丹参酮衍生物、其制备方法及其应用
【专利摘要】本发明涉及一类新型丹参酮衍生物、其制备方法及其应用。该类化合物为丹参酮I结构式中呋喃环2位取代基的修饰物，以丹参酮I为原料，通过化学合成的方法制备新型丹参酮衍生物，其可以用于治疗癌症、肿瘤多药耐药逆转剂及辅助用药、CYP1家族特异性抑制剂、心脑血管疾病、羧酸酯酶抑制剂、与雄性激素相关疾病、抗菌药。
【专利说明】
丹参酮衍生物、其制备方法及其应用
技术领域
[0001 ] 本发明公开了一类新型丹参酮衍生物、其制备方法及其应用
【背景技术】
[0002] 丹参酮亦称总丹参酮。是从中药丹参中提取的具有抑菌作用的脂溶性菲醌化合 物，从中分得丹参酮I、丹参酮IIA、丹参酮IIB、隐丹参酮、异隐丹参酮等10余个丹参酮单 体，其中隐丹参酮、二氢丹参酮II，羟基丹参酮、丹参酸甲酯、丹参酮IIB 5个单体具有抗菌 作用，尚有抗炎、降温作用。丹参酮ΠΑ的磺化产物丹参酮IIA磺酸钠能溶于水，经临床试 用证明治疗心绞痛效果显著，副作用小，为一治疗冠心病的新药。总丹参酮有抗菌、消炎、活 血化瘀、促进伤口愈合等多方面作用，长期服用未见有明显副作用。
[0003] 丹参酮I为脂溶性成分，不溶于水，所以其在体内的生物利用度很低，至今未有以 丹参酮I直接作为药物应用于临床。所以将丹参酮I进行结构修饰，增加其水溶性，才可以 从分发挥其药效。
【发明内容】
[0004] 本发明提供了新型的丹参酮I衍生物、其制备方法及其应用。丹参酮衍生物结构 式为：
[0005]
[0006] A类化合物的合成按照如下方法：
[0007]
[0008] 方法a为在反应瓶中加入丹参酮I(Tanl)，二甲基甲酰胺，三氯氧磷，在30-100摄 氏度下反应1-10小时，反应液倒入冰水中，过滤，粗品经硅胶柱层析得产物丹参酮I甲醛 (化合物2)。其中原料丹参酮I、二甲基甲酰胺、三氯氧磷得摩尔比为1 : 1-5 : 2-5,反应 温度为30-100摄氏度，反应时间1-30小时。
[0009] 方法b为在反应瓶中加入化合物2,丙酮、四丁基溴化铵和质量浓度为5%的高锰 酸钾水溶液，在20-80摄氏度，反应1-30小时，过滤，母液用盐酸调节pH为5,收集沉淀，硅 胶柱层析得丹参酮I甲酸（化合物3)。其中化合物2、四丁基溴化铵、5%高锰酸钾水溶液、 丙酮得摩尔比为1 : 0.05-0. 2 : 1-5 : 5-30,反应温度为30-100摄氏度，反应时间1-30 小时。
[0010] 方法c为在反应瓶中加入化合物3,无水乙醇、乙醇钠立即有固体析出，过滤得产 物丹参酮甲酸钠。其中化合物3、无水乙醇、乙醇钠的摩尔比为1 : 2-5 : 2-5.反应温度为 20-80摄氏度，反应时间0. 1-2小时。
[0011]
[0012] 方法d为在反应瓶中加入化合物3、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、无水醇 类化合物、溶剂，在室温下反应1-20小时，过滤除去固体，滤液蒸干，硅胶柱层析，得丹参酮 I甲酸酯类化合物。化合物3、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、无水醇类化合物、溶剂 的摩尔比为1 : 1-3 : 0.05-0. 2 : 1-3 : 5-50,反应温度0-80摄氏度。反应溶剂可以为 二氯甲烷，四氢呋喃，氯仿，甲苯，乙醚中的1种或1种以上的混合溶剂。R3为权利要求1所 述基团。
[0013]
[0014] 方法e为在反应瓶中加入丹参酮I、乙酸酐、冰乙酸和发烟硝酸，反应1-10小时后 倒入冰水中，析出大量黄色固体，过滤，水洗，干燥得产物丹参酮I硝基化合物。其中丹参酮 I、乙酸酐、冰乙酸和发烟硝酸的摩尔比1 : 1-20 : 2-20 : 2-5。反应温度为-20摄氏度至 30摄氏度。
[0015]
[0016] 方法f为在反应瓶中加入丹参酮I、乙酸、卤代试剂，20-100摄氏度下反应1-10小 时，加水，二氯甲烷萃取，蒸干得产物。卤代试剂为NBS，NCS，NIS或卤素单质。
