一种奥贝胆酸化合物及其药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种晶体形式的奥贝胆酸化合物，及其制备方法与药物组合物。本发明对获得的奥贝胆酸化合物的晶型从引湿性、稳定性等方面的考察，发现其符合药用的要求。本发明提供制备工艺稳定，重现性好，符合工业化大生产的要求。
【专利说明】
一种奥贝胆酸化合物及其药物组合物
技术领域
[0001] 本发明属于医药化学领域，具体地说，涉及一种晶体形式的奥贝胆酸化合物及其 药物组合物与制备方法。
【背景技术】
[0002] 脂肪性肝病现已取代病毒性肝炎成为全球第一大肝病。我国脂肪肝患者90%以 上为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)，NAFLD的患病率约为12%~24%，男性高于女性三倍左 右，且存在着低龄化发展的趋势。根据一项含23965例的成人调查显示，NAFLD中有1/5进 展为脂肪性肝炎。NAFLD至今尚缺乏特效的治疗方法，指南一般建议首先纠正不良生活方式 和行为（减肥、戒酒等），对NAFLD伴随糖尿病、高血压、高血脂的的患者，以控制伴随疾病为 主。
[0003] 原发性胆汁性肝硬化（PBC)是一种慢性自身免疫性肝病，其特点为小叶间胆管破 坏导致逐渐进展的胆管阻塞及胆汁淤积，引起肝纤维化肝硬化并最终导致肝衰竭，PBC的治 疗主要包括针对胆汁淤积的熊去氧胆酸（UDCA)。
[0004] 奥贝胆酸（Obeticholic Acid,式I化合物，简称0CA)，又名6-乙基鹅去氧胆酸， 是人初级胆汁酸中鹅去氧胆酸（CDCA)的一种新型衍生物，为法尼酯衍生物X受体（FXR)的 天然配体。由Universita di Perugia原研，并许可Intercept公司开发。
[0005]
[0006] OCA是一种半合成的初级胆汁酸鹅去氧胆酸的类似物，能够选择性激活胆汁酸核 受体FXR。临床前和临床研究提示，OCA具有较好的抗胆汁淤积、抗炎症和抗纤维化的作用。
[0007] OCA是首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物，研究用于那些对旧标准治疗药 物熊去氧胆酸（UDCA)没有充分应答或不能耐受的患者。OCA正在测试用来治疗原发性胆 汁性肝硬化（PBC)、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH)、胆汁 酸腹泻（BAD)、门静脉高压等。用于治疗非酒精性脂肪性肝病（NASH)适应症的II期临床 和用于治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC)适应症的III期临床研究结果已被证实具有疗效。 EvaluatePharma预测，2020年将达到29. 92亿美元的销售额。
[0008] PCT专利申请W02013/192097公开了 OCA的形式1(无定型）、晶型C、晶型G(单 晶）、晶型F(无 XRro数据）。可见现有技术中已经公开了 OCA的多种晶型，但药物多晶型 是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解 度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度 及疗效产生不同的影响。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题。因此，进一 步研究OCA的晶型以及寻找性能更加优越的OCA新晶型很有必要。
【发明内容】
[0009] 本发明提供了奥贝胆酸化合物的一种新晶型，以及该晶型的制备方法，和含有该 晶型的药物组合物。
[0010] 本发明通过如下技术方案实现：
[0011] -种奥贝胆酸化合物，化学结构式如式I所示，
[0012]
[0013] 其特征在于，所述奥贝胆酸化合物为晶体形式。
[0014] 根据本发明，所述晶型的X-射线粉末衍射在下列晶面间距处具有特征峰：21. 22、 17. 37、16· 60、14· 14、7· 03、5· 65、5· 39、5· 32 埃。晶面间距也可以表示为 d 值。
[0015] 优选地，还在 28. 23、12· 00、11· 50、10· 67、9· 83、9· 42、8· 75、5· 53、5· 10 埃处有特 征峰。
