新利司他高效的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种高效合成2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的方法，反应干净，完全，反应时间短，收率高，易实现工业化生产，降低了工业生产的成本。
【专利说明】
新利司他高效的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉化合物式（1)2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮[下文 中有时也称为新利司他]高效的合成方法。
【背景技术】
[0002] 新利司他（Cetilistat)是由武田（Takeda)与Norgine公司合作开发，2013年9 月被批准在日本上市，为口服，该药用于治疗肥胖及其并发症。原研专利W0 2000040247， 公布了该化合物的两种制备方法，路线1 :其中由化合物式（IV) 2-氨基-5-甲基苯甲酸与 化合物式（V)氯甲酸十六烷基酯一步反应得到化合物式（I)，过柱纯化后收率为15%。路 线2 :另一种由化合物式（11)2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸与化合物式到化合物 式（V)氯甲酸化合物式十六烷基酯以及化合物式（III a) -锅法反应得到化合物式（I)， 过柱纯化后收率31 %。路线3 :DE102003059470. 8报道了以起始物料对甲苯异氰酸经过四 步反应得到化合物（I)，总收率26%，熔点为67°C (原研专利W0 2000040247报道熔点为 72-73。。）。
以上报道得到的产品收率不高，路线1，路线2用到过柱纯化，路线3需要高压的操作， 条件较为苛刻，不利于工业化成产。
【发明内容】
[0003] 发明目的：对上述合成方法进行改进，以较容易获得的2-氨基-5-甲基苯甲酸和 氯甲酸十六烷基酯为起始原料两步合成化合物式（I)的方法，将合成化合物式（II)分离出 来并对其精制，得到纯度较高的化合物式（11)2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸，化 合物式（11)2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸与氯甲酸乙酯反应得化合物式（I)，反 应处理后收率较高，且纯度较高，操作简单，利于工业化放大生产。
[0004] 为了达到如上目的，本发明采取如下技术方案：
[0005] -种2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的合成，其特征在于，包含 如下过程：
[0006] 合成路线如路线2
[0007] 如权利要求2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的合成，其特征在 于，包含如下内容。
[0008] 2-氨基-5-甲基苯甲酸和氯甲酸十六烷基酯为起始原料两步合成化合物式（I) 的方法，将合成化合物式（II)分离出来并对其精制，得到纯度较高的化合物式（II) 2-十六 烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸，纯化溶剂为正庚烷，化合物式（11)2-十六烷氧基羰基氨 基-5-甲基苯甲酸与氯甲酸乙酯（Ilia)反应得化合物式（I)，化合物式（II):化合物式 (Ilia)料比为=1 : 4,反应溶剂为吡啶，反应温度为0~10°C，反应时间为l_2h。
[0009] 采用如上技术方案的本发明，相对于现有的技术有如下有益效果：
[0010] 提高了反应的收率，缩短了反应时间，提高纯度，简化了后处理纯化过程，同时降 低了工艺的生产成本。
【附图说明】
[0011] 图1是化合物式（11)2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸液相谱图。
[0012] 图2是合物式⑴2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮液相谱图。
[0013] 图3是合物式⑴2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的质谱。
[0014] 图4合物式⑴2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的核磁图谱。
【具体实施方式】
[0015] 下面对本发明的实施例进行说明，实施例不构成对本发明的限制：
[0016] 实施例1
[0017] 化合物式（11)2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸的合成。
