新利司他高效的合成方法

文档序号:10527023
新利司他高效的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种高效合成2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的方法,反应干净,完全,反应时间短,收率高,易实现工业化生产,降低了工业生产的成本。
【专利说明】
新利司他高效的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉化合物式(1)2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮[下文 中有时也称为新利司他]高效的合成方法。

【背景技术】
[0002] 新利司他(Cetilistat)是由武田(Takeda)与Norgine公司合作开发,2013年9 月被批准在日本上市,为口服,该药用于治疗肥胖及其并发症。原研专利W0 2000040247, 公布了该化合物的两种制备方法,路线1 :其中由化合物式(IV) 2-氨基-5-甲基苯甲酸与 化合物式(V)氯甲酸十六烷基酯一步反应得到化合物式(I),过柱纯化后收率为15%。路 线2 :另一种由化合物式(11)2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸与化合物式到化合物 式(V)氯甲酸化合物式十六烷基酯以及化合物式(III a) -锅法反应得到化合物式(I), 过柱纯化后收率31 %。路线3 :DE102003059470. 8报道了以起始物料对甲苯异氰酸经过四 步反应得到化合物(I),总收率26%,熔点为67°C (原研专利W0 2000040247报道熔点为 72-73。。)。

以上报道得到的产品收率不高,路线1,路线2用到过柱纯化,路线3需要高压的操作, 条件较为苛刻,不利于工业化成产。

【发明内容】

[0003] 发明目的:对上述合成方法进行改进,以较容易获得的2-氨基-5-甲基苯甲酸和 氯甲酸十六烷基酯为起始原料两步合成化合物式(I)的方法,将合成化合物式(II)分离出 来并对其精制,得到纯度较高的化合物式(11)2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸,化 合物式(11)2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸与氯甲酸乙酯反应得化合物式(I),反 应处理后收率较高,且纯度较高,操作简单,利于工业化放大生产。
[0004] 为了达到如上目的,本发明采取如下技术方案:
[0005] -种2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的合成,其特征在于,包含 如下过程:
[0006] 合成路线如路线2
[0007] 如权利要求2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的合成,其特征在 于,包含如下内容。
[0008] 2-氨基-5-甲基苯甲酸和氯甲酸十六烷基酯为起始原料两步合成化合物式(I) 的方法,将合成化合物式(II)分离出来并对其精制,得到纯度较高的化合物式(II) 2-十六 烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸,纯化溶剂为正庚烷,化合物式(11)2-十六烷氧基羰基氨 基-5-甲基苯甲酸与氯甲酸乙酯(Ilia)反应得化合物式(I),化合物式(II):化合物式 (Ilia)料比为=1 : 4,反应溶剂为吡啶,反应温度为0~10°C,反应时间为l_2h。
[0009] 采用如上技术方案的本发明,相对于现有的技术有如下有益效果:
[0010] 提高了反应的收率,缩短了反应时间,提高纯度,简化了后处理纯化过程,同时降 低了工艺的生产成本。
【附图说明】
[0011] 图1是化合物式(11)2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸液相谱图。
[0012] 图2是合物式⑴2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮液相谱图。
[0013] 图3是合物式⑴2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的质谱。
[0014] 图4合物式⑴2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的核磁图谱。
【具体实施方式】
[0015] 下面对本发明的实施例进行说明,实施例不构成对本发明的限制:
[0016] 实施例1
[0017] 化合物式(11)2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸的合成。
