噻唑类化合物、其制备方法及其在制药中的用图

噻唑类化合物、其制备方法及其在制药中的用图
【专利摘要】本发明公开了如通式I和II所示的化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物、其制备方法以及在制药中的用途，尤其是在抗肿瘤中的应用。药效学实验结果表明，本发明的式I和式II化合物具有显著的抗肿瘤作用，尤其是具有显著的抗人多发性骨髓瘤细胞的作用。因此本发明化合物可以用于制备预防或治疗肿瘤相关疾病的药物。
【专利说明】
噻唑类化合物、其制备方法及其在制药中的用途
技术领域
[0001] 本发明涉及制药领域，具体涉及噻唑类化合物、其制备方法及其在制备预防或治 疗肿瘤疾病药物中的应用。
[0002] 本专利申请要求中国专利申请（申请号20141006237L 2,申请日：2014年02月25 日，发明创造名称：噻唑类化合物、其制备方法及其在制药中的用途）的优先权。
【背景技术】
[0003] 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病。肿瘤的发生是以细胞自身对调节细胞 生长、分化、功能及凋亡等信号的错误应答为特征的。现在认为多数肿瘤是多种基因和后生 环境的改变引起的。即使同一种类型的肿瘤，其恶性细胞群种类也是不同的，有着不同的遗 传改变，并且随着疾病的发展而改变。目前，在临床上使用的抗肿瘤药物包括细胞毒类药 物、激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂、hedgehog抑制剂等。
[0004] 含噻唑环的杂环化合物具有广谱的生物活性，如局麻、抗惊厥、抗病毒、抗 菌、抗肿瘤和杀虫等作用。许多具有抗肿瘤活性的噻唑化合物均含有2位游离或取 代的氨基（US20130317218A1， W02013082324A1， CN102964343A， US20120225880A1， CN102070556A, W02010083246A1, US20050234033A1, W02005035541A1, W02004074283A1, WO 2000075120A1)。其它的2位给电子基还包括取代的巯基（Bioorg Med Chem. 21(24): 7648-54)和亚甲基（Bioorg Med Chem. 20(7) :2316-22)等。此外，噻唑 2 位、4 位和 5 位偶 联有芳香基团的抗肿瘤小分子也有报道（W02011137219A1，EP2606889A1，W02013082324A1， EP2606889A1, US20120225880A1, W02010083246A1)〇
[0005] 通过细胞水平的抗肿瘤筛选，我们意外地发现了具有抗肿瘤活性的一类新型噻唑 类化合物。

【发明内容】

[0006] 本发明公开了如通式I或II所示的化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶 剂化物：
[0007]
[0008] 其中：
[0009] X 为 Η、N02、卤素、CN、-SCF3或-SO 2CF3;
[0010] Y 为 S、NH、NHCH2、0、S0 或 S02;
[0011] Ri代表一个或多fZi取代的芳基或杂芳基，其中，21选自卤素、腈基、硝基、三氟甲 基或-〇r3;
[0012] 私为-C0R 4、-C0NR5R6、1~6个碳的Z2取代的烷基或卤素；
[0013] 私和1?4为1~10个碳的烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0014] R5、R6独立地选自氢原子、1~10个碳的烷基或取代烷基、非取代的或一个或多个 z3取代的芳基或杂芳基，或者R 5、R6与非取代或取代的N原子一起形成一个4~8元杂环 基；
[0015] 冗2为-OH、-0C0R 7或-NR 5R6;
[0016] Z3为卤素或-0RS;
[0017] 馬为1~6个碳的烷基或取代烷基；
[0018] ^为1~6个碳的烷基或1~6个碳的一个或多个Z 4取代的烷基；
[0019] Z4为-NR 91^。或-OR n;
[0020] R9、&。独立地选自氢原子、1~6个碳的烷基或取代烷基、或者R 9、&。一起形成一 个3~8元环烷基、或者Rg、!^。与非取代或取代的N原子一起形成一个4~8元杂环烷基；
[0021] Rn为氢原子或1~6个碳的烷基。
[0022] 在本发明式I或II化合物中：
[0023] X 优选 H、勵2或 CN ;
[0024] Y 优选 S、0、NH 或 NHCH2;
[0025] 札优选一个或多个Z i取代的苯基或吡啶基，其中，Z i优选卤素、腈基或硝基；
[0026] R2优选-C0R 4或-C0NR 5R6，其中，R4优选为1~6个碳的烷基；R 5、R6独立地选自氢 原子或一个或多个Z3取代的苯基或吡啶基，其中，叾 3如上述所定义。
[0027] 本发明式I和II化合物中更优选的化合物如下：
[0028]









[0038] 本发明的另一目的是提供了式I及式II化合物的制备方法，如下反应式所示：

[0041] &、R4、R5、R6、馬和Y上述式I和式II化合物中所定义。
[0042] 具体包括以下步骤：
[0043] (1)将化合物III与RJH在碱性条件下发生亲核取代反应制得化合物I-a，采用 的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠，优选甲醇钠；采用的溶剂为甲醇、乙醇、乙 腈，优选甲醇；采用的反应时间为1-24小时；采用温度为零下20°C至100°C，优选50°C至 70。。。
[0044] (2)以化合物III为起始原料，进行硝化反应制得式IV化合物，采用的硝化试剂 选自发烟硝酸、浓硝酸，浓硝酸/浓硫酸，优选发烟硝酸；采用的溶剂选自醋酸酐、三氟醋酸 酐，优选三氟醋酸酐；采用的反应时间为1-24小时；采用的温度为零下50°C至25°C，优选 零下25°C至0°C。
[0045] (3)将化合物IV与RJH发生亲核取代反应制得化合物I-b。
[0046] (4)化合物I-b发生还原反应制得I-c，采用的还原试剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、 四氢铝锂，优选硼氢化钠；采用的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃，优选甲醇；采用的反应时 间为1-10小时；采用温度为零下20°C至100°C，优选0°C至50°C。
[0047] (5)化合物I-c发生酯化反应制得化合物I-d，采用的酰化试剂选自酸酐、酰氯、羧 酸，优选酸酐和酰氯；采用的碱选自三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾，优选4-二甲氨基吡 啶；采用的溶剂选自二氯甲烧、氯仿、乙腈，优选二氯甲烷；采用的反应时间为1-24小时；采 用温度为零下20°C至100°C，优选25°C至100°C。
[0048] (6)化合物I-b发生还原胺化反应制得I-e，采用的还原试剂为硼氢化钠、氰基硼 氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠，优选腈基硼氢化钠；采用的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢 呋喃，优选二氯甲烷；采用的反应时间为1-24小时；采用温度为零下20°C至100°C，优选 25°C至 50°C。
[0049] (7)将化合物V与RJH发生亲核取代反应制得化合物II，采用的碱性试剂选自碳 酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠，优选甲醇钠；采用的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、N，N-二甲基甲 酰胺，优选甲醇、N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应时间为1-24小时；采用温度为零下20°C 至 100°C，优选 25°C至 70°C。
[0050] (8)以化合物VI为起始原料，进行硝化反应制得式VII化合物，采用的硝化试剂 选自发烟硝酸、浓硝酸，浓硝酸/浓硫酸，优选发烟硝酸；采用的溶剂选自醋酸酐、三氟醋酸 酐，优选三氟醋酸酐；采用的反应时间为1-24小时；采用的温度为零下50°C至25°C，优选 零下25°C至0°C ;
[0051] (9)将化合物VII与&YH发生亲核取代反应制得化合物VIII。
[0052] (10)化合物VIII与CuCN发生反应得到化合物IX，采用溶剂为N，N_二甲酰胺、二 甲亚砜、吡啶、丙酮，优选N，N-二甲酰胺；采用反应时间为1-12小时；采用温度为50°C至 150°C，优选 120°C 至 140°C。
