一种合成肽-多柔比星药物组合物的杂质的制备方法
【专利摘要】本发明提供的式(II)结构的合成肽?多柔比星药物组合物杂质的制备方法，通过将式(I)所示化合物、酯类乙酰化试剂、有机碱、DMAP和溶剂混合反应制得，其中，通过采用酯类乙酰化试剂作为乙酰化试剂，采用DMAP作为催化剂，使得制备得到的产物的纯度高，可满足检测质量研究工作的需要，且后处理简单。
【专利说明】
一种合成肽-多柔比星药物组合物的杂质的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种合成肽-多柔比星药物组合物的杂质的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 合成肽-多柔比星的药物组合物是专门针对LHRH-受体表达肿瘤化疗活性达到晚 期临床试验的首个药物，其由细胞毒性药物多柔比星和多肽载体组成，具体的，其具有式 (I)所示结构，
[0003]
[0004] 目前，公开的合成肽-多柔比星的药物组合物主要是以盐酸多柔比星为原料，经过 酯化、酰胺化等一系列反应得到，其具体工艺流程见工艺路线1:
[0005]
[0006] 目前公开的合成肽-多柔比星的药物组合物中常常含有式（II)所示的杂质，该杂 质对药物的质量研究具有重要的意义。
[0007]
[0008] 目前，合成该具有式（II)结构的合成肽-多柔比星药物组合物的杂质的方法主要 是通过采用乙酸酐或乙酰氯进行乙酰化反应，但是这些方法反应不彻底，需要通过制备液 相纯化等手段来进行分离纯化，才可以得到符合纯度要求的产物。因此，寻求一种制备工艺 简单的式(II)所示的杂质的合成方法是目前需要解决的技术问题。
【发明内容】
[0009] 有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种合成肽-多柔比星药物组合 物的杂质的制备方法，本发明提供的式（II)结构的合成肽-多柔比星药物组合物的杂质的 制备方法简单，且得到的产物的纯度高。
[0010] 本发明提供了一种合成肽-多柔比星药物组合物的杂质的制备方法，包括：
[0011]将式⑴所示化合物、酯类乙酰化试剂、有机碱、DMAP和溶剂混合反应，得到式(II) 所示的化合物，即合成肽-多柔比星药物组合物的杂质。
[0012]
[0013]优选的，所述步骤还包括:将将式（I)所示化合物、酯类乙酰化试剂、有机碱、DMAP 和溶剂混合反应得到的混合液与乙酸乙酯混合，得到式（II)所示的化合物。
[0014] 优选的，所述酯类乙酰化试剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸对硝基苯 酚酯中的一种或几种。
[0015] 优选的，所述有机碱为三乙胺、二乙胺和甲胺中的一种或几种。
[0016] 优选的，所述溶剂为DMF。
[0017]优选的，所述式⑴所示化合物与所述DMAP的摩尔比为1: (0.05~0.1)。
[0018] 优选的，所述酯类乙酰化试剂与所述溶剂的体积比为（1.5~3): 1。
[0019] 优选的，所述式（I)所示化合物与所述酯类乙酰化试剂的用量比为Ig: (10~15) mL〇
[0020]优选的，所述混合反应的温度为-io°c~io°c。
[0021 ]优选的，所述混合反应的时间为5~10小时。
[0022]与现有技术相比，本发明提供的式（II)结构的合成肽-多柔比星药物组合物杂质 的制备方法，通过将式（I)所示化合物、酯类乙酰化试剂、有机碱、DMAP和溶剂混合反应制 得，其中，通过采用酯类乙酰化试剂作为乙酰化试剂，采用DMAP作为催化剂，使得制备得到 的产物的纯度高，且后处理简单，实验结果表明，本发明提供的方法纯度在95%以上。
【附图说明】
[0023]图1为本发明实施例1制备得到的式(II)所示化合物的HPLC图；
[0024]图2为本发明对比例1制备得到的式(II)所示化合物的HPLC图；
[0025] 图3为本发明对比例2制备得到的式(II)所示化合物的HPLC图；
[0026] 图4为本发明对比例3制备得到的式(II)所示化合物的HPLC图。
【具体实施方式】
[0027] 本发明提供了一种合成肽-多柔比星药物组合物的杂质的制备方法，包括：
[0028]将式（I)所示化合物、酯类乙酰化试剂、有机碱、DMAP和溶剂混合反应，得到式(II) 所示的化合物，即合成肽-多柔比星药物组合物的杂质；
[0029]
