丹参酮ⅱa衍生物在医药中的应用
【专利摘要】丹参酮IIA类化合物是中药丹参的主要脂溶性成分，具有广泛的药理活性，本发明属于药物化学和药物技术领域，具体涉及一类丹参酮衍生物IIA(I)(II)(III)(IV)，该类衍生物在肿瘤具有良好的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。
【专利说明】
丹参酮II A衍生物在医药中的应用
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学和药物技术领域，具体涉及一类丹参酮衍生物，该类衍生物 为活性成分的药物组合物，其制备方法以及该类化合物和其他药物组合物在肿瘤中的药物 应用。
【背景技术】
[0002] 丹参（Salviamiltiorrhiza Btmge)属于唇形科（Labiatae)鼠尾草属（Salvia)植 物。作为传统中药，丹参在中国、日本等地区有着广泛的应用，有近2000年的应用历史，是 国内外药材市场的重要商品。丹参，别名赤参、紫丹参、血丹参，最早记录于东汉《神农本草 经》，曰："主心腹邪气，肠鸣幽幽如走水，寒热积聚；除瘕、止烦渴，益气"，被归列为上品。 由于丹参广泛而显著的药理作用，早在20世纪年60代初日本人中尾荡山等川就开始研究 丹参的化学成分，丹参的主要活性成分为脂溶性的二萜醌类化合物和水溶性的酚性酸类化 合物。二者均具有抗心肌缺血、增加冠脉流量、改善心脏功能、抗血栓及调节血脂、抗炎抗氧 化等作用，但各有侧重。水溶性成分以抗氧化作用等更为突出，丹参脂溶性成分以抗菌、抗 炎、抗癌等作用更显著，而这种作用的多样性正是丹参具有广泛适应症的基础。
[0003] 丹参酮类化合物是中药丹参的主要脂溶性成分，具有广泛的药理活性，其中丹参 酮IIA(TS)是丹参中含量最高的脂溶性成分，也是药典中含量测定物质。目前，丹参酮IIA 多用于心血管和脑血管疾病方面的治疗，很少报道在肿瘤和肥胖疾病中的运用。
[0004] 目前全世界每年有数百万人死于癌症，新发病例还在逐年增加。我国每年有百万 人死于癌症，癌症已成为人类健康的十大杀手之一。
【发明内容】
[0005] 1.通式（la)所示的丹参酮IIA衍生物或其药理学上容许的盐，
[0006]
[0007]其中 &为：H、-卤素、-OH、-C = C-C00H、-C = C-C00-C fC5烷基、-C = C-C00-芳 基、-c = c-coo-取代芳基、-c = c-coo-芳杂环、-c = c-coo-取代芳杂环、-C0-0C-C = C-C00H、-C0-0C-C = C-COOCfCs烷基、-co-oc-c = c-coo-芳基、-co-oc-c = c-coo-取 代芳基、-c = C-C00-芳杂环、-c = C-C00-取代芳杂环、-C0-0C-(CH2)n、-C0-0C-(CH2) η-芳基、-C0-0C- (CH2) η-取代芳基、-C0-0C- (CH2) η-芳杂环、-C0-0C- (CH2) η-取代芳杂 环、-C0-0C- (CH2) η-杂环基、-C0-0C- (CH2) η-取代杂环基、-C = C-C0NH、-C = C-CON-CfCjjl 基、-C = C-CON-f^CfCs烷基）2、-C = C-CON-芳基、-C = C-CON-取代芳基、-C = C-CON-(芳 基）2、-C = C-CON-(取代芳基）2、-C = C-CON-芳杂环、-c = C-CON-取代芳杂环、-CO-OC-C =C-CONH、-CO-OC-C = C-CON CfC5烷基、-CO-OC-C = C-C0N(C fC5烷基）2、-CO-OC-C =C-CON-芳基、-CO-OC-C = C-CON-取代芳基、-CO-OC-C = C-CON-(芳基）2、-CO-OC-C =C-CON-(取代芳基）2、-C = C-CON-芳杂环、-C-N0-C-(CH2)n、-C-N0-C-(CH2)n-芳 基、-C-NO-C- (CH2) n-取代芳基、-C-NO-C- (CH2) n-芳杂环、-C-NO-C- (CH2) n-取代芳杂 环、-C-N0-C-(CH2)n-杂环基、-C-N0-C-(CH2)n-取代杂环基、-C-CN，其中n为独立的0到5 的整数；