[0016] 进一步优选地，还在 6· 64、6· 06、4· 91、4· 77、4· 70、4· 66、4· 55、4· 28、4· 21、4· 16、 3. 93、3. 76、3. 65、3. 58、3. 52 埃处有特征峰。
[0017] 更进一步优选地，所述的奥贝胆酸化合物，具有基本如图1所示的X-射线粉末衍 射图。图1中2 Θ、d值和相对强度数据如表1所示。
[0018] 表 1
[0019]
[0020] 本发明提供的奥贝胆酸化合物的新晶型，经K-F法测定，水分含量约为0. 1%。
[0021] 本发明还提供了一种制备所述的奥贝胆酸化合物的新晶型的方法，将奥贝胆酸溶 于良溶剂中，加入不良溶剂使奥贝胆酸新晶型析出，过滤晾干即得。
[0022] 上述所述良溶剂选自氯仿、二氯甲烷或其组合；更优选地，所述良溶剂选自二氯甲 烷。不良溶剂选自正庚烷、正己烷或其组合。
[0023] 优选地，所述良溶剂的量为奥贝胆酸质量的20倍（V/m，即20ml良溶剂：lg奥贝胆 酸），不良溶剂的量为奥贝胆酸质量的30-35倍（V/m，即30-35ml不良溶剂：Ig奥贝胆酸）。
[0024] 本发明还提供一种药物组合物，其特征在于，所述组合物含有本发明的奥贝胆酸 化合物新晶型。
[0025] 本发明的奥贝胆酸化合物的晶型可以制成适当的制剂形式口服给药，口服给药的 制剂形式有片剂、颗粒剂、胶囊剂和混悬剂等。
[0026] 根据本发明，所述组合物还包括药学上可接受的载体。药学上可接受的载体通常 是本领域普通技术人员能够根据具体给药形式而具体选择的。可用本领域熟知技术如常规 混合、造粒、形成胶囊、压片等工艺制造本发明的药物组合物。可将本发明组合物制成用于 各种给药途径的形式，
[0027] 本发明提供的奥贝胆酸化合物新晶型可以按照现有技术制备成适于药用的药物 组合物。该药物组合物为口服制剂形式，优选片剂形式。所述药物组合物的每剂量单位中， 含有奥贝胆酸化合物新晶型5mg至50mg，优选IOmg至50mg，更优选10mg、25mg、50mgJJ^ 物另外还含有现有技术中用于相应的剂型的医药上可接受的载体。
[0028] 本发明还提供了一种含有上述奥贝胆酸晶体化合物片剂。优选地，所述片剂中还 含有微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁；
[0029] 进一步地，奥贝胆酸片剂中奥贝胆酸、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁的质 量比为（1 ~25) : (170 ~190) : (10 ~15) : (1 ~3);
[0030] 优选地，奥贝胆酸片剂中奥贝胆酸、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁的质量 比为为 10 :180 :12 :2。
[0031] 上述所述片剂中还可以含有二氧化钒和包覆材料等适宜的药用辅料，包覆材料可 以为欧巴代（Opadry? )。
[0032] 本发明对获得的奥贝胆酸化合物的晶型从引湿性和稳定性等方面的考察。依 据《中国药典》2010版二部附录XIX J，本发明提供的奥贝胆酸化合物新晶型引湿性约为 0. 08%，几乎无引湿性。加速稳定性试验表明所述晶型稳定性效果好，含水量与活性物质无 显著变化，总杂无显著增加。
[0033] 本发明还提供所述奥贝胆酸化合物的晶型在制备治疗脂肪性肝病和原发性胆汁 性肝硬化（PBC)药物中的应用。优选地，主要用于非酒精性脂肪性肝病（NASH)和原发性胆 汁性肝硬化（PBC)的治疗。
[0034] 本发明提供的奥贝胆酸化合物的晶型在引湿性和稳定性等方面都符合药用的要 求。本发明提供的奥贝胆酸化合物的晶型的制备工艺稳定，重现性好，符合工业化大生产的 要求。
【附图说明】
[0035] 图1 :实施例1制得奥贝胆酸晶型的X-射线粉末衍射（XRD)图谱。
[0036] 图2 :奥贝胆酸晶型的差示扫描量热（DSC)图谱。
[0037] 图3 :奥贝胆酸晶型的热重分析（TGA)图谱。
【具体实施方式】
[0038] 下面通过实施例的方式进一步说明，但本领域技术人员了解，下述实施例不是对 本发明保护范围的限制，任何在本发明基础上做出的改进和变化，都在本发明的保护范围 之内。
[0039] 本发明的奥贝胆酸可以通过文献W02006/122977公开的流程4中的制备方法获 得。
[0040] 实施例1奥贝胆酸晶型的制备
[0041] 60°C水浴下，5g奥贝胆酸样品溶解于氯仿/正庚烷（100mL/150mL)的混合溶剂中， 保持30分钟后水浴中自然冷却至室温，析出絮状固体，过滤晾干得到新晶型。X-射线粉末 衍射（XRD)图谱、差示扫描量热（DSC)图谱、热重分析（TGA)图谱分别如附图1、2、3所示。
