一种抗血小板药物普拉格雷的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗血小板药物普拉格雷的制备方法，该方法包括：1)1?环丙基?2?(2?氟苯基)?2?乙酮与一溴化碘和1?丁基?3?甲基溴化咪唑鎓进行接触反应得到1?环丙基?2?溴?2?(2?氟苯基)?2?乙酮；2)在碘和碱的存在下，将步骤1)产物与2?氧代?2,4,5,6,7?7a?四氢噻吩并[3,2?c]吡啶盐酸盐反应得到5?(α?环丙羰基?2?氟苄基)?2?氧代?2,4,5,6,7,7a?四氢噻吩并[3,2?c]吡啶；3)步骤2)得到的产物与三乙胺混合，然后滴加乙酸酐，搅拌反应得普拉格雷。本发明制备普拉格雷的方法收率高，易处理，适合工业化生产。
【专利说明】
一种抗血小板药物普拉格雷的制备方法
技术领域
[0001]本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种抗血小板药物普拉格雷的制备方法。
【背景技术】
[0002] 普拉格雷(Prasugrel)是一种血小板二磷酸腺苷受体抑制剂，为日本Sankyo公司 和礼来公司联合开发的新药，用于治疗血栓，具有良好的抗凝血效果，同时具有良好的生物 利用度。普拉格雷化学名为2_乙酰氧基_5_ (α-环丙羰基-2-氟苄基)_4，5，6，7_四氢噻吩并 [3,2-c]吡啶，具体结构如下：
[0004]目前，关于普拉格雷的合成方法研究较多。CN101402643A公开了一种适用于工业 生产的普拉格雷的制备方法，该方法采用环丙基-2-氟苄基酮，经烯醇酯化、氧化、璜酰化、 缩合合成普拉格雷，尽管该方法原料易得，环境污染小，但是收率偏低，两步收率低于50 %。 具体工艺路线如下：
[0006] CN103923101A公开了一种普拉格雷的制备方法，该方法使用1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮为起始原料，碱性条件下与2-氧代-2，4，5，6，7-7a-四氢噻吩并[3，2-c ]吡 啶盐酸盐取代，然后低温下丁基锂硼酸化、氧化，最后再与酸酐反应得到普拉格雷。该方法 条件苛刻，特别是丁基锂反应需要严格低温不宜进行放大工业化生产，同时整体收率也不 高。该方法具体工艺过程如下：
[0008]鉴于普拉格雷的良好的市场价值，本领域仍需一种方法简单、条件温和并且收率 高的制备普拉格雷的方法。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于克服现有的制备普拉格雷的缺陷，提供一种新的抗血小板药物 普拉格雷中间体的制备方法。
[0010] 发明人在研究中意外发现，将一溴化碘和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鑰可以在特别 温和条件下将1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮的α位进行卤代(溴代），反应产率有效提高； 另外，发明人还发现，在碱存在下将1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与2-氧代_2,4,5， 6.7- 7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的反应过程中，加入少量碘，能够大大提高反应的 收率，并提高反应的速度。
[0011] 为了实现上述目的，本发明提供一种制备普拉格雷的方法，该方法包括以下步骤：
[0012] 1)1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与一溴化碘和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鑰进行 接触反应得到1 -环丙基-2-溴-2-( 2-氟苯基)-2-乙酮；
[0013] 2)在碘和碱的存在下，将1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与2-氧代_2,4,5， 6.7- 7a_四氢噻吩并[3,2_c]吡啶盐酸盐反应得到5-(α_环丙羰基-2-氟苄基)-2_氧代_2,4， 5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶；
[0014] 3)步骤2)得到的5-(α_环丙羰基-2-氟苄基)-2_氧代_2,4,5,6,7,7&_四氢噻吩并
[3,2-c]吡啶与三乙胺混合，然后滴加乙酸酐，搅拌反应得普拉格雷。
[0015] 在本发明中，优选地，在步骤1)中，1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与一溴化碘、 1 - 丁基-3-甲基溴化咪唑鐵的用量摩尔比为1:2~5:0.2~0.4。优选地，步骤1)的接触反应 在35~40 °C进行，反应溶剂为无水四氢呋喃。
[0016] 在本发明中，优选地，在步骤2)中，1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与2-氧 代-2,4,5,6,7-7 &-四氢噻吩并[3,2-(：]吡啶盐酸盐、碘、碱的用量摩尔比为1:1.1~1.5: 0.05~0.15:2~3。优选地，本发明的步骤2)中搅拌反应在70~85°C进行，反应溶剂为1，4_ 二氧六环。
[0017] 在本发明中，发明人还发现，在步骤2)中所用碱对于反应的进行也至关重要，所述 碱优选为氢氧化钠、碳酸钠、磷酸钾中的一种或多种。进一步优选地，所述碱为磷酸钾。
[0018] 在本发明中，步骤3)的中，各反应物的用量并没有特别的要求，可以参考现有技术 的方法，三乙胺作为缚酸剂用量大于原料即可，可以参考的现有技术例如:CN101402643A， 在此并入本文。
[0019] 在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于 2%〇
[0020] 本发明提供的方法得到的普拉格雷可以根据常规方法进行结晶得到普拉格雷的 所需晶型。
[0021 ]本发明制备普拉格雷的方法的具体路线如下： ?