[0017] B类化合物的合成按照如下方法
[0018]
[0019] 反应瓶中加入丹参酮I、R2取代的酰氯、三氯化铝、二氯甲烷，在20-100摄氏度下， 反应1-10小时，经硅胶柱层析得B类化合物。其中丹参酮I、R2取代的酰氯、三氯化铝、二 氯甲烷的摩尔比为1 : 1-5 : 0.1-2 : 1-50。
[0020] C类化合物的合成按照如下方法
[0021]
[0022] 反应瓶中加入丹参酮I、酸酐、无水氯化铝、溶剂，在0-100摄氏度下反应1-10 小时，经硅胶柱层析得产物C-1。其中丹参酮I、酸酐、无水氯化铝、溶剂的摩尔比为 1 : 1-5 : 0.1-2 : 1-50。所述酸酐为丁二酸酐或戊二酸酐。所述溶剂为二氯甲烷或氯仿。
[0023] 上述产物C-1按照权利要求2所述（4)的方法得到C类化合物。
[0024] D类化合物的合成按照如下方法：
[0025]
[0026] 反应瓶中加入丹参酮I、ct或β氯代羧酸酯、四氯化锆、溶剂，在0-100摄氏度下 反应1-10小时，经硅胶柱层析得产物。其中丹参酮Ι、α或β氯代羧酸酯、四氯化锆、溶剂 的摩尔比为1 : 1-5 : 0.1-2 : 1-50。所述溶剂为二氯甲烷或氯仿。
[0027] 所述的衍生物，其用于治疗癌症、糖尿病、艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎。
【具体实施方式】
[0028] 以下结合实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明 本发明而不是对本发明的限制。在不违背本发明的精神和原则的前提下，对发明个别技术 步骤进行的任何改动和改变都属于本发明要求保护的范围。
[0029] 例1.化合物1的合成
[0030]
[0031] 将5g原料TanI溶于50ml干燥的DMF溶液中，室温加入三氯氧磷10ml，反应在氮 气保护下，75度搅拌反应4小时，降温至室温，反应液倒入到200ml冰水中，100ml二氯甲 烷萃取2次，合并二氯甲烷层，200ml水洗2次，200ml盐水洗1，干燥，减压浓缩。粗品用硅 胶柱层析，得化合 2 3. 8g。4 NMR(300MHz，CDC13) δ 9. 91 (s，1H)，9. 03(d，J = 8. 9Hz，1H)， 8. 40 (d，J = 8. 7Hz，1H)，7. 94 (d，J = 8. 8Hz，1H)，7. 70-7. 57 (m，1H)，7. 46 (d，J = 6. 9Hz， 1H)，2. 74(d，6H) 〇
[0032] 例2.化合物2的合成
[0033]
[0034] 将2g化合物1溶于15ml丙酮，冰浴滴加5%得高锰酸钾溶液15ml，20摄氏度搅拌 16小时，过滤，滤液用稀盐酸调节pH为6-7,过滤得到粗品，硅胶柱层析得化合物2 1. 2g。 ? NMR(300MHz，CD30D) S8.77(d，J = 8.7Hz，lH)，8.38(d，J = 8.5Hz，lH)，7.66(d，J = 8. 6Hz，1H)，7· 30-7. 15 (m，1H)，7· 06 (d，J = 6. 9Hz，1H)，2· 70 (s，3H)，2· 76 (s，3H)。LC-Ms : ESI :321. 2(M+H)。
[0035] 例3 :化合物3的合成
[0036]
[0037] 化合物2 100mg溶于无水乙醇，加入等量的乙醇钠，析出固体，过滤得目标产物， 收率 95%。LC-Ms :ESI :342. 2
[0038] 例 4
[0039]
