2,5-二取代-3-氨基-1,2,4三唑及其衍生物的制备方法
【专利摘要】通式(1)的2，5?二取代?3?氨基?1，2，4三唑及其衍生物的新制备方法，其中R1的含义为C1?8的烷基(含环烷基)，芳香环，杂环；R2的含义为烷基(含环烷基)，氢，卤素，氰基等其它取代基团；R3的含义为烷基(含环烷基)，氰基，氢，卤素等其它取代基团。
【专利说明】
2, 5-二取代-3-氨基-1,2, 4三唑及其衍生物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于化学合成领域，特别涉及一种2,5_二取代-3-氨基_1，2,4三唑及其 衍生物的制备方法；
【背景技术】
[0002] 1，2,4三唑类杂环衍生物在农药和医药领域具有广泛的应用，如抗菌、抗微生物、 抗炎和抗癌等，一直是杂环化学的研究热点之一。2, 5-二取代-3-氨基-1，2,4三唑及其衍 生物在抗炎和抗癌方面有更突出的效果。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种2, 5-二取代-3-氨基-1，2,4三唑及其衍生物的制备 方法，该方法包括以下工艺步骤：
[0004] 其中
[0005] 札为C1-8的烷基（含环烷基），芳香环，杂环；
[0006] R2为烷基（含环烷基），氧，卤素，氛基等其它取代基团；
[0007] R3为烷基（含环烷基），氧，卤素，氛基等其它取代基团。
[0008]
[0009] 将化合物1加到二氯亚砜中，回流即可制得化合物2。
[0010]
[0011] S-甲基异硫脲硫酸盐和化合物2在二氯体系，有机碱的帮助下，在5-KTC反应即 可制得化合物3。
[0012]
[0013] 化合物3和化合物4在DMF中，加热，控制温度在80-85°C，即可制得化合物5。
[0014]
[0015] 化合物5和化合物6在二氯甲烷中，在缩合剂的帮助下，即可制得化合物7。
【具体实施方式】
[0016] 下面结合实施例对本发明作进一步描述：
[0017] 实施例一
[0018]
[0019] 100克邻甲基苯甲酸加入到300ml二氯亚砜中，加入lml DMF，加热回流1小时，然 后减压旋蒸掉过量的二氯亚砜，得到l〇5g化合物8-2。
[0020]
[0021] 30g邻甲基苯甲酰氯加入到300ml二氯甲烷中，搅拌溶解，备用；27gS_甲基异硫脲 硫酸盐和33g三乙胺加入到200ml二氯甲烷中，然后用冰水冷却至1(TC以下，然后滴加酰 氯的二氯甲烷溶液，控制温度低于l〇°C。滴加完毕后，回到室温搅拌过夜。反应液倒入到 300ml水中，分出有机相，有机相用100ml稀盐酸、100ml碳酸氢钠水溶液、100ml食盐水各洗 一遍。干燥旋干。得到35g化合物8-3浅棕色固体。
[0022]
[0023] 取化合物8-3 21g，加入80mlDMF，再加入11. 4g环己基肼，然后加热到80°C，搅拌 2小时。反应液冷却致室温，倒入到300ml水中，用二氯甲烷萃取，有机相干燥旋干。得到 20g化合物8-4浅棕色固体。
[0024]
[0026] 将12. 2g苯甲酸加入到200ml二氯甲烷中，滴加 30g二环己基碳二亚胺，控制温 度低于15°C，加完后搅拌15分钟。然后加入25. 6g 8-4,再加入15g三乙胺。室温搅拌过 夜。反应液过滤，固体用二氯甲烷洗两遍，有机相旋干过硅胶柱。得到30g化合物8,白色固 体。MS-ESI(m/z) :3610^+?%? NMR (300MHz，CDC13) δ :7.85-7. 78 (m，2H) ,7.57-7. 50 (m， 4H)，7· 11-7. 09(m，3H)，5· 60(s，1H)，3· 64-3. 60(m，1H)，2· 40(s，3H)，1· 80-1. 74(m，2H)， 1. 34-1. 50(m,3H)
[0027] 实施例二
[0028]
