一种伊曲茶碱的新晶型及其制备方法

文档序号:10527088阅读:936来源:国知局
一种伊曲茶碱的新晶型及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种伊曲茶碱的新晶型及其制备方法,新晶型IV的粉末X射线衍射图在衍射角度(2θ)=5.763°、6.958°、10.599°、10.999°、13.944°、15.647°、19.513°、21.004°、21.400°、24.426°、28.320°的位置上具有主要特征吸收峰。本发明还公开了新晶型IV的制备方法,该新晶型制备工艺简单,稳定性较好,符合药用要求。
【专利说明】
一种伊曲茶碱的新晶型及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域,具体涉及一种(E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯 基]-1,3-二乙基-3,7-二氢-7-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮(伊曲茶碱)的新晶型IV及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 伊曲茶碱(18廿&(^€7111116,1^6002),化学名出)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙 烯基]-1,3-二乙基-3, 7-二氢-7-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮,分子式C2QH24N40 4,分子量 384. 43, CAS : 155270-99-8,结构式如下所示。
[0003]
[0004] 帕金森病(Parkinson' s Disease, PD)是常见于老年人的慢性进行性运动障碍 性疾病。目前虽然已有药物可以减缓此病的症状以及减缓病程,但尚缺乏有效地预防性药 物。目前对此病的治疗主要基于多巴胺替代疗法,最常用的为拟多巴胺药物,包括左旋多巴 及直接或者间接的多巴胺受体激动剂。虽然左旋多巴是治疗帕金森的主要药物,但是由于 其耐受性差且不良反应多,如呕吐、非自主性运动机能障碍,且长期使用疗效降低,迫切需 要一种新的治疗方法。而腺苷A 2A受体阻滞剂被认为是一种非常具有潜力的治疗途径,伊曲 茶碱是一种选择性A2A受体阻滞剂,通过联合使用伊曲茶碱与左旋多巴、选择性D1DARA或 D2DARA可提高抗ro作用但不会增加异动症,伊曲茶碱可减少ro治疗中左旋多巴的用量,是 一种新型有效的抗ro药物。目前以该化合物为有效成分的药物已经在日本上市。
[0005] 美国专利US005484920A公开了一种伊曲茶碱的合成方法。但并未提及伊曲茶碱 的具体晶型,在实施例中制备得到的伊曲茶碱熔点在190. 4°C~191. 3°C。W02004/099207 公布了一种溶解性、稳定性较好的粒径不足50um的伊曲茶碱微晶。
[0006] 对化合物的研究发现,同一化合物可以以两种或多种结晶状态存在。分子结构相 同但晶型不同时,外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性都有可能不同。
[0007] 中国专利CN103554109公布了伊曲茶碱的三种晶型,分别命名为晶型I、晶型II和 晶型III,并描述了三种晶型的制备方法。晶型I的X射线衍射图中,在衍射角度(2Θ)= 6. 979°、11. 028°、13. 969°、15. 695°处有特征吸收峰。晶型II的X射线衍射图中,在衍 射角度(2 Θ) = 8.687°、11. 863°、12. 120°处有特征吸收峰。晶型III的X射线衍射图 中,在衍射角度(2 Θ) = 10. 244°、12. 378°、25. 072°处有特征吸收峰。
[0008] 如上所述,只提出了伊曲茶碱晶型I、晶型II和晶型III,其它晶型的存在与否既 无记载也无启示。