[0030] 按照本发明，本发明将式(I)所示化合物、酯类乙酰化试剂、有机碱、DMAP和溶剂混 合反应，得到式（II)所示的化合物；其中，所述述酯类乙酰化试剂为优选乙酸甲酯、乙酸乙 酯、乙酸异丙酯和乙酸对硝基苯酚酯中的一种或几种，更优选为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸 异丙酯或乙酸对硝基苯酚酯，最优选为乙酸甲酯;所述有机碱优选为三乙胺、二乙胺和甲胺 中的一种或几种，更优选为三乙胺;所述溶剂优选为DMF;所述式(I)所示化合物与所述DMAP 的摩尔比优选为1:(0.05~0.1)，更优选为1:(0.06~0.09)，最优选为1:(0.07~0.08);所 述式（I)所示化合物与所述酯类乙酰化试剂的用量比优选为Ig: (10~15)mL，更优选为Ig: (12~13)mL;所述酯类乙酰化试剂与所述溶剂的体积比优选为（1.5~3): 1，更优选为（2~ 2.5): 1;所述反应的温度优选为-HTC~HTC，更优选为-5°C~5°C;所述反应的时间优选为 5~10小时，更优选为6~8小时。
[0031]其中，为了使混合反应得到的产物更容易析出，本发明优选向式（I)所示化合物、 酯类乙酰化试剂、有机碱、DMAP和溶剂混合反应得到的混合液中滴加乙酸乙酯，得到式（II) 所示的化合物;其中，乙酸乙酯的加入量为滴加至使混合液出现固体即可;且为了使固体更 好的析出，本发明优选在滴加完乙酸乙酯以后继续搅拌反应20~30min，抽滤，得到式（II) 所示的化合物。
[0032] 本发明提供的式（II)化合物的制备方法，通过将式(I)所示化合物、酯类乙酰化试 剂、有机碱、DMAP和溶剂混合反应制得，其中，通过采用酯类乙酰化试剂作为乙酰化试剂，采 用DMAP作为催化剂，使得该原料反应完全，得到的反应液仅需通过加入乙酸乙酯即可直接 析出产品，且产品纯度较高，避免使用制备液相等复杂手段分离，即可用作合成肽-多柔比 星的药物组合物的质量研究工作。
[0033] 下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施 例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通 技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范 围。
[0034] 实施例1:
[0035] 氮气保护下，将1.0 Og式（I)所示化合物加入到6ml DMF和12ml乙酸乙酯的混合液 中搅拌均匀，降温至-5~5 °C，加入50mg DMAP，在此温度下搅拌反应6~8小时，反应液逐渐 溶解澄清，过滤掉不溶物，在室温下向滤液中滴加乙酸乙酯，至有固体出现停止滴加，在室 温下搅拌30min，过滤出固体，经真空干燥（<20mmHg，15~20 °C ) 10~12小时，得红色固体 〇.33g，即为式（II)所示化合物；
[0036]对得到的化合物的纯度进行检测，结果见图1，图1为本发明实施例1制备得到的式 (II)所示化合物的HPLC图；从图1可以看出，式（II)所示化合物的纯度为96.063%。
[0037] 实施例2:
[0038] 氮气保护下，将I .OOg式（I)所示化合物加入到IOml DMF和20ml乙酸乙酯的混合液 中搅拌均匀，降温至-5~5 °C，加入50mg DMAP，在此温度下搅拌反应6~8小时，反应液逐渐 溶解澄清，过滤掉不溶物，在室温下向滤液中滴加乙酸乙酯，至有固体出现停止滴加，在室 温下搅拌30min，过滤出固体，经真空干燥（<20mmHg，15~20 °C ) 10~12小时，得红色固体 0.30g，即为式（II)所示化合物；
[0039] 对得到的化合物的纯度进行检测，结果表明，式（II)所示化合物的纯度为 95.935%
[0040] 实施例3:
[00411 氮气保护下，将1.0 Og式（I)所示化合物加入到6ml DMF和12ml乙酸乙酯的混合液 中搅拌均匀，降温至-5~5 °C，加入55mg DMAP，在此温度下搅拌反应6~8小时，反应液逐渐 溶解澄清，过滤掉不溶物，滤液倒入50ml乙酸乙酯溶液中，在室温下搅拌30min，过滤出固 体，经真空干燥(<20mmHg，15~20°C ) 10~12小时，得红色固体0.35g，即为式（II)所示化合 物；
[0042] 对得到的化合物的纯度进行检测，结果表明，式（II)所示化合物的纯度为 95.683%。
[0043] 对比例1
[0044] 氮气保护下，将I.OOg式（I)所示化合物加入到IOml DMF中搅拌溶解，在室温下加 入乙酸酐IOOmg，三乙胺IOOmg，在室温下搅拌反应12小时，在室温下向滤液中滴加乙酸乙 酯，至有固体出现停止滴加，在室温下搅拌30min，过滤出固体，经真空干燥(<20mmHg，15~ 20 °C) 10~12小时，得红色固体0.37g，即为式（I I)所示化合物；