[0040] 化合物 2 100mg(0. 31mmol)，二环己基碳二亚胺（DCC，80mg，0· 38mmol)，4-二甲氛 基批陡（l〇mg)，无水乙醇0. 2ml，二氯甲烧10ml，室温搅拌反应3小时，滤去固体，经硅胶薄 层色谱分离，得产物，收率85%ZH NMR(300MHz，CDC13) δ 8. 88(d，J = 8. 7Hz，1H)，8. 46(d，J =8. 5Hz，1H)，7. 82 (d，J = 8. 6Hz，1H)，7. 50-7. 37 (m，1H)，7. 12 (d，J = 6. 9Hz，1H)，4. 18 (Q，J =7. 1Hz 2H)，2. 95(t，J = 6. 3Hz，3H)，2. 78(s，3H)，2. 76(s，3H)。LC-Ms :ESI :349. 2(M+H)。
[0041] 例5:
[0042]
[0043] 化合物 2 100mg(0. 31mmol)，二环己基碳二亚胺（DCC，80mg，0· 38mmol)，4_ 二甲氛 基吡啶（lOmg)，苄醇0. 2ml，二氯甲烷10ml，室温搅拌反应3小时，滤去固体，硅胶柱层析，得 产物，收率 82%。4 NMR(300MHz，CDC13) δ 8. 68(d，J = 8. 67Hz，1H)，8. 50(d，J = 8. 2Hz， 1H)，7. 84 (d，J = 8. 5Hz，1H)，7. 50-7. 37 (m，4H)，7. 32-20 (m，3H)，5. 60 (s，2H)，2. 72 (s，3H)， 2. 74(s，3H)。LC-Ms :ESI :411. 3(M+H)。
[0044] 例 6 :
[0045]
[0046] 在反应瓶中加入丹参酮I200mg、乙酸酐0· 2ml、冰乙酸1ml和发烟硝酸0· 1ml，5摄 氏度反应3小时后倒入冰水中，析出大量黄色固体，过滤，水洗，干燥得产物丹参酮I硝基化 合物 6 120mg。4 NMR(300MHz，CDC13) δ 8. 70(d，J = 8. 2Hz，1H)，8. 44(d，J = 8. 6Hz，1H)， 7. 69 (d，J = 8. 2Hz，1H)，7. 40-7. 23 (m，1H)，7. 16 (d，J = 6. 5Hz，1H)，2. 82 (s，3H)，2. 76 (s， 3H) 〇
[0047] 例 7 :
[0048]
[0049] 反应瓶中加入丹参酮I 20mg、乙酸2ml、冰浴滴加溴水（0.2ml)，30摄氏度下反 应2小时，加水10ml，二氯甲烷萃取，合并萃取液，水洗3遍，干燥，蒸干得产物185mg。4 NMR (300MHz，CDC13) δ 8. 90 (d，J = 8. 5Hz，1H)，8. 48 (d，J = 8. 2Hz，1H)，7. 90 (d，J = 8. 0Hz， 1H)，7. 73-7. 60(m，1H)，7. 33(d，J = 6. 9Hz，1H)，2. 74(s，3H). 2. 70(s，3H)。
[0050] 例 8 :
[0051]
[0052] 将丹参酮I200mg溶于氯仿2ml，加入乙酰氯0· 2ml，加入无水氯化铝50mg，60摄 氏度反应4小时，降至室温，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得乙酰化产物150mg。4 NMR(300MHz，CDC13) δ 8. 60(d，J = 8. 2Hz，1H)，8· 40(d，J = 8. 0Hz，1H)，7· 73(d，J = 6. 8Hz， 1H)，7. 33-7. 21 (m，1H)，7. 13(d，J = 6. 2Hz，1H)，2. 78(s，3H)，2. 73(s，3H)，2. 66(s，3H)。 LC-Ms :ESI :319. 2(M+H) 〇
[0053] 例 9 :
[0054]
[0055] 将丹参酮I200mg溶于氯仿2ml，加入丁二酸酐lOOmg，加入无水氯化错50mg，60摄 氏度反应2小时，降至室温，减压浓缩。粗品经制备HPLC纯化得产物160mg。4 NMR(300MHz， CD30D)S8.60(d，J = 8.2Hz，lH)，8.43(d，J = 7.5Hz，lH)，7.82(d，J = 6·4Ηζ，1Η)， 7.70-7.58(m，lH)，7.32(d，J = 7·2Ηζ，1Η)，3.46 (t，2H)，2.74-2. 58 (m，8H)。LC-Ms:ESI: 377. 2 (M+H)。
