果糖衍生手性酮催化剂的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种果糖衍生手性酮催化剂的合成方法，包括：（1）D?果糖和丙酮为原料，以浓硫酸为催化剂，于10?45℃温度下经缩酮化反应得第一中间体；（2）第一中间体溶于有机溶剂，加入分子筛粉，以PCC为氧化剂，于50?80℃温度下氧化得第二中间体；（3）第二中间体在醋酸、水和氯化锌的作用下，于10?45℃温度下水解得第三中间体；水解完成后加入乙酸酐，经酯化反应得果糖衍生手性酮水合物；（4）采用极性有机溶剂消除果糖衍生手性酮水合物中水分子，得果糖衍生手性酮。本发明工艺简单，分离提纯方便，原料成本低廉，反应条件温和，可快速高效地合成果糖衍生手性酮催化剂，更适合工业化生产。
【专利说明】
果糖衍生手性酮催化剂的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其涉及一种果糖衍生手性酮催化剂的合 成方法。
【背景技术】
[0002] 光学纯的环氧化物是有机合成中常用的合成子，通过选择性开环及各种官能团转 化能制备许多关键的手性中间体，同时它本身也是一些具有重要生理功能的药物和天然产 物的特征结构。烯烃不对称催化氧化合成手性环氧化物的研究在1980年取得突破，多种类 型的烯烃手性催化合成环氧化物的方法随后迅速发展起来。1996年史一安小组首次把果糖 衍生的手性酮催化体系应用到烯烃的不对称环氧化反应，取得突破，大部分环氧化合物取 得优异的对映选择性。因此，果糖衍生手性酮催化剂是一类具有优良催化活性和高立体选 择性的烯烃不对称催化环氧化催化剂。
[0003] 目前果糖衍生手性酮催化剂的合成路线较多，主要方法是:D-果糖依次经缩酮化 反应、氧化反应、选择性水解反应，最后酯化反应得到果糖衍生手性酮催化剂。该工艺的不 足之处是合成的路线长，且最后一步采用柱层析的方法来分离提纯果糖衍生手性酮催化 剂，由于该催化剂结构的特殊性，其稳定性差，很容易变成果糖衍生手性酮催化剂的水合 物，所以给柱层析带来了非常大的麻烦，不利于工业化生产。因此急需要一种快速高效、且 能实现工业化的构建果糖衍生手性酮催化剂的方法。
【发明内容】
[0004] 针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种工艺简单、高效、且适用于工业化生 产的果糖衍生手性酮催化剂的合成方法。
[0005] 本发明合成方法的合成路线如下：
[0007] 本发明技术方案如下：
[0008] -种果糖衍生手性酮催化剂的合成方法，包括步骤：
[0009] (1)D-果糖和丙酮为原料，以浓硫酸为催化剂，于10-45Γ温度下经缩酮化反应得 第一中间体1，2:4，5-二-0-异亚丙基-β-D-果糖，即化合物2;
[0010]该步骤的反应式如下：
[0012] (2)第一中间体溶于有机溶剂，加入分子筛粉，以PCC为氧化剂，于50-80°C温度下 氧化得第二中间体1，2:4，5-二-0-异亚丙基-i3-D-2，3-二酮-2，6-吡喃糖，即化合物3;
[0013] 该步骤的反应式如下：
[0015] (3)第二中间体在醋酸、水和氯化锌的作用下，于10-45Γ温度下水解得第三中间 体双醇;然后加入乙酸酐，经酯化反应得果糖衍生手性酮水合物，即化合物5;
[0016] 该步骤的反应式如下：
[0018] (4)由于果糖衍生手性酮水合物在极性有机溶剂中会转变为酮式结构，故采用极 性有机溶剂消除果糖衍生手性酮水合物中水分子，得果糖衍生手性酮，即化合物6。
[0019] 该步骤的反应式如下：
[0021] 步骤(2)中，有机溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚或四氢呋喃。
[0022] 步骤⑵中，分子筛粉孔径为3A、4A或5A。
[0023] 步骤(4)中，极性有机溶剂优选为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇或乙 酸。
[0024] 和现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
[0025] 工艺简单，分离提纯方便，原料成本低廉，反应条件温和，可快速高效地合成果糖 衍生手性酮催化剂，更适合工业化生产。
【附图说明】
[0026] 图1是实施例3所得果糖衍生手性酮水合物的1Η核磁谱图；
[0027] 图2是实施例4所得果糖衍生手性酮的1Η核磁谱图。
【具体实施方式】 [0028] 实施例1
[0029] 第一中间体丨，2:4，5-二-0-异亚丙基-β-D-果糖的合成：
[0030] 1000mL圆底烧瓶中投入D-果糖30g、丙酮600mL、浓硫酸3mL，室温搅拌20小时。将 9.3g氢氧化钠溶解于84ml水中后加入圆底烧瓶，中和硫酸。用旋转蒸发仪把丙酮旋去，用二 氯甲烷萃取水相3次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，得白色固体粗产品。用 乙醚和正己烷重结晶，得白色针状晶体，即第一中间体，收率80%，4 NMR(300MHz，⑶Cl3)δ: 1.38(s，3H)，1.45(s，3H)，1.52(s，3H)，1.54(s，3H)，2.04(d，lH，J = 8.4) ,3.67(t，lH，J = 7.8),3.97-4.04(m,2H),4.01(dd,lH,J=13.2,0.9),4.12(dd,lH ,J=13.2,2.7),4.13(dd, lHJ = 6.8,5.7)，4.19(d，lH，J = 9.0)，4.22(ddd，lH，J = 5.7,2.7,0.9)。