[0018] N2保护下,向1L三口瓶中加入20. 2g2-氨基-5-甲基苯甲酸,吡啶180ml,搅拌溶 解,20~30°C向体系内滴加氯甲酸十六烷基酯47g与甲苯220ml的混合溶液(约30min), 20~30°C反应,直至原料2-氨基-5-甲基苯甲酸反应完毕,终止反应,体系中加入600ml 甲苯和200ml乙酸乙酯,用10 %柠檬酸水溶液洗200ml洗一次,200ml水洗两次,有机相用 30g无水硫酸钠干燥2h,过滤,无水硫酸钠滤饼用甲苯30ml X 2淋洗,滤液浓缩(T = 60°C, P = 0. 09MPa),浓干后得到黄色液体87g 精制:浓缩液加入260ml正庚烷,析出固体后搅拌lOmin,抽滤,用100ml正庚烷淋洗滤 饼,抽干,烘料(T = 40°C,P = 0. 09Mpa,12h)烘干后得到淡黄色固体:48g(收率85. 6% ) 标题化合物。
[0019] 液相色谱:取本品适量,精密称定,用乙腈稀释制成浓度为0. 4mg/ml,作为供试品 溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)试验。以辛烷基硅烷键合硅 胶为填充剂(5μηι,4· 6*150mm,);检测波长为225nm ;流速为lml/min ;以乙腈_5mmol/L磷 酸二氢钾溶液(用磷酸调pH至3. 5)为流动相按以下梯度洗脱:
[0020] 化合物式(I) 2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的制备
[0021] N2保护下,向2L三口瓶中一次加入化合物II 41. 9g,吡啶500ml,降温至 0-5 °C,控温0-10°C滴加氯甲酸乙酯43. 4g (20min),滴加完毕后,半小时后开始取样将 控制XLST-01无剩余,终止反应,将反应液倒入至0-10°C的1L冰水中,搅拌lOmin,过 滤抽干,500ml X 3水淋洗滤饼,抽干,再用50ml X 2无水乙醇淋洗抽干,烘料,T = 40°C, P = (λ 09Mpa,12h),烘干得白色粉末略发黄 38. 2g,(收率 95. 3 % )。M/Z = 401. 3, 1HNMR (300MHz) (CDC13) :0· 96-1. 00 (3H,m),1. 36-1. 55 (26H,m) 1. 88-1. 93 (2H,m),2. 52 (3H, s) 4· 50-4. 54 (2H,t),7· 39-7. 41 (1H,d),7· 60-7. 63 (1H,dd),7· 99 (1H,s)
[0022] 液相色谱:取本品适量,精密称定,用乙腈稀释制成浓度为0. 2mg/ml,作为供试品 溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)试验。以辛烷基硅烷键合硅 胶为填充剂(5 μ m,4. 6*250mm,);检测波长为225nm ;流速为lml/min ;以乙腈-水溶液(用 磷酸调pH至3. 5)为流动相按以下梯度洗脱:
[0023] 本发明与现有技术相比具有以下优点:
[0024] 1.本发明反应完全、干净、反应时间短、收率高,操作简单,生产成本较低。
[0025] 2.本发明所得目标产物纯度高,可以达到99%,简化了后处理,便于进行工业化 生产。
【主权项】
1. 化合物式(I) 2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮高效的合成方法。由化合物式(II) 2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸,反应得到化合物式(I),收率 高达90%以上,且反应干净,纯度较高,便于工业化生产,反应时间较短。2. 权利要求1所述的化合物式(11)2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸的合成方 法如下:权利要求1所述的化合物式(II) 2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸,经过精制处 理得到的较高纯度的化合物(II),便于合成纯度较高的化合物式(I),收率较高,纯化后收 率为85%。3. 权利要求1所述的化合物式(II)的所用精制溶剂,其特征溶剂为:正庚烷,正己烷, 石油醚,叔丁基甲醚,环己烧,甲苯,二氯甲烧,乙酸乙酯,乙醚,优选正庚烷。4. 权利要求1所述的化合物式⑴的合成方法,所用化合物氯甲酸酯(III)中的η = 0~16,优选η = 15. 权利要求1所述的化合物式(I)的合成方法,其特征在于溶剂为甲苯、吡啶、四氢呋 喃,优选吡啶。6. 权利要求1所述的化合物式(I)的合成方法,其特征在于反应温度为0~30°C,优 选0~KTC。7. 权利要求1所述的化合物式(I)的合成方法,其特征在于化合物II :化合物III物 质的量比为1 : 3~1 : 5,优选1 : 4.0。
【文档编号】C07C269/04GK105884706SQ201410857825
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年12月30日
【发明人】张明雨, 王华娟
【申请人】南京海纳医药科技有限公司
再多了解一些
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