[0056] 例 10 :
[0057]
[0058] 将例9产物50mg溶于无水乙醇，加入等量的乙醇钠，析出固体，过滤得目标产物， 收率 96%。LC-Ms :ESI :398.3。
[0059] 例 11 :
[0060]
[0061] 将例9产物50mg，二环己基碳二亚胺（DCC，50mg)，4-二甲氨基批陡（10mg)，无水 甲醇0. 2ml，二氯甲烷5ml，室温搅拌反应3小时，滤去固体，经硅胶薄层色谱分离，得产物， 收率 85 %。4 NMR(300MHz，CDC13) δ 8. 96(d，J = 8. 8Hz，1H)，8. 60(d，J = 8. 6Hz，1H)， 7. 99 (d, J = 6. 4Hz, 1H), 7. 77-7. 62 (m, 1H), 7. 44 (d, J = 6. 9Hz, 1H), 3. 55(s,3H) ,3. 46 (t, 2H)，2. 82-2. 68 (m，5H)，2. 63 (s，3H)。LC-Ms :ESI :391. 2 (M+H)。
[0062] 例 12 :
[0063]
[0064] 将丹参酮I 200mg溶于氯仿2ml，加入戊二酸酐100mg，加入无水氯化铝50mg， 60摄氏度反应2小时，降至室温，减压浓缩。粗品经制备HPLC纯化得产物125mg。4 NMR (300MHz，CD30D) δ 8. 80 (d，J = 8· 0Hz，1H)，8. 53 (d，J = 7. 8Hz，1H)，7. 94 (d，J = 6. 9Hz， 1H)，7. 72-7. 55 (m，1H)，7. 33 (d，J = 6. 9Hz，1H)，3. 33 (t，2H)，2. 64-2. 46 (m，8H)，2. 23 (m， 2H) 〇 LC-Ms :ESI :391. 2 (M+H) 〇
[0065] 例 13 :
[0066]
[0067] 丹参酮I 200mg溶于氯仿2ml，加入氯乙酸乙酯lOOmg，加入四氯化错200mg，40摄 氏度反应2小时，降至室温，减压浓缩。粗品经制备HPLC纯化得产物105mg。4 NMR(300MHz， CD30D)S8.63(d，J = 7.8Hz，lH)，8.50(d，J = 7.2Hz，lH)，7.82(d，J = 6·2Ηζ，1Η)， 7. 70-7. 58(m，1H)，7· 30(d，J = 6. 9Hz，1H)，3· 38(s，2H)，2· 64(m，3H)，2· 28(s，3H)。LC-Ms : ESI :335. 2(M+H)。
[0068] 例 14 :
[0069]
[0070] 将例13产物30mg，二环己基碳二亚胺（DCC，30mg)，4-二甲氨基批陡（lOmg)，无 水乙醇0. lml，二氯甲烷5ml，室温搅拌反应3小时，滤去固体，经硅胶薄层色谱分离，得 产物，收率 85%。4 NMR(300MHz，CDC13) δ 9. 03(d，J = 8. 8Hz，1H)，8. 92(d，J = 8. 2Hz， 1H),7. 89(d, J = 6. 2Hz, 1H) ,7. 79-7. 62(m, 1H) ,7. 42(d, J = 6. 9Hz, 1H), 4. 32 (q, J = 6.2Hz，2H)，3.62(s，2H)，3.12(t，J = 4. 6Hz，3H) ,2.68 (m，3H) ,2.36 (s，3H)。LC-Ms :ESI: 363. 3 (M+H) 〇
[0071] 例 15 :
[0072]
[0073] 丹参酮I 200mg溶于氯仿2ml，加入氯丙酸乙酯lOOmg，加入四氯化错200mg，40摄 氏度反应2小时，降至室温，减压浓缩。粗品经制备HPLC纯化得产物102mg。4 NMR(300MHz， CD30D)S8.64(d，J = 7.6Hz，lH)，8.32(d，J = 7.2Hz，lH)，7.70(d，J = 6·2Ηζ，1Η)， 7.50-7.38(m，lH)，7.21(d，J = 6·8Ηζ，1Η)，2.82-2. 53 (m，7H)，2.18 (m，3H)。LC-Ms:ESI: 349. 2 (M+H) 〇