[0029] 100克间甲基苯甲酸加入到300ml二氯亚砜中，加入lml DMF，加热回流1小时，然 后减压旋蒸掉过量的二氯亚砜，得到l〇6g化合物9-2。
[0030]
[0031] 30g间甲基苯甲酰氯加入到300ml二氯甲烷中，搅拌溶解，备用.27gS_甲基异硫脲 硫酸盐和33g三乙胺加入到200ml二氯甲烷中，然后用冰水冷却致1(TC以下，然后滴加酰 氯的二氯甲烷溶液，控制温度低于l〇°C。滴加完毕后，回到室温搅拌过夜。反应液倒入到 300ml水中，分出有机相有机相用100ml稀盐酸、100ml碳酸氢钠水溶液、100ml食盐水各洗 一遍。干燥旋干。得到33g化合物9-3浅棕色固体。
[0032]
[0034] 取化合物9-3 21g，加入80mlDMF，再加入llg环戊基肼，然后加热到80°C，搅拌2 小时。反应液冷却致室温，倒入到300ml水中，用二氯甲烷萃取，有机相干燥旋干。得到19g 化合物9-4浅棕色固体。
[0035]
[0036] 将20. lg间溴苯甲酸加入到200ml二氯甲烷中，滴加30g二环己基碳二亚胺，控 制温度低于15°C，加完后搅拌15分钟。然后加入25. 6g 9-4,再加入15g三乙胺。室温 搅拌过夜。反应液过滤，固体用二氯甲烷洗两遍，有机相旋干过硅胶柱。得到32g化合物 9,白色固体。MS-ESI(m/z) :4250^+?^? NMR(300MHz，CDC13) δ :8.10(s，lH)，7.90(d，J =10Hz，1Η)，7· 71(d，J = 9Hz，1Η)，7· 33-7. 19(m，4H)，7· 00(d，J = 9Hz，1Η)，6· 50(s，1Η)， 3. 70-3. 65 (m，1H)，2. 40 (s，3H)，2. 10-2. 05 (m，2H)，1. 80-1. 74 (m，2H)，1. 45-1. 55 (m，4H)
[0037] 实施例三
[0038]
[0039] 100克间甲基苯甲酸加入到300ml二氯亚砜中，加入lml DMF，加热回流1小时，然 后减压旋蒸掉过量的二氯亚砜，得到lllg化合物10-2。
[0042] 31g间氰基苯甲酰氯加入到300ml二氯甲烷中，搅拌溶解，备用.27gS_甲基异硫脲 硫酸盐和33g三乙胺加入到200ml二氯甲烷中，然后用冰水冷却致1(TC以下，然后滴加酰 氯的二氯甲烷溶液，控制温度低于l〇°C。滴加完毕后，回到室温搅拌过夜。反应液倒入到 300ml水中，分出有机相.有机相用100ml稀盐酸、100ml碳酸氢钠水溶液、100ml食盐水各 洗一遍。干燥旋干。得到30g化合物10-3浅棕色固体。
[0043]
[0044] 取21g化合物9-3,加入80ml DMF，再加入llg环戊基肼，然后加热到80°C，搅拌2 小时。反应液冷却致室温，倒入到300ml水中，用二氯甲烷萃取，有机相干燥旋干。得到19g 化合物10-4浅棕色固体。
[0045]
[0046] 将20. lg间溴苯甲酸加入到200ml二氯甲烷中，滴加30g二环己基碳二亚胺，控制 温度低于15°C，加完后搅拌15分钟。然后加入25. 6g 10-4,再加入15g三乙胺。室温搅拌 过夜。反应液过滤，固体用二氯甲烷洗两遍，有机相旋干过硅胶柱。得到30g化合物10,白色 固体。MS-ESI(m/z) :4360^+?^? NMR(300MHz，CDC13) δ :8.15(s，lH)，7.90(d，J= 10Hz， 1H)，7. 80-7. 75 (m，3H)，7. 49-7. 45 (m，2H)，7. 35-7. 33 (m，1H)，5. 90 (s，1H)，3. 74-3. 71 (m， 1H)，2. 10-2. 05 (m，2H)，1. 80-1. 74 (m，2H)，1. 45-1. 55 (m，4H)
[0047] 实施例四
[0050] 100克邻氰基苯甲酸加入到300ml二氯亚砜中，加入1ml DMF，加热回流1小时，然 后减压旋蒸掉过量的二氯亚砜，得到ll〇g化合物11-2。