ο
[0023] 与现有技术相比，采用本发明提供的制备普拉格雷的方法，采用新的卤化方式，条 件更加温和，收率更高;在1-环丙基-2溴-2-( 2-氟苯基)-2-乙酮与2-氧代-2，4，5，6，7-7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的亲核取代反应中，加入碘进行催化，收率大大提高；1-环 丙基-2溴-2-(2-氣苯基)-2-乙酮与2-氧代-2,4,5,6,7-7&-四氢噻吩并[3,2-(：][1比啶盐酸盐 的亲核取代反应中使用磷酸钾作为碱，进一步提高了反应得收率，取得了意料不到的技术 效果。
[0024] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【具体实施方式】
[0025] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不 是对本发明的保护范围的进一步限定。
[0026] 在以下实施例中，1-环丙基-2-( 2-氟苯基)-2_乙酮、一溴化碘、1-丁基-3-甲基溴 化咪唑鑰均购自百灵威科技有限公司。
[0027] 实施例1
[0028] 1-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2_乙酮的合成
[0029] 将1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2_乙酮17.88(100臟〇1)、一溴化碘51.78(250臟〇1)和 1-丁基-3-甲基溴化咪唑鑰6.5g(30mmol)在150ml无水四氢呋喃中35°C接触反应4小时，反 应结束后，冷却至室温，倾入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和亚硫酸氢钠洗涤，有机相浓缩，乙 醇重结晶得1-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮24.7g，收率为96.1 %，纯度99.61 %。
[0030] 实施例2
[0031] 1-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2_乙酮的合成
[0032] 将1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2_乙酮17.88(100臟〇1)、一溴化碘41.48(200臟〇1)和 1-丁基-3-甲基溴化咪唑鑰6.5g(30mmol)在150ml无水四氢呋喃中40°C接触反应5小时，反 应结束后，冷却至室温，倾入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和亚硫酸氢钠洗涤，有机相浓缩，乙 醇重结晶得1-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮24.6g，收率为95.8%，纯度99.57%。
[0033] 实施例3
[0034] 1-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2_乙酮的合成
[0035] 将 1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮 17·8g(100mmol)、一溴化碘62g(300mmol)和l-丁基-3-甲基溴化咪唑鑰8.7g(40mmol)在150ml无水四氢呋喃中40°C接触反应4小时，反应 结束后，冷却至室温，倾入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和亚硫酸氢钠洗涤，有机相浓缩，乙醇 重结晶得1-环丙基-2-溴-2-(2-氣苯基)_2_乙酮24.5g，收率为95.3%，纯度99.73%。
[0036] 实施例4
[0037] 如实施例1的1-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮的合成方法，所不同的是，一 溴化碘的用量为20.7g(100mmol)，得1-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮23.5g，收率为 91.4%，纯度99.66%。
[0038] 实施例5
[0039] 如实施例1的1-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2_乙酮的合成方法，所不同的是，1- 丁基-3-甲基溴化咪唑鐵的用量为2.2g( lOmmol)，得1-环丙基_2_溴_2-(2-氣苯基)-2-乙酮 23 · 2g，收率为90 · 2 %，纯度99 · 43 %。
[0040] 实施例6
[00411 5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2_氧代-2,4,5,6,7,7a_四氢噻吩并[3,2_c]吡啶的合 成
[0042] 在100ml反应瓶中，将1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮2.6g(10mmol)2-氧代- 2.4.5.6.7- 7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐 2.9g(15mmol)、碘 0.05g(0.5mmol)、磷酸钾 5.3g( 25mmol)在50ml 1，4-二氧六环中80 °C反应4小时，反应结束后，冷却至室温，倾入冰水 中，二氯甲烷萃取，饱和硫代硫酸钠洗涤，有机相浓缩，二氯甲烷与石油醚（1:10)混合溶剂 重结晶得5-(α-环丙羰基-2-氟苄基）_2_氧代-2，4，5，6，7，7a_四氢噻吩并[3，2_c]P比啶 2.9g，收率为 87.6%，纯度 99.19%。
[0043] 实施例7
[0044] 5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2_氧代-2,4,5,6,7,7a_四氢噻吩并[3,2_c]吡啶的合 成
[0045] 在100ml反应瓶中，将1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮2.6g(10mmol)2-氧代- 2.4.5.6.7- 7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐2·lg(llmmol)、碘0·25g(lmmol)、磷酸钾 4.2g( 20mmol)在50ml 1，4-二氧六环中70 °C反应4小时，反应结束后，冷却至室温，倾入冰水 中，二氯甲烷萃取，饱和硫代硫酸钠洗涤，有机相浓缩，二氯甲烷与石油醚（1:10)混合溶剂 重结晶得5-(α-环丙羰基-2-氟苄基）_2_氧代-2，4，5，6，7，7a_四氢噻吩并[3，2_c]P比啶 2.86g，收率为86.4 %，纯度99.38 %。
[0046] 实施例8
[0047] 5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2_氧代-2,4,5,6,7,7a_四氢噻吩并[3,2_c]吡啶的合 成