[0074] 例 16 :
[0075]
[0076] 将例15产物20mg溶于无水乙醇，加入等量的乙醇钠，析出固体，过滤得目标产物， 收率 86%。LC-Ms :ESI :370.2。
[0077] 实施例17 :抗肿瘤活性试验
[0078] 丹参酮（TanI)和上述衍生物采用肿瘤细胞株进行活性试验，结果显示衍生物的 活性强于丹参酮I (见表1)。癌细胞株，C1 :宫颈癌Hela细胞，C2 :白血病HL-60细胞，C3 : 胃癌BGC-823细胞，C4 :肝癌Bel-7402, C5 :膀胱癌NTUB1细胞，C6 :胰腺癌Panc-Ι细胞，C7 : 前列腺癌PC-3, C8 :乳腺癌MCF-7细胞，C9 :肺癌A549细胞，C10 :结肠癌HCT-15细胞。
[0079] 表1抗肿瘤活性试验结果（IC50, μ mol/L)
[0080]
【主权项】
1.本发明的丹参酮类化合物具有下述通式其中 Rl 为 CHO、COOH、COONa、C00R3、Br、I、Cl 或 N02。 R2选自甲基，被R5单取代或多取代的C1 12的烷基，被R5单取代或多取代的C 2 12的烯 基，被R5单取代或多取代的C2 12的炔基，被R6单取代或多取代的C 6 14的芳基，被R6单取代 或多取代的C7 16的芳烷基，被R6单取代或多取代的5-12个碳原子和杂原子的芳香杂环，被 R6单取代或多取代的6-18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环，被R7单取代或多取代的3-12 个碳原子和杂原子的杂环，被R7单取代或多取代的4-18个碳原子和杂原子的烷基杂环。 R3为甲基，被R5单取代或多取代的C1 12的烷基，被R5单取代或多取代的C 212的烯基， 被R5单取代或多取代的C2 12的炔基，被R6单取代或多取代的C 6 14的芳基，被R6单取代或 多取代的C7 16的芳烷基，被R6单取代或多取代的5-12个碳原子和杂原子的芳香杂环，被R6 单取代或多取代的6-18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环，被R7单取代或多取代的3-12个 碳原子和杂原子的杂环，被R7单取代或多取代的4-18个碳原子和杂原子的烷基杂环氢，被 R4单取代或多取代的C1 12的烷基，被R4单取代或多取代的C 212的烯基，被R4单取代或多 取代的C2 12的炔基，被R5单取代或多取代的C 6 14的芳基，被R5单取代或多取代的C 7 16的 芳烷基，被R5单取代或多取代的5-12个碳原子和杂原子的芳香杂环，被R5单取代或多取 代的6-18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环，被R6单取代或多取代的3-12个碳原子和杂原 子的杂环，被R6单取代或多取代的4-18个碳原子和杂原子的烷基杂环。 R4选自R3。 R5 选自：H，C(O)，C16的烷氧基，-NH2, -NH(C14的烷基），-N(C14的烷基）2, -C(O) NH2, -C(O)MKC1 4的烷基），-C(0)N(C 丨 4的烷基）2, -NHC(O)H, -N(C 丨 4的烷基）C(0) H，-WC1 4的烷基 W(O)C1 4的烷基，-NHC(O)C14的烷基，-NHC(O)OC14K 烷基，-WC1 4 的烷基）C (0) OC1 4的烷基，-NHC (0) NH2, -N (C i 4的烷基）C (0) NH2, -NHC (0) NH C i 4的烷 基，-WC1 4的烷基）C(0)NH C1 4的烷基，-WC1 4的烷基4的烷基）2, -NHC(O) N(C1 4的烷基）2, -C(0)H，-C(O)C1 4的烷基，-C(0)0H，-C(O)OC1 4的烷基，-OC(O)C1 4的烷 基，-OC (O)NH C1 4的烷基，-OC (O)N(C1 4的烷基）2,-C (NOH) C1 4的烷基，-C (NOH) H，-C (NOC1 4 的烷基4的烷基，-C(N0C i 4的烷基）H，-OH，-N02, -N3, -CN，-S(O)。