[0045] 对得到的化合物的纯度进行检测，结果见图2,图2为本发明对比例1制备得到的式 (II)所示化合物的HPLC图；从图2可以看出，式（II)所示化合物的纯度为40.613%。
[0046] 对比例2
[0047]氮气保护下，将I.OOg式（I)所示化合物加入到IOml DMF中搅拌溶解，加入三乙胺 100mg，在室温下慢慢滴加50mg乙酰氯的DMF溶液2ml，搅拌反应12小时，在室温下向滤液中 滴加乙酸乙酯，至有固体出现停止滴加，在室温下搅拌30min，过滤出固体，经真空干燥（〈 20mmHg，15~20 °C) 10~12小时，得红色固体0.28g，即为式（I I)所示化合物；
[0048] 对得到的化合物的纯度进行检测，结果见图3,图3为本发明对比例2制备得到的式 (II)所示化合物的HPLC图；从图3可以看出，式（II)所示化合物的纯度为35.678%。
[0049] 对比例3
[0050] 氮气保护下，将1.0 Og式（I)所示化合物加入到6ml DMF和12ml乙酸乙酯的混合液 中搅拌均匀，加入50mg DBU，升温至40~45°C，在此温度下搅拌反应6~8小时，反应液逐渐 溶解澄清，过滤掉不溶物，在室温下向滤液中滴加乙酸乙酯，至有固体出现停止滴加，在室 温下搅拌30min，过滤出固体，经真空干燥（<20mmHg，15~20 °C ) 10~12小时，得红色固体 〇.40g，即为式（II)所示化合物；
[0051]对得到的化合物的纯度进行检测，结果见图4,图4为本发明对比例3制备得到的式 (II)所示化合物的HPLC图；从图4可以看出，式（II)所示化合物的纯度为71.807%。
[0052]以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对 于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行 若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
【主权项】
1. 一种合成肽-多柔比星药物组合物的杂质的制备方法，包括： 将式（I)所示化合物、酯类乙酰化试剂、有机碱、DMAP和溶剂混合反应，得到式(II)所示 化合物，即合成肽-多柔比星药物组合物的杂质；2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤还包括:将将式(I)所示化合 物、酯类乙酰化试剂、有机碱、DMAP和溶剂混合反应得到的混合液与乙酸乙酯混合，得到式 (II)所示的化合物。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酯类乙酰化试剂为乙酸甲酯、乙 酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸对硝基苯酚酯中的一种或几种。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺、二乙胺和甲胺 中的一种或几种。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为DMF。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式（I)所示化合物与所述DMAP的 摩尔比为1:(0.05~0.1)。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酯类乙酰化试剂与所述溶剂的体 积比为（1.5~3): 1。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式（I)所示化合物与所述酯类乙 酰化试剂的用量比为lg:(l〇~15)mL。9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述混合反应的温度为_10°C~10°C。10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述混合反应的时间为5~10小时。
【文档编号】C07K7/06GK105859835SQ201610227801
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年4月13日
【发明人】郑亚东, 王淑娟, 张华 , 李铁军, 梁晓东
【申请人】国药心制药有限公司, 国药一心制药有限公司