[0042] 实施例2奥贝胆酸晶型的制备
[0043] 60°C水浴下，15g奥贝胆酸样品溶解于300mL氯仿中，搅拌下滴加500mL正庚烷溶 剂中，析出絮状固体，过滤晾干得到新晶型。X-射线粉末衍射（XRD)图谱同附图1基本相 同。
[0044] 实施例3奥贝胆酸晶型的制备
[0045] 常温下，15g奥贝胆酸样品溶解于300mL二氯甲烷中，搅拌下滴加500mL正己烷溶 剂中，析出絮状固体，过滤晾干得到新晶型。X-射线粉末衍射（XRD)图谱同附图1基本相 同。
[0046] 实施例4
[0047] 取按照实施例1方法获得晶型，30°C真空干燥至恒重测定含水量，并进行引湿性 实验。
[0048] 含水量：0· 01 % (K-F 法）。
[0049] 引湿性：0· 08% (《中国药典》2010版二部附录XIX J)。
[0050] 实施例5
[0051] 取按照实施例1方法获得的晶型流动性良好，将其放置在温度为40±2°C，相对湿 度（RH) 75 ± 5 %条件下进行稳定性试验。
[0052] 表 2 加速试验（40°C，RH75% )
[0053]
[0054]
[0055] 从稳定性试验结果来看，本发明所获得的晶型稳定性效果较好，适合制药用途。
【主权项】
1. 一种奥贝胆酸化合物，其结构如式I所示，其特征在于，所述奥贝胆酸化合物为晶体形式，X-射线粉末衍射在下列晶面间距处具 有特征峰：21· 22、17· 37、16· 60、14· 14、7· 03、5· 65、5· 39、5· 32 埃。2. 根据权利要求1所述的奥贝胆酸化合物，其特征在于，X-射线粉末衍射还在下列晶 面间距处具有特征峰：28· 23、12· 00、11· 50、10· 67、9· 83、9· 42、8· 75、5· 53、5· 10 埃。3. 根据权利要求1或2所述的奥贝胆酸化合物，其特征在于具有基本如图1所示的 X-射线粉末衍射图。4. 一种制备权利要求1~3中任一项所述的奥贝胆酸化合物的方法，其特征在于，将奥 贝胆酸溶于良溶剂中，加入不良溶剂使奥贝胆酸新晶型析出，过滤晾干即得；所述良溶剂选 自氯仿、二氯甲烷或其组合；不良溶剂选自正庚烷、正己烷或其组合。5. 根据权利要求4中所述的方法，其特征在于，所述良溶剂为二氯甲烷； 优选地，所述良溶剂的量为奥贝胆酸质量的20倍（V/m)，不良溶剂的量为奥贝胆酸质 量的 30-35 倍（V/m)。6. -种药物组合物，其特征在于，所述组合物含有权利要求1~5中任一项所述的奥贝 胆酸化合物。7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服制剂形式。8. 根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，组合物中还含有现有技术中用 于相应的剂型的医药上可接受的载体；每剂量单位中，含有奥贝胆酸化合物新晶型5mg至 50mg ;优选 10mg 至 50mg ;更优选 10mg、25mg、50mg。9. 根据权利要求7-8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂形式； 优选地，所述片剂中还含有微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁； 进一步地优选地，所述片剂中奥贝胆酸、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁的质量 比为（1 ~25) : (170 ~190) : (10 ~15) : (1 ~3); 更优选地，所述片剂中奥贝胆酸、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁的质量比为为 10 :180 :12 :2〇10. 根据权利要求1~5中任一项所述的奥贝胆酸化合物在制备治疗脂肪性肝病和原 发性胆汁性肝硬化（PBC)药物中的应用；优选地，主要用于制备治疗非酒精性脂肪性肝病 (NASH)和原发性胆汁性肝硬化（PBC)药物中的应用。
【文档编号】A61P1/16GK105859814SQ201510037068
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2015年1月23日
【发明人】赵俊, 宗在伟, 赵骞, 李建国
【申请人】江苏奥赛康药业股份有限公司