3H，-S(0)。W1 4的 烷基，-S02NH2, -SOSMKC1 4的烷基），4的烷基）2, -N(C14的烷基）SO2C14的烷 基，-NHSO 2C1 4的烷基，-P (0) (OH) 2, -P (0) (0C i 4的烷基）0H，-P (0) (0C i 4的烷基）2,脒，胍。 R6选自：H，C16的烷基，卤代的C16的烷基，C26的烯基，C 26的炔基，C16的烷氧 基，4的烷基 L-WC1 4的烷基）2,-C(O) NH2,-C (O)NH(C1 4的烷基），-C (O)N(C1 4 的烷基）2, -NHC(O)H, -WC1 4的烷基）C(0)H，-WC1 4的烷基 W(O)C1 4的烷基，-NHC(O)C1 4 的烷基，-NHC(O)OC1 4的烷基，-N(C i 4的烷基）C (O)OC i 4的烷基，-NHC(O) NH2, -N(C i 4的烷 基）C(0)NH2, -NHC(O)NH C1 4的烷基，-WC1 4的烷基）C(O)NH C1 4的烷基，-WC1 4的烷基） (：(0#((； 4的烷基）2, -NHC (O)N(C1 4的烷基）2, -C(0)H，-C(O)C1 4的烷基，-C(0)0H，-C(O) OC1 4的烷基，-OC(O)C1 4的烷基，-OC(O)NH C1 4的烷基，-OC(O)N(C1 4的烷基）2,-C(NOH)C ! 4 的烷基，-C (NOH) H，-C (NOC1 4的烷基）C i 4的烷基，-C (NOC i 4的烷基）H，-OH，-N02, -N3, -CN， -S(O)q3H(O)q3C1 4的烷基，-S02NH2,-SOSMKC1 4的烷基4的烷基）2,-WC1 4 的烷基）SO2C1 4的烷基，-NHSO A 4的烷基，-P (0) (OH) 2, -P (0) (0C i 4的烷基）0H，-P (0) (0C i 4 的烷基）2,脉，狐。 R7选自：H，C (0)，C1 6的烷基，卤代的C i 6的烷基，C 2 6的烯基，C 2 6的炔基，C i 6的烷氧 基，-M^-MKC1 4的烷基 L-WC1 4的烷基）2,-C(O) NH2,-C (O)NH(C1 4的烷基），-C (O)N(C1 4 的烷基）2, -NHC(O)H, -WC1 4的烷基）C(0)H，-WC1 4的烷基 W(O)C1 4的烷基，-NHC(O)C1 4 的烷基，-NHC(O)OC1 4的烷基，-N(C i 4的烷基）C (O)OC i 4的烷基，-NHC(O) NH2, -N(C i 4的烷 基）C(0)NH2, -NHC(O)NH C1 4的烷基，-WC1 4的烷基）C(O)NH C1 4的烷基，-WC1 4的烷基） (：(0#((； 4的烷基）2, -NHC (O)N(C1 4的烷基）2, -C(0)H，-C(O)C1 4的烷基，-C(0)0H，-C(O) OC1 4的烷基，-OC(O)C1 4的烷基，-OC(O)NH C1 4的烷基，-OC(O)N(C1 4的烷基）2,-C(NOH)C ! 4 的烷基，-C (NOH) H，-C (NOC1 4的烷基）C i 4的烷基，-C (NOC i 4的烷基）H，-OH，-N02, -N3, -CN， -S(O)q3H(O)q3C1 4的烷基，-S02NH2,-SOSMKC1 4的烷基4的烷基）2,-WC1 4 的烷基）SO2C1 4的烷基，-NHSO A 4的烷基，-P (0) (OH) 2, -P (0) (0C i 4的烷基）0H，-P (0) (0C i 4 的烷基）2,脒，胍，或者它们药学上可接受的盐。