[0031] 实施例2
[0032] 第二中间体1，2:4，5-二-0-异亚丙基，3-二酮-2，6-吡喃糖的合成：
[0033] 500mL圆底烧瓶中投入20g第一中间体，并用250mL二氯甲烷溶解，加入研成粉末状 的3A分子筛30g，室温下搅拌。分批加入53g PCC(氯铬酸吡啶鑰盐），60°C加热回流15小时， 得到棕色溶液。TLC点板监测直到原料反应完全，加入200ml乙醚减压抽滤并洗涤，弃去不溶 物，将液体旋干。用50ml 1:1的乙醚:石油醚溶解，通过2cm的硅胶柱，并用淋洗剂（乙醚:石 油醚=1:1)淋洗，得到无色溶液，旋干溶剂得到白色固体，即第二中间体，收率95 %，产品无 需进一步纯化。1H NMR(300MHz，CDCl3)S:1.40(s，6H)，1.46(s，3H)，1.55(s，3H)，4.00(d，lH， J = 9.5)，4· 12(d，lH，J= 13.4)，4.39(dd，lH，J= 13.4,2.2)，4.55(ddd，lH，J = 5.7,2.2, 1.0)，4.61(d，lH，J = 9.5)，4.73(d，lH，J = 5.7)〇
[0034] 实施例3
[0035] 果糖衍生手性酮水合物的合成：
[0036] 100mL圆底烧瓶中加入第二中间体13g、醋酸17.5g、水4.31111、氯化锌17〇1^，室温反 应15小时，TLC点板监测直到原料反应完全。然后继续加入64.9g乙酸酐，继续搅拌15小时， TLC点板监测直到第三中间体双醇反应完全。用100mL乙酸乙酯溶解反应液并通过2cm硅胶 柱，收集并旋干得到无色油状液体，加入10mL水搅拌30min，再旋干得到大量白色固体，即果 糖衍生手性酮水合物粗产品。然后加入20ml乙醚搅拌20min，抽滤得纯果糖衍生手性酮水合 物白色固体 16.7g，收率90%</Η NMR(300MHz，D2〇)S:5.20(m，lH)，5.01(d，J = 3.9Hz，lH)， 4.24(d ,J = 6.9Hz,lH) ,4.09(d ,J= 13.8,1H), 3.92(d ,J = 6.9Hz , 1H), 3.69(d ,J= 13.8Hz , 1H)，2·01(s，3H)，1·99(s，3H)，1·40(s，3H)，1·32(s，3H)。
[0037] 实施例4
[0038] 果糖衍生手性酮的获得：
[0039] lOOmL圆底烧瓶中，加入16.7g果糖衍生手性酮水合物和20mL乙酸乙酯，室温搅拌 过夜，溶剂旋干，得无色油状液体果糖衍生手性酮催化剂16.7g，收率100 %。4匪R (300MHz，CDCl3)S:5.89(d，J = 4.0Hz，1H)，5.60-5.62(m，lH)，4.70(d，J = 9.6Hz，lH)，4.44 (dd,J=13.2,1.2Hz,lH) ,3.99(d,J = 9.6Hz,lH) ,3.96(dd,J=13.2,2.0Hz,lH) ,2.17(s, 3H),2.12(s,3H),1.55(s,3H),1.40(s,3H)〇
[0040] 果糖衍生手性酮还可以采用如下方法获得：
[〇〇411 lOOmL圆底烧瓶中，加入16.7g果糖衍生手性酮水合物和20ml二氯甲烷，室温搅拌 过夜，溶剂旋干，得果糖衍生手性酮催化剂16.7g，收率100%)。咕Mffi(300MHz，CDCl3W : 5.89(d，J = 4.0Hz，1H) ,5.60-5.62(m，lH) ,4.70(d，J = 9.6Hz，1H)，4.44(dd，J = 13.2， 1.2Hz，lH)，3.99(d，J = 9.6Hz，lH)，3.96(dd，J= 13.2，2·0Ηζ，1Η) ,2.17(s，3H)，2.12(s， 3H)，1.55(s，3H)，1.40(s，3H)。
【主权项】
1. 一种果糖衍生手性酮催化剂的合成方法，其特征是，包括： (1) D-果糖和丙酮为原料，以浓硫酸为催化剂，于10-45Γ温度下经缩酮化反应得第一 中间体1，2:4，5-二-O-异亚丙基-β-D-果糖； (2) 第一中间体溶于有机溶剂，加入分子筛粉，以PCC为氧化剂，于50-80°C温度下氧化 得第二中间体1，2:4，5-二-0-异亚丙基-?Η)-2，3-二酮-2，6-吡喃糖； (3) 第二中间体在醋酸、水和氯化锌的作用下，于10-45Γ温度下水解得第三中间体双 醇;水解完成后加入乙酸酐，经酯化反应得果糖衍生手性酮水合物； (4) 采用极性有机溶剂消除果糖衍生手性酮水合物中水分子，得果糖衍生手性酮。2. 如权利要求1所述的果糖衍生手性酮催化剂的合成方法，其特征是： 步骤(2)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚或四氢呋喃。3. 如权利要求1所述的果糖衍生手性酮催化剂的合成方法，其特征是： 步骤⑵中，所述的分子筛粉孔径为3:A、4人或5A。4. 如权利要求1所述的果糖衍生手性酮催化剂的合成方法，其特征是： 步骤（4)中，所述的极性有机溶剂为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇或乙 酸。
【文档编号】C07H9/04GK105884839SQ201610327252
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年5月17日
【发明人】薛志勇, 张昊, 周燕, 陈梦瑶, 李伟
【申请人】武汉纺织大学