[0053] (11)化合物IX与亚硝酸酸盐在酸性溶剂中发生重氮盐水解反应得到化合物X， 亚硝酸盐采用亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸钙，优选亚硝酸钠；采用的溶剂为强酸水溶液，优 选80 %硫酸水溶液；采用反应时间为0. 5-6小时，优选0. 5小时；采用温度为零下20°C至 25°C，优选 25°C。
[0054] (12)化合物X与R5R6NH在酰化试剂作用下反应生成化合物I-f，酰化试剂采用乙 酰氯、苯甲酰氯、草酰氯、氯乙酰氯、三氯乙酰氯、三氯氧磷，优选三氯氧磷；所选溶剂为乙 腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚，优选乙腈；采用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、 吡啶，优选二异丙基乙胺；反应时间为1-48小时，优选5-12小时；采用温度为零下20°C至 50°C，优选 25°C。
[0055] 具体的式I或式II化合物的制备方法参照实施例。
[0056] 本发明的又一目的是提供了式I或II化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或 溶剂化物在制备预防和治疗肿瘤的药物中的用途。药效学实验结果表明，本发明式I及II 化合物具有显著的抗肿瘤细胞增殖作用。
[0057] 下面是本发明的化合物的部分药理实验及结果。
[0058] 1.实验目的：采用CCK-8染色法测定各化合物对人多发性骨髓瘤细胞RPMI-8226 体外增殖活性的影响，并计算各自的半数抑制浓度IC 5。。
[0059] 2.实验材料：本发明化合物用DMS0溶解配制成母液，使用前采用完全培养基稀释 成适当浓度；试剂：CCK-8试剂盒购自南京恩晶生物科技有限公司；培养基：RMPI-1640培 养基购自Gibco公司；胎牛血清：购自Gibco公司；96孔细胞培养板购自Costar公司。
[0060] 3.实验方法：取活细胞比例达90%以上的细胞进行实验。细胞增殖抑制试验采用 EnoGeneCell?Counting Kit-8(CCK-8)细胞活力检测试剂盒。细胞消化、计数、制成浓度为 1 X 105个/ml的细胞悬液，96孔板中每孔加入100 μ 1细胞悬液（每孔1 X 104个细胞）；96孔 板置于37°C，5% C02培养箱中培养24小时；用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入 100 μ L相应的含药物的培养基，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，阳性药为P5091 (Cancer Cell 2012, 22, 345-358)。每组5个复孔；96孔板置于37°C，5% C02培养箱中培养72小时； 每孔加入10 μ L CCK-8溶液，将培养板在培养箱内孵育4小时，用酶标仪测定在450nm处的 0D值，计算抑制率并计算出IC5。值。
[0061] 4.实验结果：本发明化合物对人多发性骨髓瘤RPMI-8226细胞株体外增殖的抑制 活性（IC 5。）见下表。
[0062]

[0063] 上述测试结果显示，本发明化合物对多发性骨髓瘤细胞的生长具有不同程度的抑 制作用，尤其令人惊讶的是，部分化合物显示了比阳性药P5091更强的抗肿瘤活性。该结果 提示本发明化合物可以用于制备抗肿瘤药物。
[0064] 本发明所述的化合物及其组合物可用于制备抗肿瘤药物。所述肿瘤包括但不限于 如下这些：
[0065] 骨癌，包括（例如）：骨源性肉瘤（骨肉瘤）、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨 肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤（网状细胞肉瘤）、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨 软骨瘤（顾软管型外生骨疣）、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨及瘤样纤维瘤、骨样骨瘤和 巨细胞瘤。
[0066] 血液科癌症，包括（例如）：血液癌症，如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、 急性淋巴细胞系白血病、慢性淋巴细胞系白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤和骨髓增 生异常综合征、霍奇金氏淋巴瘤（恶性淋巴瘤）和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
[0067] 神经系统癌症，包括（例如）：头骨癌，如骨癌、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤和畸形性骨 炎；脑膜癌，如脑膜瘤、脑膜肉瘤和神经胶质瘤；脑癌，如星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神 经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤（松果体瘤）、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞 瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤和先天性肿瘤；以及脊髓瘤，如纤维神经瘤、脑膜瘤、神经胶 质瘤和肉瘤。
[0068] 胃肠瘤，包括（例如）：食道癌症，如鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤和淋巴瘤；胃 癌，如肿瘤、淋巴瘤和平滑肌肉瘤；胰腺癌，如导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、 类癌瘤和血管活性肠肽瘤；小肠癌，如腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管 瘤、脂肪瘤、纤维神经瘤和纤维瘤；大肠癌，如腺癌、小管腺癌、绒毛状腺瘤、错构瘤和平滑肌 瘤。
[0069] 泌尿系统癌症，包括（例如）：肾癌，如腺癌、维尔姆斯瘤（肾母细胞瘤）、淋巴瘤和 白血病；膀胱和尿道癌，如鳞状细胞癌、移行细胞癌和腺癌；前列腺癌，如腺癌和肉瘤；睾丸 癌，如精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺 瘤、腺瘤样瘤和脂肪瘤。
[0070] 肺癌，包括（例如）：支气管癌，如鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌 和腺癌；细支气管肺泡癌；支气管腺瘤；肉瘤；淋巴瘤；肺软骨瘤性错构瘤和间皮瘤。
[0071] 肝癌，包括（例如）：肝细胞癌，如肝细胞癌；胆管癌；肝胚细胞瘤；血管肉瘤；肝细 胞腺瘤和血管瘤。
[0072] 皮肤癌，包括（例如）：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、发育 异常性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银肩病。
[0073] 本发明还提供了一种预防和治疗肿瘤的药物组合物，其中含有治疗有效量的式I 或II化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成份和药学上可接受 的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、颗粒 剂、散剂、糖浆剂、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。
[0074] 本发明药物组合物中式I或II化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶剂 化物的剂量随症状和年龄等不同而不同。对成人而言，在口服给药时，一次给药量的下限 是0. lmg(优选lmg)，上限是lOOOmg(优选500mg);在静脉给药时，一次给药量的下限是 0.0 lmg (优选0. lmg)，上限是500mg (优选250mg)。也可根据疾病程度的不同和剂型的不同 而偏离此剂量范围。
[0075] 施用本发明所述化合物进行治疗或预防时，也可与现有治疗癌症的方法（例如， 通过化疗、放疗或手术）组合施用。因此本发明还提供了一种治疗癌症的方法，包括向患者 使用治疗有效量的根据发明式（I)或（II)的化合物或其可药用的盐形式或制剂，同时向患 者施用治疗有效量的一种或多种其他的癌症化疗剂。对于任何具体的患者，具体的药物组 合形式及具体的治疗有效剂量水平需根据多重因素而定，所述因素包括所治疗的肿瘤类型 和严重程度；所采用的具体化合物的活性；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食； 所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间及医疗领域公知的类 似因素。