[0048] 在100ml反应瓶中，将1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮2.6g(10mmol)2-氧代- 2.4.5.6.7- 7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐 2.5g(13mmol)、碘 0.38g(1.5mmol)、磷酸钾 6.4g (30mmo 1)在50ml 1，4-二氧六环中80 °C反应5小时，反应结束后，冷却至室温，倾入冰水 中，二氯甲烷萃取，饱和硫代硫酸钠洗涤，有机相浓缩，二氯甲烷与石油醚（1:10)混合溶剂 重结晶得5-(α-环丙羰基-2-氟苄基）_2_氧代-2，4，5，6，7，7a_四氢噻吩并[3，2_c]P比啶 2 · 87g，收率为87 · 1 %，纯度99 · 73 %。
[0049] 实施例9
[0050] 如实施例6中的5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2_氧代-2，4，5，6，7，7a_四氢噻吩并 [3,2_c]吡啶的合成方法，所不同的是，所述碱为碳酸钠，得5-(α_环丙羰基-2-氟苄基)-2_ 氧代-2,4,5,6,7,7 &-四氢噻吩并[3,2-(：]吡啶2.418，收率为72.7%，纯度98.74%。
[0051 ] 实施例10
[0052] 如实施例6中的5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a_四氢噻吩并 [3,2_c]吡啶的合成方法，所不同的是，所述碱为氢氧化钠，得5-(α_环丙羰基-2-氟苄基)_ 2-氧代-2,4,5,6,7,7 &-四氢噻吩并[3,2-(：]吡啶2.158，收率为64.9%，纯度99.10%。
[0053] 实施例11 [0054]普拉格雷的合成
[0055] 将5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2_氧代_2,4,5,6,7,7&-四氢噻吩并[3,2-(：]吡啶 3.3g(10mmol)、三乙胺3g(30mmol)混合，0°C滴加乙酸酐2. lg(20mmol)，滴加完毕室温搅拌 反应4小时，乙酸乙酯萃取，无水硫酸铵干燥过滤，浓缩乙酸乙酯，无水甲醇重结晶得普拉格 雷2 · 87g，收率为76 · 8 %，纯度99 · 64 %。
[0056] 对比例1
[0057]如实施例1中的1-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2_乙酮的合成方法，所不同的是， 不加入一溴化碘，得1-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基）-2-乙酮14. lg，收率为54.8%，纯度 98.43%〇
[0058] 对比例2
[0059] 如实施例1中的1-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2_乙酮的合成方法，所不同的是， 不加入1-丁基-3-甲基溴化咪唑鑰，得1-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮12.2g，收率为 47.6%，纯度97.63%。
[0060] 对比例3
[0061 ] 如实施例6中的5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2_氧代-2，4，5，6，7，7a_四氢噻吩并 [3,2_c]吡啶的合成方法，所不同的是，不加入碘，得5-(α_环丙羰基-2-氟苄基)-2_氧代-2， 4,5,6,7,7 &-四氢噻吩并[3,2-(：]吡啶28，收率为61.3%，纯度99.41%。
[0062] 以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这 些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0063] 另外需要说明的是，在上述【具体实施方式】中所描述的各个具体技术特征，在不矛 盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可 能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组 合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
【主权项】
1. 一种抗血小板药物普拉格雷的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤： 1) 1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与一溴化碘和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鑰进行接触 反应得到1 -环丙基-2-溴-2-( 2-氟苯基)-2-乙酮； 2) 在碘和碱的存在下，将1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与2-氧代-2，4，5，6，7-7a_四氢噻吩并[3,2_c]吡啶盐酸盐反应得到5-(α_环丙羰基-2-氟苄基)-2_氧代_2,4,5,6， 7，7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶； 3) 步骤2)得到的5-(α-环丙幾基-2-氣苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a_四氢噻吩并[3，2-c]吡啶与三乙胺混合，然后滴加乙酸酐，搅拌反应得普拉格雷。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与一溴化碘、1-丁基-3-甲基溴化咪唑鑰的用量摩尔比为1:2~3:0.3~0.4。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯 基)-2-乙酮与2-氧代-2,4,5,6,7-7 &-四氢噻吩并[3,2-(：]吡啶盐酸盐、碘、碱的用量摩尔比 为1:1.1~1.5:0.05~O.15:2~3 〇4. 根据权利要求1-3所述的方法，其特征在于，步骤1)的接触反应在35~40°C进行，反 应溶剂为无水四氢呋喃。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中搅拌反应在70~85°C进行，反应 溶剂为1，4_二氧六环。6. 根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、碳酸钠、磷酸钾中 的一种或多种。7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述碱为磷酸钾。
【文档编号】C07D495/04GK105884793SQ201610411341
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年6月9日
【发明人】陈令浩
【申请人】青岛辰达生物科技有限公司