5_碘-2-嘧啶酮与溶剂的比值 为1:0 · 05~0 · 1，1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮质量以mg计，溶剂体积以ml 计。12. 根据权利要求8所述的1-(2-脱氧-beta-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮的关环副产 物I的制备方法，其特征在于:溶剂与反溶剂的体积比为1~2:5~10。
【文档编号】C07H19/073GK105859810SQ201610242419
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年4月19日
【发明人】王晨光
【申请人】山东立博美华生物医药技术有限公司