[0076] 合适的化疗剂的例子包括但不限于以下这些：
[0077] 烷化剂：氮芥类，环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、苯达莫司汀、雌莫司 汀；乙撑亚胺类，塞替哌、亚胺醌；磺酸酯及多元醇类，白消安、二溴甘露醇；亚硝基脲类，环 己亚硝、卡氮芥、嘧啶亚硝脲、甲环亚硝脲；三氮烯咪唑类，甲氮咪胺；肼类，甲基苄肼。
[0078] 抗代谢药：啼啶拮抗剂，氟尿嘧啶、阿糖胞苷、呋氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶；噪呤拮 抗剂，巯嘌呤、磺巯嘌呤钠、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤；叶酸拮抗剂，甲氨蝶呤、氨蝶呤。
[0079] 抗肿瘤抗生素：丝裂霉素 C、博来霉素、放线菌素 D、光神霉素、柔红霉素、阿霉素、 色霉素 A3、恩霉素、新制癌素、抗癌霉素、素道霉素。
[0080] 植物类抗癌药：长春新碱、秋水仙碱、喜树碱、羟基喜树碱、斑蝥素、靛玉红。
[0081] 激素：肾上腺素皮质激素，泼尼松、氢化泼尼松、氢化可的松、地塞米松；雌激素， 己烯雌酚、溴乙酰己烷雌酚；雄激素及同化激素，丙酸睾丸酮、甲睾酮、苯丙酸诺龙、萘氧啶、 三苯氧胺。
[0082] 其他类型：顺氯氨钼、干扰素、左旋门冬酰胺酶、羟基脲、丙亚胺、丙咪腙、血卟啉； 免疫制剂。
【具体实施方式】
[0083] 下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了 更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
[0084] 实施例1
[0085] 1-[5-(2,3_二氯苯基硫代）噻唑-2-基]乙酮（1-1)的制备
[0086] 将2, 3-二氯苯硫酸（120mg，0· 68mmol)、甲醇钠（37mg，0· 68mmol)加入干燥的甲醇 (6mL)中，室温下搅拌20分钟。向反应液中加入2-乙酰基-5-氯噻唑（100mg，0. 48mmol)， 加热至50°C，反应液继续搅拌直至反应完全。将溶剂蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有机层， 饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干后硅胶柱层析得目标化合物（59mg，收率31 % )。 iMflUCDClySOOMHz) δ (ppm) :2.71(s，3H)，6.90-6.93(d，lH，J = 9Hz)，7.08-7.13(t， 1H) ,7. 34-7. 36(d, 1H, J = 6Hz), 8. 02 (s, 1H) ；ESI MS m/z 325. 9 [M+Na]+；HRMS for CnH7N0S2Cl2+Na cacld 325. 9244found 325. 9246.
[0087] 实施例2
[0088] 1-[5-(3,4-二氯苯基硫代）噻唑-2-基]乙酮（1-2)的制备
[0089] 反应步骤参照实施例1，得目标化合物（收率26 % )。iNMR (⑶Cl3，500MHz) δ (ppm) :2. 68 (s，3H)，7· 16-7. 18 (m，1H)，7· 38-7. 42 (m，2H)，7· 95 (s，1H) ;ESI MSm/z 325. 9[M+Na]+；HRMS for C lnH7N0S2Cl2+Na cacld 325. 9244found 325.9246.
[0090] 实施例3
[0091] l-[5-(2,6-二氯苯基硫代）噻唑-2-基]乙酮（1-3)的制备
[0092] 反应步骤参照实施例1，得目标化合物（收率43 % )。iNMR (⑶Cl3，500MHz): δ (ppm) ：2. 63(s,3H) ,7. 27-7. 32(m, 1H) ,7. 42-7. 45(m,2H) ,7. 90(s, lH)ppm. ESI MS m/z 303. 9[M+H]+；HRMS for C nH7N0S2Cl2+H cacld 303. 9424found 303.9428.
[0093] 实施例4
[0094] 1-(5-氯-4-硝基噻唑-2-基）乙酮的制备
[0095] 将三氟乙酸酐（6. 3mL)、发烟硝酸（2. lmL)的混合溶液降温至零下20°C，搅拌1 小时，向其中缓慢加入2-乙酰基-5-氯噻唑（1. 10g，6.8mmol)的三氟乙酸酐（2mL)溶 液。反应液继续在零下20°C搅拌2小时。将反应液浓缩、倒入冰水中，用乙醚萃取，合并 有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干后硅胶柱层析得黄色固体（〇.98g，收率 73%)。iHNMlUCDClpSOOMHz) :δ (ppm) :2.72(s，3H) ;ESI MS m/z 204.9[M-H]+;HRMS for C5H3N203SC1-H cacld 204. 9475found 204. 9477.
[0096] 实施例5
[0097] l-[5_(2,3-二氯苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮（1-4)的制备
[0098] 将2,3_二氯苯硫酸（94mg，0. 53mmol)、甲醇钠（29mg，0. 53mmol)加入干燥的甲 醇（5mL)，室温下搅拌20分钟。然后向反应液中加入1-(5-氯-4-硝基噻唑-2-基）乙酮 (100mg，0. 48mmol)，室温下继续搅拌4小时。将溶剂蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有机层， 饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干后硅胶柱层析得目标化合物（129mg，收率76%)。 iNMlUCDClySOOMHz) δ (ppm) :2.67(s，3H)，7.37-7.40(m，lH)，7.72-7.73(m，2H) ;ESI MS m/z 371. 0[M+Na]+；HRMS for C nH6N203S2Cl 2+Na cacld 370. 9095found 370.9097.
[0099] 实施例6
[0100] l-[5-(3,4-二氯苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮（1-5)的制备
[0101] 反应步骤参照实施例5，得目标化合物（收率76 % )。iNMR (⑶Cl3，300MHz) δ (ppm) :2. 66 (s，3H)，7· 52-7. 56 (dd，1H，J = 3,6Hz)，7· 64-7. 66 (d，1H，J = 6Hz)， 7. 80-7. 81(d, 1H, J = 3Hz) ；ESI MS m/z 371. 0 [M+Na]+；HRMS for C nH6N203S2Cl 2+Na cacld 370.9095found 370.9096.
[0102] 实施例7
[0103] l-[5-(2,6-二氯苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮（1-6)的制备
[0104] 反应步骤参照实施例5，得目标化合物（收率88 % )。iNMR (CDC13，300MHz) δ (ppm) ：2. 67 (s, 3H) , 7. 46-7. 59 (m, 3H) ；ESI MS m/z 371. 0 [M+Na]+；HRMS for CnH6N203S2Cl 2+Na cacld 370. 9095found 370. 9096.
[0105] 实施例8
[0106] l-[5-(2,4-二氯苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮（1-7)的制备
[0107] 反应步骤参照实施例5，得目标化合物（收率76 % )。iNMR (⑶Cl3，300MHz) δ (ppm) :2. 65 (s，3H)，7· 41-7. 44 (m，1H)，7· 66-7. 67 (d，1H，J = 3Hz)，7· 70-7. 73 (d，1H， J = 9Hz) ；ESI MS m/z 370. 9 [M+Na]+；HRMS for C nH6N203S2Cl 2+Na cacld370. 9095found 370. 9098.
[0108] 实施例9
[0109] 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮（1-8)的制备
[0110] 反应步骤参照实施例5，得目标化合物（收率50 % )。iNMR (⑶30D，300MHz) δ (ppm) ：2. 62(s,3H) ,8. 84(s,2H) ；ESI MS m/z 371. 9 [M+Na]+；HRMS for C 10H5N303S2C1 2+Na cacld 371. 9047found 371.9049.