【发明内容】

[0009] 本发明的主要目的在于提供一种伊曲茶碱的新晶型IV及其制备方法。
[0010] 本发明提供了一种伊曲茶碱晶型IV,该结晶的粉末X射线衍射图在衍射角 度(2 Θ) = 5.763 °、6· 958 °、10.599 °、10. 999 °、13. 944 °、15. 647 °、19.513 °、 21.004°、21· 400°、24· 426°、28· 320°的位置上具有主要特征峰。
[0011] 本发明所指的特征峰是指相对强度10%以上的衍射峰。
[0012] 进一步地,伊曲茶碱晶型IV在示差扫描量热分析图中,在190. 2°C出现吸热峰,IV 型晶体的熔点192. 9°C,所述的DSC升温速率为10°C /min。
[0013] 本发明的伊曲茶碱晶型IV的制备过程通过如下方法来实现,将伊曲茶碱加入到 正丙醇中,加热搅拌溶解至出现回流,重结晶一段时间后,降温冷却析晶,之后过滤、干燥, 得到伊曲茶碱晶型IV。
[0014] 优选地,溶液在100°C~110°C的温度区间内进行重结晶。
[0015] 优选地,重结晶时间为3~6小时。
[0016] 进一步地,伊曲茶碱晶型IV的制备方法中所述的正丙醇与伊曲茶碱的用量比为 (15 ~25) : l(ml/g)。
【附图说明】
[0017] 图1为伊曲茶碱新晶型IV的X-射线衍射图谱。
[0018] 图2为伊曲茶碱新晶型IV的DSC热分析图谱。
【具体实施方式】
[0019] 以下实施例进一步描述本发明,这些实施例仅仅用于说明本发明的技术方案,但 是本发明并不局限于此。
[0020] 实施例1伊曲茶碱晶型IV的制备
[0021] 称取lg伊曲茶碱加入到50ml单口瓶中,再加入15ml正丙醇,搅拌加热至100°C, 至出现回流继续搅拌3h,停止加热,降温至室温同时搅拌析晶。将所得悬浮液抽滤,滤饼用 l〇ml正丙醇清洗,50°C烘干至恒重,得0.89g伊曲茶碱晶型IV,DSC测定熔点:192. 8°C。
[0022] 实施例2伊曲茶碱晶型IV的制备
[0023] 称取lg伊曲茶碱加入到50ml单口瓶中,再加入25ml正丙醇,搅拌加热至110°C, 至出现回流继续搅拌6h,停止加热,降温至室温同时搅拌析晶。 将所得悬浮液抽滤,滤饼用l〇ml正丙醇清洗,50°C烘干至恒重,得0. 85g伊曲茶碱晶型 IV,DSC 测定熔点:192. 9°C。
[0024] 实施例3伊曲茶碱晶型IV的稳定性研究
[0025] 对伊曲茶碱晶型IV进行了稳定性研究:[高温(60°C )、高湿(90% ±5% )、光照 (45001X)]、加速试验(温度40±2°C、相对湿度75% ±5% )和长期试验(温度25±2°C、 相对湿度60% ±10%)]及经研磨、压片后对样品进行X射线粉末衍射测试。
[0026] 表1晶型IV晶型稳定性测定结果

[0029] 试验结果表明:本品经研磨、压片后,经X射线衍射测试,晶型数据未发生明显变 化,说明本品在制剂过程中稳定性较好。在影响因素试验中,在高温和高湿条件下放置10 天后,晶型未发生明显变化,有关物质无显著变化;而在光照条件下放置10天后,其中某一 杂质增加明显,伊曲茶碱晶型IV存在光稳定性问题,需要避光保存。另外本品在加速试验 6个月和长期留样12个月后,晶型未发生明显变化,有关物质无显著变化,说明本品在储存 过程中晶型稳定,符合药用要求。
【主权项】
1. 一种(E)[2-(3,4- 一甲氧基苯基)乙烯基]_1,3- 一乙基-3,7- 一氧_7-甲 基-IH-嘌呤-2,6-二酮的晶型IV,其特征在于:该晶体的粉末衍射图中,在衍射角度(2 Θ ) = 5.763 °、6· 958 °、10. 599 °、10. 999 °、13. 944 °、15. 647 °、19. 513°、21· 004 °、 21.400°、24. 426°、28. 320°的位置上具有主要特征峰。2. 如权利要求1所述的(E)[2-(3,4- _甲氧基苯基)乙烯基]-1,3- _乙基_3, 7-二氢-7-甲基-IH-嘌呤-2,6-二酮的晶型IV,其特征在于:该晶体视差扫描量热分析 中,在192-9±2°C处有吸热峰。3. 制备如权利要求1或2所述的(E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1, 3-二乙基-3, 7-二氢-7-甲基-IH-嘌呤-2,6-二酮的晶型IV的方法,其特征在于:将 (E) -8-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-3, 7-二氢-7-甲基-IH-嘌呤-2, 6_二酮加入到正丙醇中,升温至100~IKTC,搅拌加热至出现回流,保温3~6h后,继续 搅拌,冷却降温至室温析出晶体,过滤、干燥后得到(E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯 基]-1,3-二乙基-3, 7-二氢-7-甲基-IH-嘌呤-2,6-二酮的晶型IV。4. 如权利要求3所述的制备(E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙 基-3, 7-二氢-7-甲基-IH-嘌呤-2,6-二酮的晶型IV的方法,其特征在于:正丙醇与 (E) -8-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-3, 7-二氢-7-甲基-IH-嘌呤-2, 6_二酮的用量比为(15~25) : l(ml/g)。
【文档编号】C07D473/06GK105884776SQ201410623876
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年11月5日
【发明人】王长浩
【申请人】南京瑞天医药科技有限公司
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1