[0051]
[0052] 31g邻氰基苯甲酰氯加入到300ml二氯甲烷中，搅拌溶解，备用；27gS_甲基异硫脲 硫酸盐和33g三乙胺加入到200ml二氯甲烷中，然后用冰水冷却致1(TC以下，然后滴加酰 氯的二氯甲烷溶液，控制温度低于l〇°C。滴加完毕后，回到室温搅拌过夜。反应液倒入到 300ml水中，分出有机相有机相用100ml稀盐酸、100ml碳酸氢钠水溶液、100ml食盐水各洗 一遍。干燥旋干。得到33g化合物11-3浅棕色固体。
[0053]
[0054] 取21g化合物11-3,加入80ml DMF，再加入llg环己基肼，然后加热到80°C，搅拌 2小时。反应液冷却致室温，倒入到300ml水中，用二氯甲烷萃取，有机相干燥旋干。得到 18g化合物11-4浅棕色固体。
[0055]
[0056] 将20. lg间溴苯甲酸加入到200ml二氯甲烷中，滴加 30g二环己基碳二亚胺，控制 温度低于15°C，加完后搅拌15分钟。然后加入25. 6g化合物11-4,再加入15g三乙胺。室温 搅拌过夜。反应液过滤，固体用二氯甲烷洗两遍，有机相旋干过硅胶柱（PE : EA = 3 : 1~ PE : EA = 2 : 1)。得到 32gll，白色固体。MS-ESI(m/z) ΜδΟΕΜ+ΗΓ;1!! NMR(300MHz，CDC13) δ :8. 10 (s，1H)，7· 90 (d，J = 9Hz，1H)，7· 66-7. 55 (m，4H)，7· 39-7. 32 (m，2H)，5· 90 (s，1H)， 3. 65-3. 62(m，1H)，2. 11-2. 07(m，2H)，1. 81-1. 74(m，2H)，1. 42-1. 50(m，6H)
[0057] 实施例五至十六
[0058] 应用实施例一至四描述的程序和使用适当的起始原料，可以制得如下产物
[0059]
[0060] MS-ESI (m/z) :450[M+H]+/H MMR(300MHz，CDC13) δ :7. 85(d，J = 10Hz，1H)， 7· 65-7. 55(m，4H)，7· 39-7. 35(m，3H)，5· 91 (s，1H)，3· 64-3. 62(m，1H)，2· 11-2. 08(m，2H)， 1. 81-1. 73 (m，2H)，1. 42-1. 51 (m，6H)
[0061]
【主权项】
1. 一种2,5_二取代-3-氨基-1，2,4三唑及其衍生物的制备方法，包括以下工艺步骤： 其中 R1为C1-8的烷基（含环烷基），芳香环，杂环； R2为烷基（含环烷基），氢*，卤素，氛基等其它取代基团； Ru为烷基（含环烷基），氧，卤素，氛基等其它取代基团；将化合物1加到二氯亚砜中，回流2小时可制得化合物2，S-甲基异硫脲硫酸盐和化合物2在二氯甲烷，有机碱的帮助下，在5-KTC反应即可制 得3，化合物3和化合物4在DMF中，加热，控制温度在80-85 °C，即可制得化合物5，化合物5和化合物6在二氯甲烷中，在缩合剂的帮助下，即可制得化合物7。2. 权利要求1所述2, 5-二取代-3-氨基-1，2,4三唑及其衍生物的制备方法，其特征 在于：所有试剂都做无水处理。3. 权利要求1所述2, 5-二取代-3-氨基-1，2,4三唑及其衍生物的制备方法，其特征 在于：除了第一步，其余反应条件均是在氮气保护下完成。4. 权利要求1所述2, 5-二取代-3-氨基-1，2,4三唑及其衍生物的制备方法，其特征 在于：第三步反应所用的肼可以是盐酸盐形式，但必须加等当量的碱。
【文档编号】C07D249/14GK105884701SQ201410558100
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年10月21日
【发明人】吴晓明, 郑文金, 吴晓杰
【申请人】北京艾莱英医药科技有限公司