[0111] 实施例10
[0112] 1-[5-(3-甲氧基苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮（1-9)的制备
[0113] 反应步骤参照实施例5，得目标化合物（收率88 % )。iNMR (CDC13，300MHz) δ (ppm) :2. 65 (s，3H)，3· 85 (s，3H)，7· 10-7. 27 (m，3H)，7· 43-7. 49 (m，1H) ;ESI MS m/ z333. 0[M+Na]+；HRMS for C 12H1〇N2〇4S2+Na cacld 332. 9980found 332.9983.
[0114] 实施例11
[0115] 1-[5-(3,4-二甲氧基苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮（1-10)的制备
[0116] 反应步骤参照实施例5，得目标化合物（收率32 % )。iNMR (⑶Cl3，300MHz) δ (ppm) :2. 65 (s，3H)，3· 88 (s，3H)，3· 95 (s，3H)，6· 97 (d，1H，J = 6Hz)，7· 10 (s，1H)， 7.26(d，lH，J = 6Hz) ;ESI MS m/z 341.0 [M+H]+;HRMS for C13H12N205S2+H cacld 341. 0266found 341. 0269.
[0117] 实施例12
[0118] 1-[5-(4-硝基苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮（1-11)的制备反应步骤参照 实施例 5,得目标化合物（收率 90% )。iNMlUCDClp 300MHz) δ (ppm) :2· 67 (s，3H)，7. 92 (d， 2H, J = 9Hz),8. 41(d,2H, J = 9Hz) ；ESI MS m/z 326. 0 [M+H]+；HRMS for C nH7N305S2+H cacld. 325. 9905found 325. 9907.
[0119] 实施例13
[0120] l-[5-(3,4-二氯苯甲基氨基）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮（1-12)的制备
[0121] 将3,4-二氯苄胺（12811^，0.73臟〇1)、1-(5-氯-4-硝基噻唑-2-基）乙酮（10011^， 0.48_〇1)溶于异丙醇（2mL)，加热回流。反应结束后，将溶剂蒸干，硅胶柱层析得目标化合 物（77mg，收率 46%)。iHNMlUCDClySOOMHz) δ (ppm) :2.61(s，3H)，4.58(d，2H，J = 6Hz)， 7.21(d，lH，J = 9Hz)，7.45-7.48(m，2H)，8.76(brs，lH) ;ESI MS m/z 346.0[M+H]+;HRMS for C12H9C12N303+H cacld. 345. 9820found345. 9823.
[0122] 实施例14
[0123] 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙醇（1-13)的制备
[0124] 将硼氢化钠（1 lmg，0. 29mmol)、1- [5- (3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻 P坐-2-基]乙酮（100mg，0. 29mmol)加入甲醇（2mL)中，室温下搅拌1小时。加水淬灭并将 溶剂浓缩，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干后经硅胶 柱层析得目标化合物（78mg，收率 78%)。iNMlUCDClp 500MHz) δ (ppm) :1.61 (d，3H，J = 5Hz)，3.08(s，lH)，5.07(q，lH，J = 5Hz)，8.71(s，2H) ;ESI MS m/z 351.9[M+H]+;HRMS for C10H7C12N30 3S2+H calcd. 351. 9384found 351. 9387.
[0125] 实施例15
[0126] 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酸乙酯（1-14)的制备
[0127] 将1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙醇（100mg， 0. 28mmol)、醋酸酐（58mg，0. 57mmol)、4-二甲氨基 P比啶（3mg，0. 03mmol)溶于二氯甲 烷（3mL)。室温搅拌1小时，加水，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫 酸钠干燥。旋干后经硅胶柱层析得目标化合物（l〇4mg，93%)。iNMR(⑶C1 3,300MHz) δ (ppm) : 1· 64 (d，3H，J = 6Hz)，2· 07 (s，3H)，5· 94 (q，1H，J = 6Hz)，8· 71 (s，2H) ;ESI MS m/ z 393. 9[M+H]+；HRMS for C 12H9C12N304S 2+H calcd. 393. 9490found 393.9495.
[0128] 实施例16
[0129] l-[5-(3,5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]氯乙酸乙酯（1-15)的制 备
[0130] 反应步骤参照实施例15，得目标化合物（收率57 % )。iNMR (⑶Cl3，300MHz) δ (ppm) : 1· 72 (d，3H，J = 7Hz)，4· 10 (s，2H)，6· 05 (q，1H，J = 7Hz)，8· 74 (s，2H) ;ESI MSm/ z427. 9[M+H]+；HRMS for C 12H8C13N304S 2+H calcd. 427. 9100found 427.9104.
[0131] 实施例17
[0132] 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]丙酸乙酯（1-16)的制备
[0133] 反应步骤参照实施例15，得目标化合物（收率92 % )。iNMR (CDC13，300MHz) δ (ppm) :1. ll(t，3H，J = 5Hz)，1. 67(d，3H，J = 5Hz)，2· 36(q，2H，J = 5Hz)，5· 98(q，1H，J =5Hz).
[0134] 实施例18
[0135] l-[5-(3,5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]丁酸乙酯（1-17)的制备
[0136] 反应步骤参照实施例15，得目标化合物（收率85 % )。iNMR (CDC13，500Hz) δ (ppm) :〇.91(t，3H，J = 7Hz)，1.59-1.67(m，5H)，2.32(t，2H，J = 7Hz)，5.98(q， 1H, J = 6Hz) ,8. 72(s,2H) ；ESI MS m/z 422. 0 [M+H]+；HRMS for C 14H13C12N304S 2+H calcd. 421. 9803found 421. 9807.
[0137] 实施例19
[0138] 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]苯甲酸乙酯（1-18)的制 备
[0139] 反应步骤参照实施例15，得目标化合物（收率78 % )。iNMR (⑶Cl3，300MHz) δ(ρρπι) :1.79(d，3H，J = 7Hz)，6.20(q，lH，J = 7Hz)，7.41-7.46(m，2H)，7.57-7.62(m， 1H) ,7. 96-7. 98(m,2H) ,8. 68(s,2H) ；ESI MS m/z 456. 0 [M+H]+；HRMS for C 17HnCl2N304S 2+H calcd. 455. 9646found 455. 9649.
[0140] 实施例20
[0141] 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]-N-甲基乙胺（1-19)的 制备
[0142] 将1-[5-(3,4_二氯苯甲基氨基）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮（80mg，0. 23mmol)溶 于二氯甲烷（lmL)，加入二甲胺（2M的THF溶液，0. 9mL，1. 82mmol)，加入醋酸调pH至5~ 6。 反应液室温搅拌直至原料消失，加入氰基硼氢化钠（29mg，0. 45mmol)，室温搅拌1小时。 加入水淬灭，用二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干后硅 胶柱层析得目标化合物（27mg，收率 32% )。ΑΝΜΙ^αχη^δΟΟΜΗζ) δ (ppm) :1.44(d，3H，J = 7Hz)，2.41(s，3H)，3.89(q，lH，J = 7Hz)，8.70(s，2H);ESI MS m/z 365.1[M+H]+;HRMS forCnH10Cl 2N402S2+H calcd. 364. 9700found 364. 9703.
[0143] 实施例21
[0144] N-苄基-1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙胺（1-20)的 制备
[0145] 反应步骤参照实施例20，得目标化合物（收率61 % )。iNMR (⑶Cl3，500MHz) δ (ppm) :1. 47(d，3H，J = 6Hz)，1. 82(brs，1H)，3· 76(s，2H)，4· 06(q，1H，J = 6Hz)， 7. 18-7. 20(m,2H) ,7. 27-7. 30(m,3H) ,8. 72(s,2H) ；ESI MS m/z 441. 0 [M+H]+；HRMS fo r C17H14C12N402S 2+H calcd. 441. 0013 found 441. 0016.