2.丹参酮类化合物A类化合物，其特征在于按照如下步骤进行： (1) 在反应瓶中加入丹参酮I，二甲基甲酰胺，三氯氧磷，在30-100摄氏度下反应1-10 小时，反应液倒入冰水中，过滤，粗品经硅胶柱层析得产物丹参酮I甲醛。其中原料丹参酮 I、二甲基甲酰胺、三氯氧磷得摩尔比为1 : 1-5 : 2-5,反应温度为30-100摄氏度，反应时 间1-30小时。 (2) 在反应瓶中加入丹参酮I甲醛，丙酮、四丁基溴化铵和质量浓度为5%的高锰酸钾 水溶液，在20-80摄氏度，反应1-30小时，过滤，母液用盐酸调节pH为5,收集沉淀，硅胶柱 层析得丹参酮I甲酸。其中丹参酮I甲醛、四丁基溴化铵、5%高锰酸钾水溶液、丙酮得摩尔 比为1 : 0.05-0. 2 : 1-5 : 5-30,反应温度为30-100摄氏度，反应时间1-30小时。 (3) 在反应瓶中加入丹参酮I甲酸，无水乙醇、乙醇钠立即有固体析出，过滤得产物丹 参酮甲酸钠。其中丹参酮I甲酸、无水乙醇、乙醇钠的摩尔比为1 : 2-5 : 2-5.反应温度 为20-80摄氏度，反应时间0. 1-2小时。 (4) 在反应瓶中加入丹参酮I甲酸、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、无水乙醇、 溶剂，在室温下反应1-20小时，过滤除去固体，滤液蒸干，硅胶柱层析，得丹参酮I甲酸 乙酯。丹参酮I甲酸、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、无水乙醇、溶剂的摩尔比为 1 : 1-3 : 0.05-0. 2 : 1-3 : 5-50,反应温度0-80摄氏度。反应溶剂可以为二氯甲烷，四 氢呋喃，氯仿，甲苯，乙醚中的1种或1种以上的混合溶剂。 (5) 在反应瓶中加入丹参酮I、乙酸酐、冰乙酸和发烟硝酸，反应1-10小时后倒入冰水 中，析出大量黄色固体，过滤，水洗，干燥得产物丹参酮I硝基化合物。其中丹参酮I、乙酸 酐、冰乙酸和发烟硝酸的摩尔比为1 : 1-20 : 2-20 : 2-5。反应温度为-20摄氏度至30 摄氏度。 (6)在反应瓶中加入丹参酮I、乙酸、卤代试剂，20-100摄氏度下反应1-10小时，加水， 二氯甲烷萃取，蒸干得产物。卤代试剂为NBS，NCS，NIS或卤素单质。3. 丹参酮类化合物B类化合物，其特征在于按照如下步骤进行： 反应瓶中加入丹参酮I、R2取代的酰氯、三氯化铝、二氯甲烧，在20-100摄氏度下，反应 1-10小时，经硅胶柱层析得B类化合物。其中丹参酮I、R2取代的酰氯、三氯化铝、二氯甲 烷的摩尔比为1 : 1-5 : 0.1-2 : 1-50。4. 丹参酮类化合物C类化合物，其特征在于按照如下步骤进行： 反应瓶中加入丹参酮I、酸酐、无水氯化铝、溶剂，在0-100摄氏度下反应1-10 小时，经硅胶柱层析得产物。其中丹参酮I、酸酐、无水氯化铝、溶剂的摩尔比为 1 : 1-5 : 0.1-2 : 1-50。所述酸酐为丁二酸酐或戊二酸酐。所述溶剂为二氯甲烷或氯仿。 上述产物按照权利要求2所述（4)的方法得到C类化合物。5. 丹参酮类化合物D类化合物，其特征在于按照如下步骤进行： 反应瓶中加入丹参酮I、ct或β氯代羧酸酯、四氯化锆、溶剂，在0-100摄氏度下反应 1-10小时，经硅胶柱层析得产物。其中丹参酮I、(！或β氯代羧酸酯、四氯化锆、溶剂的摩 尔比为1 : 1-5 : 0.1-2 : 1-50。所述溶剂为二氯甲烷或氯仿。6. 所述的衍生物，其可以用于治疗癌症、肿瘤多药耐药逆转剂及辅助用药、CYPl家族 特异性抑制剂、心脑血管疾病、羧酸酯酶抑制剂、与雄性激素相关疾病、抗菌药等。
【文档编号】A61P31/14GK105884723SQ201410819765
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年12月25日
【发明人】栾德刚, 秦立玙, 黄文武, 栾松平
【申请人】上海三帆生物医药科技有限公司