[0018] N2保护下，向1L三口瓶中加入20. 2g2-氨基-5-甲基苯甲酸，吡啶180ml，搅拌溶 解，20~30°C向体系内滴加氯甲酸十六烷基酯47g与甲苯220ml的混合溶液（约30min)， 20~30°C反应，直至原料2-氨基-5-甲基苯甲酸反应完毕，终止反应，体系中加入600ml 甲苯和200ml乙酸乙酯，用10 %柠檬酸水溶液洗200ml洗一次，200ml水洗两次，有机相用 30g无水硫酸钠干燥2h，过滤，无水硫酸钠滤饼用甲苯30ml X 2淋洗，滤液浓缩（T = 60°C， P = 0. 09MPa)，浓干后得到黄色液体87g 精制：浓缩液加入260ml正庚烷，析出固体后搅拌lOmin，抽滤，用100ml正庚烷淋洗滤 饼，抽干，烘料（T = 40°C，P = 0. 09Mpa，12h)烘干后得到淡黄色固体：48g(收率85. 6% ) 标题化合物。
[0019] 液相色谱：取本品适量，精密称定，用乙腈稀释制成浓度为0. 4mg/ml，作为供试品 溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD)试验。以辛烷基硅烷键合硅 胶为填充剂（5μηι，4· 6*150mm，）；检测波长为225nm ;流速为lml/min ;以乙腈_5mmol/L磷 酸二氢钾溶液（用磷酸调pH至3. 5)为流动相按以下梯度洗脱：
[0020] 化合物式（I) 2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的制备
[0021] N2保护下，向2L三口瓶中一次加入化合物II 41. 9g，吡啶500ml，降温至 0-5 °C，控温0-10°C滴加氯甲酸乙酯43. 4g (20min)，滴加完毕后，半小时后开始取样将 控制XLST-01无剩余，终止反应，将反应液倒入至0-10°C的1L冰水中，搅拌lOmin，过 滤抽干，500ml X 3水淋洗滤饼，抽干，再用50ml X 2无水乙醇淋洗抽干，烘料，T = 40°C， P = (λ 09Mpa，12h)，烘干得白色粉末略发黄 38. 2g，（收率 95. 3 % )。M/Z = 401. 3， 1HNMR (300MHz) (CDC13) :0· 96-1. 00 (3H，m)，1. 36-1. 55 (26H，m) 1. 88-1. 93 (2H，m)，2. 52 (3H， s) 4· 50-4. 54 (2H，t)，7· 39-7. 41 (1H，d)，7· 60-7. 63 (1H，dd)，7· 99 (1H，s)
[0022] 液相色谱：取本品适量，精密称定，用乙腈稀释制成浓度为0. 2mg/ml，作为供试品 溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD)试验。以辛烷基硅烷键合硅 胶为填充剂（5 μ m，4. 6*250mm，）；检测波长为225nm ;流速为lml/min ;以乙腈-水溶液（用 磷酸调pH至3. 5)为流动相按以下梯度洗脱：
[0023] 本发明与现有技术相比具有以下优点：
[0024] 1.本发明反应完全、干净、反应时间短、收率高，操作简单，生产成本较低。
[0025] 2.本发明所得目标产物纯度高，可以达到99%，简化了后处理，便于进行工业化 生产。
【主权项】
1. 化合物式（I) 2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮高效的合成方法。由化合物式（II) 2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸，反应得到化合物式（I)，收率 高达90%以上，且反应干净，纯度较高，便于工业化生产，反应时间较短。2. 权利要求1所述的化合物式（11)2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸的合成方 法如下：权利要求1所述的化合物式（II) 2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸，经过精制处 理得到的较高纯度的化合物（II)，便于合成纯度较高的化合物式（I)，收率较高，纯化后收 率为85%。3. 权利要求1所述的化合物式（II)的所用精制溶剂，其特征溶剂为：正庚烷，正己烷， 石油醚，叔丁基甲醚，环己烧，甲苯，二氯甲烧，乙酸乙酯，乙醚，优选正庚烷。4. 权利要求1所述的化合物式⑴的合成方法，所用化合物氯甲酸酯（III)中的η = 0~16,优选η = 15. 权利要求1所述的化合物式（I)的合成方法，其特征在于溶剂为甲苯、吡啶、四氢呋 喃，优选吡啶。6. 权利要求1所述的化合物式（I)的合成方法，其特征在于反应温度为0~30°C，优 选0~KTC。7. 权利要求1所述的化合物式（I)的合成方法，其特征在于化合物II :化合物III物 质的量比为1 : 3~1 : 5,优选1 : 4.0。
【文档编号】C07C269/04GK105884706SQ201410857825
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年12月30日
【发明人】张明雨, 王华娟
【申请人】南京海纳医药科技有限公司