[0146] 实施例22
[0147] 1-[2-(2, 3-二氯苯基硫代）_噻唑-5-基]乙酮（II-l)的制备
[0148] 将2, 3-二氯苯硫酸（120mg，0. 68mmol)、甲醇钠（37mg，0. 68mmol)加入干燥的甲醇 (6mL)，室温下搅拌20分钟。然后向反应液中加入2-氯-5-乙酰基噻唑（100mg，0. 48mmol)， 室温搅拌直至反应完全。将溶剂蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无 水硫酸钠干燥。蒸干后经硅胶柱层析得目标化合物（129mg，收率69%)。iNMR(⑶Cl 3， 300MHz) δ (ppm) :2.51(s，3H)，7.27-7.33(m，lH)，7.60-7.68(m，2H)，8.14(s，lH) ;ESI MS m/z 303. 9[M+H]+；HRMS for C nH7Cl2N0S2+H calcd. 303. 9424found 303.9427.
[0149] 实施例23
[0150] 1-[2-(3,4-二氯苯基硫代）-噻唑-5-基]乙酮（I1-2)的制备
[0151] 反应步骤参照实施例22，得目标化合物（收率70 % )。iNMR (⑶Cl3，500MHz) S(ppm):2.50(s，3H)，7.50(dd，lH，J = 2,8Hz)，7.55(d，lH，J = 8Hz)，7.77(d，lH，J = 2Hz) ,8. 12(s, 1H) ；ESI MS m/z 303. 9 [M+H]+；HRMS for C nH7Cl2N0S2+Hcalcd. 303. 9424fou nd 303. 9427.
[0152] 实施例24
[0153] 1-[2-(2,6-二氯苯基硫代）-噻唑-5-基]乙酮（I1-3)的制备
[0154] 反应步骤参照实施例22，得目标化合物（收率58 % )。iNMR (⑶Cl3，500MHz) δ (ppm) :2. 49 (s，3H)，7· 39-7. 42 (m，1H)，7· 52-7. 53 (m，2H)，8· 10 (s，1H) · ESI MS m/z 303. 9[M+H]+；HRMS for C nH7Cl2N0S2+H calcd. 303. 9424 found303. 9427.
[0155] 实施例25
[0156] 1-[2-(2,4-二氯苯基硫代）-噻唑-5-基]乙酮（I1-4)的制备
[0157] 反应步骤参照实施例22，得目标化合物（收率69 % )。iNMR (⑶Cl3，300MHz) S(ppm):2.50(s，3H)，7.36(dd，lH，J = 2,8Hz)，7.60(d，lH，J = 2Hz)，7.68(d，lH，J = 8Hz) ,8. 12(s, 1H) ；ESI MS m/z 303. 9 [M+H]+；HRMS for C nH7Cl2N0S2+H calcd. 303. 9424 found 303. 9427.
[0158] 实施例26
[0159] 1-[2-(3-甲氧基苯基硫代）_噻唑-5-基]乙酮（I1-5)的制备
[0160] 反应步骤参照实施例22，得目标化合物（收率71 % )。iNMR (⑶Cl3，300MHz) δ (ppm) :2. 48 (s，3H)，3· 83 (s，3H)，7· 04-7. 07 (m，1H)，7· 20-7. 27 (m，2H)，7· 37-7. 42 (m， 1H),8. ll(s,lH) ；ESI MS m/z 266. 0[M+H]+；HRMS for C 12HnN02S2+H calcd. 266. 0309found 266. 0311.
[0161] 实施例27
[0162] 1-[2-(3,4-二甲氧基苯基硫代）_噻唑-5-基]乙酮（I1-6)的制备
[0163] 反应步骤参照实施例22，得目标化合物（收率69 % )。iNMR (CDC13，300MHz) δ (ppm) :2. 46 (s，3H)，3· 88 (s，3H)，3· 93 (s，3H)，6· 95 (d，1H，J = 8Hz)，7· 13 (d，1H，J = 2Hz)，7. 26-7. 29 (m，1H)，8. 09 (s，1H) ;ESI MS m/z 296. 0 [M+H] + ;HRMS for C13H13N03S2+H calcd. 296. 0415 found 296. 0417.
[0164] 实施例28
[0165] 1-[2-(4-硝基苯基硫代）_噻唑-5-基]乙酮（I1-7)的制备
[0166] 反应步骤参照实施例22，得目标化合物（收率87 % )。iNMR (CDC13，500MHz) δ (ppm) :2.53(s，3H)，7.78(m，2H)，8.18(s，lH)，8.27(m，2H) ;ESI MS m/z281.0[M+H]+; HRMS for CnH8N2〇3S2+H calcd. 281. 0055 found 281. 0057.
[0167] 实施例29
[0168] ]_ [2-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-噻唑-5-基]乙酮（I1-8)的制备
[0169] 反应步骤参照实施例22，得目标化合物（收率43 % )。iNMR (CDC13，300MHz) δ (ppm) ：2. 53(s,3H) ,8. 10(s, 1H) ,8. 67(s,2H) ；ESI MS m/z 304. 9 [M+H]+；HRMS for C10H6N2OS2+H calcd. 304. 9377 found 304. 9381.
[0170] 实施例30
[0171] 2, 5-二溴-4-硝基噻唑的制备
[0172] 将_20°C下将发烟硝酸（13mL)加入三氟乙酸酐（40mL)中，-20°C搅拌2h。同样 温度下，缓慢将2, 5-二溴噻唑（14g)滴入反应液，-20°C搅拌过夜。蒸干溶剂，缓慢加入水 (100mL)，乙酸乙酯萃取，无水Na2S0 4干燥，蒸干溶剂，石油醚打衆，抽虑得粗品淡黄色固体 3.34g(收率 20%)。ESI MS m/z 289·0[Μ+Η] +
[0173] 实施例31
[0174] 2-溴-5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑（1-21)的制备
[0175] 将3, 5-二氯-4-疏基吡啶（2. 3g，1. leq)溶于50mL市售无水甲醇中，加入甲醇钠 (690mg，1. leq)，40°C 搅拌 2h，加入 2, 5-二溴-4-硝基噻唑（3. 34g)，40°C搅拌 2. 5h，蒸干 溶剂，加入50mL水，乙酸乙酯萃取，无水Na2S04干燥，蒸干溶剂，经硅胶柱层析得目标化合物 2.57g(收率 83%)。iHNMlUCDClySOOMHz) δ (ppm) :8.73(s，2H) ;ESI MS m/z 385·6[Μ+Η] +
[0176] 实施例32
[0177] 5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺（1-22)的制备
[0178] 将2-溴-5- (3, 5-二氯吡啶基）巯基-4-硝基噻唑（lOOmg)溶于DMF (lmL，分析纯） 中，加入氰化亚铜（41. 6mg，1. 8eq)，120°C搅拌（油浴事先预热）1. 5h，冷却至室温，加入乙 酸乙酯（20mL)充分搅拌，过滤除去沉淀，有机相水洗两次，无水Na2S0 4干燥，蒸干溶剂，加入 甲醇震荡，抽虑得淡黄色固体30mg。（收率33%)。iNMlUDMSOdOOMHz) δ (ppm) :8.95(s， 2H)，8.52(s，lH)，8.17(s，lH) ;ESI MS m/z 349·1[Μ-Η]
[0179] 实施例33
[0180] N-甲基-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺（1-23)的制 备
[0181] 将5-(3, 5-二氯-4-吡啶基）巯基-4-硝基噻唑-2-羧酸（100mg)悬浮于 MeCN(5mL)，室温滴入三氯氧磷（0. 037mL，1. Seq)，室温搅拌30min，冰浴下加入甲胺盐酸 盐（22mg，1. leq)，滴入二异丙基乙胺（0. 237mL，5eq)，完成后室温搅拌1. 5h，蒸干溶剂，加 冰水（15mL)，抽虑所得沉淀用乙醚洗两次，得白色粉末22mg(收率21% )。iNMlUDMSO， 300MHz) δ (ppm) :9.09(d，J = 5.2Hz，lH)，8.96(s，2H)，2.73(d，J = 4.8Hz，3H) ;ESI MS m/ z 362.6 [M-H]
[0182] 实施例34
[0183] N，N-二乙基-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺（1-24) 的制备
[0184] 将5- (3, 5-二氯-4-吡啶基）巯基-4-硝基噻唑-2-羧酸（100mg)悬浮于 MeCN(5mL)，室温滴入三氯氧磷（0. 037mL，1. 5eq)，室温搅拌30min，冰浴下加入二乙胺盐 酸盐（35mg，l. leq)，滴入二异丙基乙胺（0. 237mL，5eq)，完成后室温搅拌过夜，蒸干溶剂， 加冰水（15mL)，置于0°C析晶，抽虑所得沉淀通过制备柱层析纯化得白色粉末18mg(收率 16 % )。iHNMlUDMSOJOOMHz) δ (ppm) :8.95(s，2H)，3.56-3.54(m，4H)，1.32-1.15(m，6H); ESI MS m/z 405. 1[M] +
[0185] 实施例35
[0186] N-(l-甲基哌啶-4-基）-5-[(3,5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲 酰胺（1-25)的制备
[0187] 将5-(3,5-二氯-4-吡啶基）巯基-4-硝基噻唑-2-羧酸（5〇11^)悬浮于31^16^ 室温滴入三氯氧磷（〇. 〇2mL，1. 5eq)，室温搅拌30min，冰浴下加入N-甲基-4-氨基哌啶 (17.8mg，l. leq)，滴入二异丙基乙胺（0· 117mL，5eq)，完成后室温搅拌1.5h，蒸干溶剂，加 冰水（15mL)，用饱和似!10)3调pH至7,乙酸乙酯萃取，水洗，无水Na 2S04干燥，蒸干溶剂，加 入乙醚捣碎，抽虑所得固体用乙醚洗，得黄色粉末30mg(收率47% )。iNMlUDMSOdOOMHz) δ (ppm) :9. 22 (s，1H)，8. 95 (s，2H)，3. 95 (s，1H)，3. 10 (m，4H)，2. 72 (s，3H)，1. 96 (m，4H) ;ESI MS m/z446. 1[M-H]
[0188] 实施例36
[0189] N-苯基-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺（1-26)的制 备
[0190] 反应步骤参照实施例33，得目标化合物（收率8 % )。iNMR (DMSO, 300MHz) δ (ppm) :11.08(s，lH)，9.00(s，2H)，7.77(d，J = 7.9Hz，2H)，7.36(t，J = 7·6Ηζ，2Η)， 7. 16 (t, J = 7. 2Hz, 1H) ；ESI MS m/z425. 0 [M-H]
[0191] 实施例37
[0192] N-苄基-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺（1-27)的制 备
[0193] 将5- (3, 5-二氯-4-吡啶基）巯基-4-硝基噻唑-2-羧酸（80mg)悬浮于 MeCN(3mL)，室温滴入三氯氧磷（0· 03mL，1. 5eq)，冰浴下加入苄胺（26. 8mg，1. leq)，滴入二 异丙基乙胺（0. 19mL，5eq)，完成后室温搅拌过夜，蒸干溶剂，加15mL冰水，乙酸乙酯萃取， IN HC1洗5次，无水Na2S04干燥，蒸干溶剂，加入乙醚研磨得淡黄色粉末25mg (收率25 % )。 iNMlUDMSOJOOMHz) δ (ppm) :9.76(t，J = 5.9Hz，lH)，8.97(s，2H)，7.34-7.20(m，5H)， 4. 40(d，J = 6· 1Ηz，2Η) ;ESI MS m/z 438. 8[M-H]
[0194] 实施例38
[0195] N-苯乙基-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺（1-28)的 制备
[0196] 反应步骤参照实施例37，得目标化合物（收率22 % )。iNMR (DMS0, 300MHz) δ (ppm) :9. 28 (s，1H)，8· 96 (s，2H)，7· 19 (s，3H)，2· 94 (s，1H)，2· 73 (s，1H) ;ESI MS m/ z455. 3[M+H] +
[0197] 实施例39
[0198] N-(4-甲氧基苯基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺 (1-29)的制备
[0199] 反应步骤参照实施例37，得目标化合物（收率8 % )。iNMR (DMS0, 300MHz) S(ppm):10.96(s，lH)，8.98(s，2H)，7.66(d，J = 9.0Hz，2H)，6.91(d，J = 9·1Ηz，2Η)， 3.72(s，3H) ;ESI MS m/z 455·0[Μ-Η]
[0200] 实施例40
[0201] N-(3,4-二甲氧基苯基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲 酰胺（1-30)的制备
[0202] 反应步骤参照实施例37，得目标化合物（收率8 % )。iNMR (DMS0, 300MHz) δ (ppm) :10.93(s，lH)，7.40(m，2H)，6.90(m，lH)，3.60(m，6H) ;ESI MS m/z484.9[M-H]
[0203] 实施例41
[0204] N-(3-氯-4-甲氧基苯基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲 酰胺（1-31)的制备
[0205] 反应步骤参照实施例37，得目标化合物（收率29 % )。iNMR (DMSO, 300MHz) δ (ppm) :11. 15(s，1H)，9· 00(s，2H)，7· 90(s，1H)，7· 70(m，1H)，7· 15(m，1H)，3· 91 (s，3H); ESI MS m/z 488.8 [M-H]
[0206] 实施例42
[0207] N-(3-甲氧基苯基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺 (1-32)的制备
[0208] 反应步骤参照实施例37，得目标化合物（收率29 % )。iNMR (DMSO, 300MHz) δ (ppm) :11.03(s，lH)，8.97(s，2H)，7.40(m，2H)，7.23(m，lH)，6,71(m，lH)，3.98(s，3H); ESI MS m/z 479.4 [M+Na] +
[0209] 实施例43
[0210] N-(2-甲氧基苯基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺 (1-33)的制备
[0211] 反应步骤参照实施例37,得目标化合物（收率13% )。iNMlUDMSOdOOMHz) δ (ppm) :9. 80 (s，1H)，9. 00 (s，2H)，7. 85 (m，1H)，7. 10 (m，3H)，3. 88 (s，3H) ;ESI MS m/z 454. 7 [M-H]
[0212] 实施例44
[0213] N- (6-甲氧基吡啶-3-基）-5- [ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲 酰胺（1-34)的制备
[0214] 反应步骤参照实施例37,得目标化合物（收率13 % )。iHNMlUDMSOdOOMHz) δ (ppm) :11. 15(s，1H)，9· 00(s，2H)，8· 49(m，1H)，8· 05(s，1H)，6· 86(s，1H)，3· 88(s，3H); ESI MSm/z455. 9[M-H]
[0215] 实施例45
[0216] N-[4-(3-二甲胺基丙氧基）苯基]-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻 唑-2-甲酰胺（1-35)的制备
[0217] 反应步骤参照实施例37，得目标化合物（收率22 % )。iNMR (DMSO, 300MHz) δ (ppm) :10.97(s，lH)，8.99(s，2H)，7.66(d，J = 8.6Hz，2H)，6.92(d，J = 8·6Ηζ，2Η)， 3. 98(t，J = 6. 1Hz，1H)，2· 46(d，J = 6. 9Hz，1H)，2· 24(s，6H)，1. 87(dd，J = 13. 1，6· 4
[0218] Hz，1H) ;ESI MS m/z 526. 1[M-H]
[0219] 实施例46
[0220] N-(4-羟基苄基）-5-[(3,5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺 (1-36)的制备
[0221] 反应步骤参照实施例37,得目标化合物（收率26 % )。4 NMR(300MHz，DMS0) δ 9. 62(t，J = 6. 3Hz，1H)，9· 27(s，1H)，8· 95(s，1H)，7· 08(d，J = 8. 3Hz，1H)，6· 66(d，J = 8. 4Hz，1H)，4· 26(d，J = 6. 1Hz，1H) ;ESIMS m/z455. 03[M-H]
[0222] 实施例47
[0223] N-(4-甲基苄基）-5-[(3,5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺 (1-37)的制备
[0224] 反应步骤参照实施例37,得目标化合物（收率23 % )。4 NMR(300MHz，DMSO) δ 9. 69(t，J = 6. 0Hz，1H)，8· 95(s，1H)，7· 18-7. 03(m，4H)，4· 33(d，J = 6· 1Ηz，2Η)，1. 21(s， 3H) ；ESI MS m/z 477. 0[M+Na] +
[0225] 实施例48
[0226] N-(4-氯苄基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺（1-38) 的制备
[0227] 反应步骤参照实施例37,得目标化合物（收率43 % )。4 NMR(300MHz，DMS0) δ 9. 76 (s，1H)，8. 95 (s，1H)，7. 32 (m，4H)，4. 37 (s，2H) ;ESI MS m/z 474. 2 [M-H]
[0228] 实施例49
[0229] N-(4-氟苄基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺（1-39) 的制备
[0230] 反应步骤参照实施例37,得目标化合物（收率48 % )。4 NMR(300MHz，DMS0) δ 9. 75(t，J = 6. 1Hz，1H)，8· 95(s，1H)，7· 32(dd，J = 8· 3,5· 8Hz，2H)，7· 10(t，J = 8. 8Hz， 2H)，4. 36 (d，J = 6. 1Hz，2H) ;ESI MS m/z457. 0 [M-H]
[0231] 实施例50
[0232] N-(3-氟苄基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺（1-40) 的制备
[0233] 反应步骤参照实施例37,得目标化合物（收率51 % )。4 NMR(300MHz，DMS0) δ 9. 76(t，J = 6. 1Hz，1H)，8· 95(s，1H)，7· 33(dd，J = 14. 2,7· 8Hz，1H)，7· 34(s，1Η)7· 12(m， 2H)，4.40(d，J = 6.1Hz，2H) ;ESI MS m/z 481.0[M+Na]
[0234] 实施例51
[0235] {5-[(3,5-二氯-4-吡啶基）巯基]-4-硝基噻唑-2-基}[1，2,3,4-四氢异喹 啉-2-基]酮（1-41)的制备
[0236] 反应步骤参照实施例37,得目标化合物（收率44 % )。4 NMR(300MHz，DMS0) S9.66(d，J = 8.9Hz，lH)，9.07(s，2H)，7.56-6.81(m，4H)，5.20(m，lH)，2.80(m，2H)， 2· 02 (m，2H)，1· 31 (m，2H) ;ESI MS m/z479. 1 [M-H]
[0237] 实施例52
[0238] N-{5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-基}乙酰胺（1-42)的制 备
[0239] 步骤1. N-甲氧羰基-5-溴-2-氨基噻唑的制备
[0240] 将200mg 5-溴-2-氨基噻唑悬浮于10mL MeCN。室温下滴入0. 26mL氯甲酸甲酯 (3eq) 0. 46mL三乙胺（3eq)，室温搅拌3h，蒸干溶剂。将所得产物溶于2mL浓硫酸，冰浴下， 分批加入350mg ΚΝ03(约1. 5eq)，0°C搅拌3h，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和 NaHC(V冼，无水Na2S04干燥，蒸干溶剂，制备柱层析纯化（PE : EA 3 : 1)得80mg目标化合 物。
[0241] 步骤2· N-{5_[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-基}乙酰胺的制 备
[0242] 56mg 3,5_二氯-4-疏基P比啶（粗品，约1. leq)溶于3mL无水甲醇中，加入17mg 甲醇钠（约1. leq)，40°C搅拌30min，冷却至室温，加入80mg N-(5-溴-4-硝基-2-噻唑 基）氨基甲酸甲酯，室温过夜。蒸干溶剂，加入15mL7K，乙酸乙酯萃取，无水Na2S04干燥，制 备柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯5 : 1)得目标化合物50mg，收率12%。4 NMR(300MHz， DMSO) Sl2.28(s，lH)，8.90(s，2H)，4.75(s，3H) ;ESI MS m/z403.2[M+Na] +
[0243] 实施例53
[0244] N-{5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-基}丙酰胺（1-43)
[0245] 反应步骤参照实施例53，得目标化合物（收率8 % )。4 NMR (300MHz，DMS0) δ 12. 61(s，1H)，8· 93(s，2H)，4· 16(q，J = 7· 1Ηz，2Η)，1. 20(t，J = 7· 1Ηz，3Η) ;ESI MS m/z 417. 0[M+Na] +
[0246] 实施例54
[0247] 1-[5-(2,4-二氟苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮（1-44)的制备
[0248] 反应步骤参照实施例1，得目标化合物（收率77. 4% )。1H NMR(300MHz，DMS0) δ 7. 96 (dd，J = 14. 9,8. 3Hz，1H)，7. 65 (td，J = 9. 2, 2. 3Hz，1H)，7. 42-7. 32 (m，1H)，2. 54 (s， 3H).ESI MS m/z338. 9[M+Na] +
[0249] 实施例55
[0250] 2-溴-5- (2,4-二氟苯基巯基）-4-硝基噻唑的制备
[0251] 反应步骤参照实施例31，得目标化合物（收率66. 4% )。4 NMR(300MHz，DMS0) δ 7. 98(dd，J = 15. 0,8· 4Hz，1H)，7· 66(td，J = 9· 2,2· 5Hz，1H)，7· 37(td，J = 8. 5,1. 7Hz， 1H).
[0252] 实施例56
[0253] 5-[(2,4-二氟吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺（1-45)
[0254] 以2-溴-5- (2,4-二氟苯基巯基）-4-硝基噻唑为原料，反应步骤参照实施例32， 得目标化合物（收率 25% )。4 NMR(300MHz，DMS0) δ 8. 46(s，1H)，8. 12(s，1H)，7. 99(dd，J =14. 9,8· 4Hz，1H)，7· 67(td，J = 9· 2,2· 3Hz，1H)，7· 40(dd，J = 11. 6,5· 1Hz，1H).
[0255] 实施例57
[0256] N-苯基-5-[(2,4-二氟吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺（1-46)
[0257] 以5_[(2,4_二氟吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺为原料，反应步骤 参照实施例37。得目标化合物（总收率14% )。4 NMR(300MHz，DMS0) δ 11. 〇〇(s，1H)， 8.01(dd，J = 14.9,8.4Hz，lH)，7.77(d，J = 7.9Hz，2H)，7.69(td，J = 9·2,2·4Ηζ，1Η)， 7. 45-7. 37 (m，1H)，7. 35 (t，J = 7. 8Hz，2H)，7. 15 (t，J = 7. 3Hz，1H) ·
[0258] 实施例58
[0259] N-苄基-5-[(2,4-二氟吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺（1-47)
[0260] 以5_[(2,4_二氟吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺为原料，反应步 骤参照实施例37。得目标化合物（总收率4% )。虫NMR(300MHz，DMS0) δ 9. 70(t，J = 6. 1Hz，1H)，7· 99(dt，J = 8· 3,6· 7Hz，1H)，7· 72-7. 63(m，1H)，7· 39(td，J = 8· 4,2· 2Hz，1H)， 7. 31-7. 25(m，5H)，4. 40(d，J = 6. 2Hz，2H).
[0261] 实施例59
[0262] 片剂
[0263] 将实施例8中制得的化合物I_7(50g)、羟丙甲基纤维素 E(150g)、淀粉（200g)、聚 维酮K30适量和硬脂酸镁（lg)混合，制粒，压片。
【主权项】
1. 通式I或II所示的化合物或其氮氣化物、药学h可梓等的盐或溶剂化物： 其中：X 为 H、NO2、卤素、CN、-SCF3或-SO 2CF3; Y 为 S、NH、NHCH2、0、SO 或 SO2; R1代表一个或多个Z i取代的芳基或杂芳基，其中，Z 1选自卤素、腈基、硝基、三氟甲基 或-OR3; 私为-COR 4、-C0NR5R6、1~6个碳的Z2取代的烷基或卤素； 私和R 4为1~10个碳的烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基； R5、R6独立地选自氢原子、1~10个碳的烷基或取代烷基、非取代的或一个或多个Z 3取 代的芳基或杂芳基，或者R5、R6与非取代或取代的N原子一起形成一个4~8元杂环基； 冗 2为-OH、-OCOR 7或-NR 5R6; Z3S卤素或-OR8; 馬为1~6个碳的烷基或取代烷基； ^为1~6个碳的烷基或1~6个碳的一个或多个Z 4取代的烷基； Z4为-NR J3R1。或-OR n; R9A1。独立地选自氢原子、1~6个碳的烷基或取代烷基、或者R9A 1。一起形成一个3~ 8元环烷基、或者R9、R1。与非取代或取代的N原子一起形成一个4~8元杂环烷基； R11为氢原子或1~6个碳的烷基。2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式I或式II化合物中： X优选H、叫或CN ; Y 优选 S、0、NH 或 NHCH2; R1优选一个或多个Z i取代的苯基或吡啶基，其中，Z i优选卤素、腈基或硝基； R2优选-COR 4或-CONR 5R6，其中，R4优选为1~6个碳的烷基；R 5、R6独立地选自氢原子 或一个或多个Z3取代的苯基或吡啶基，其中，Z3如权利要求1中所定义。3. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式I或式II化合物包括以下化合物： 1-[5-(2, 3-二氯苯基硫代）噻唑-2-基]乙酮； 1-[5-(3,4_二氯苯基硫代）噻唑-2-基]乙酮； 1-[5-(2,6-二氯苯基硫代）噻唑-2-基]乙酮； 1-[5-(2, 3-二氯苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； 1-[5-(3,4-二氯苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； 1-[5-(2,6-二氯苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； 1-[5-(2,4-二氯苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； 1-[5-(3-甲氧基苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； 1-[5-(3,4-二甲氧基苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； I- [5- (4-硝基苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； 1-[5-(3,4-二氯苯甲基氨基）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙醇； 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酸乙酯； 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]氯乙酸乙酯； 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]丙酸乙酯； 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]丁酸乙酯； 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]苯甲酸乙酯； 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]-N-甲基乙胺； N-苄基-1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙胺； 1-[2-(2, 3-二氯苯基硫代）-噻唑-5-基]乙酮； 1-[2-(3,4-二氯苯基硫代）-噻唑-5-基]乙酮； 1-[2-(2,6-二氯苯基硫代）-噻唑-5-基]乙酮； 1-[2-(2,4-二氯苯基硫代）-噻唑-5-基]乙酮； 1-[2-(3-甲氧基苯基硫代）-噻唑-5-基]乙酮； 1-[2-(3,4-二甲氧基苯基硫代）-噻唑-5-基]乙酮； 1- [2- (4-硝基苯基硫代）-噻唑-5-基]乙酮； 1-[2-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-噻唑-5-基]乙酮； 2_溴-5- [ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑； 5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-甲基-5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N，N-二乙基-5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-(l-甲基哌啶-4-基）-5-[(3,5_二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-苯基-5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-苄基-5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-苯乙基-5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-(4-甲氧基苯基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-(3,4-二甲氧基苯基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-(3-氯-4-甲氧基苯基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰 胺； N-(3-甲氧基苯基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-(2-甲氧基苯基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰 胺； N-[4-(3-二甲胺基丙氧基）苯基]-5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻 唑-2-甲酰胺； N-(4-羟基苄基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-(4-甲基苄基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-(4-氯苄基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-(4-氟苄基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-(3-氟苄基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； {5-[ (3, 5-二氯-4-吡啶基）巯基]-4-硝基噻唑-2-基} [1，2, 3,4-四氢异喹 啉-2-基]酮； N-{5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-基}乙酰胺； N-{5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-基}丙酰胺； 1-[5-(2,4-二氟苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； 5-[(2,4-二氟吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-苯基-5-[(2,4-二氟吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-苄基-5-[(2,4-二氟吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-苄基-5-[(2,6-二氟吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-苄基-5-[ (2, 3-二氟吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； 1-[5-(2, 3-二氟苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； 1-[5-(2,6-二氟苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； 1- [5- (2-氟-4-氯苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； N-苄基-5-[ (2-氟-4-氯吡啶-4-基）巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； 1-[5- (2,4-二氟苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]丙酮。4. 权利要求1所述化合物的制备方法，如下反应式所示：具体包括以下步骤： (1) 化合物III经硝化反应制得式IV化合物； (2) 化合物IV与R1YH发生亲核取代反应制得化合物I-b ; 上述反应式中，Rp &和Y如权利要求1中所定义。5. 权利要求1所述化合物的制备方法，如下反应式所示： 具体包括以卜步骤：(1)化合物VI进行硝化反应制得式VII化合物； (2) 化合物VII与R1YH发生亲核取代反应制得化合物VIII ; (3) 化合物VIII与CuCN发生反应得到化合物IX ; (4) 化合物IX与亚硝酸酸盐在酸性溶剂中发生重氮盐水解反应得到化合物X ; (5) 化合物X与R5R6NH反应生成化合物I-f ; 在上述反应式中，Rn R5、&和Y如权利要求1中所定义。6. 权利要求1的式I或式II化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物在制 备预防或治疗肿瘤疾病药物中的应用。7. 根据权利要求6所述的用途，其特征在于是用于制备预防或治疗多发性骨髓瘤疾病 的药物。8. -种预防或治疗肿瘤疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有治疗 有效量的式I或II化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成份和药 学上可接受的载体。9. 根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可以是普通片剂 或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。
【文档编号】C07D277/36GK105884711SQ201410796279
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年12月16日
【发明人】孙宏斌, 宋洁梅, 陈超, 王锦政, 徐畅, 温小安, 顾伟
【申请人】中国药科大学