[0008] R2、R4相同或不同，各自独立代表Η、卤素、羟基、羰基、氨基、酰胺基、醛基、杂环 基、《?-(CHjn-CfCs烷基、-〇-C〇-(CH 2)n-芳基、-〇-C〇-(CH2)n-取代芳基、-〇-C〇-(CH2) n_ 芳杂环、_0_C〇- (CH2) η-取代芳杂环、-〇-C〇- (CH2) η-杂环基、-〇-C〇- (CH2) η-取代 杂环基、-0-C0- (CH2) n-C00H、-0-C0- (CH2) n-COO-CfCs烷基、-0-C0- (CH 2) n-C00-芳 基、-0-C0-(CH2)n-C00-取代芳基、-0-C0-(CH2)n-C00-芳杂环、-0-C0-(CH 2)n-C00-取代 芳杂环、-0-C0-(CH2)n-C00-杂环基、-0-C0-(CH 2)n-C00-取代杂环基、-N-aMCHjn-CfCs 烷基、_N-C0-(CH2)n-芳基、 -N-C0-(CH2)n-取代芳基、 -N-C0-(CH2)n-芳杂环、 -N-C0-(CH2) n_ 取代芳杂环、_N-C〇- (CH2) η-杂环基、-N-C〇- (CH2) η-取代杂环基、-N-C〇- (CH2) n-C00H、-N-C0- (CH2) n-COO-CfCs烷基、-N-C0- (CH 2) n-C00-芳基、-N-C0- (CH2) n-C00-取代 芳基、-N-C0-(CH2)n-C00-芳杂环、-N-C0-(CH2)n-C00-取代芳杂环、-N-C0-(CH 2)n-C00-杂 环基、-N-C0-(CH2)n-C00-取代杂环基，其中η为独立的1到5的整数；
[0009] R3为：Η、卤素、羟基、氨基、-NH-C fC5烷基、-NHC0-C fC5烷基、-NHC0-芳杂环、醛基、 杂环基；
[0010] 形成单键或双键；
[0011] 所述丹参酮IIA衍生物，所述的(：「(：5烷基指的是甲基、乙基、具有光学活性的或无 光学活性的丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、环戊基；
[0012] 所述的芳基指的是含5-10个原子的芳环官能团，包括但不限于苯基、萘基、呋喃 基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、喹啉基、吲哚基；
[0013] 所述的卤素是指氟、氯、溴、碘；
[0014] 所述的芳杂环指的是5-10个原子的杂环官能团，包括但不限于吗啉、哌嗪、甲基 哌嗪、哌啶、啦啶、吡嗪；
[0015] 所述的-(CH2) η-指的是直链或支链烷烃或环烷烃。
[0016] 2.通式（lb)所示的丹参酮ΙΙΑ衍生物或其药理学上容许的盐，
[0017]
[0018] 其中 &为：H、-卤素、-OH、-C0-0C-C = C-C00H、-C0-0C-C = C-C00 C fC5烷 基、-co- oc-c = c-coo-芳基、-co-oc-c = c-coo-取代芳基、-co-oc-c = c-coo-芳杂 环、-co-oc-c = c-coo-取代芳杂环、-co-oc-c = c-coo-杂环基、-co-oc-c = c-coo-取 代杂环基、-C0-0C- (CH2) n、-C0-0C- (CH2) n-芳基、-C0-0C- (CH2) n-取代芳基、-C0-0C- (CH2) n_ 芳杂环、-C〇-〇C- (CH2) n-取代芳杂环、-C〇-〇C- (CH2) n-杂环基、-C〇-〇C- (CH2) n-取代杂环 基、-C = C-C0NH、-C = C-CON-CfCs烷基、-C = C-C0N-(C fC5烷基）2、-C = C-CON-芳基、-C =C-CON-取代芳基、-C = C-CON-(芳基）2、-C = C-CON-(取代芳基）2、-C = C-CON-芳杂 环、-C = C-CON-取代芳杂环、-CO-OC-C = C-CONH、-CO-OC-C = C-CON CfC5烷基、-CO-OC-C =C-CON(CfC5烷基）2、-CO-OC-C = C-CON-芳基、-CO-OC-C = C-CON-取代芳基、-CO-OC-C = C-CON-(芳基）2、-CO-OC-C = C-CON-(取代芳基）2、-C = C-CON-芳杂环、-C = C-CON-取代芳 杂环、_C_N0_C_ (CH2) n、_C_N0_C_ (CH2) n_ 芳基、_C_N0_C_ (CH2) n_ 取代芳基、_C_N0_C_ (CH2) n_ 芳杂环、-C-NO-C- (CH2) n-取代芳杂环、-C-NO-C- (CH2) n-杂环基、-C-NO-C- (CH2) n-取代 杂环基、-C-CN，其中n为独立的0到5的整数；
[0019] R2、R4相同或不同，各自独立代表H、卤素、羟基、羰基、氨基、酰胺基、醛基、杂环 基、《?-(CHjn-CfCs烷基、-〇-C〇-(CH 2)n-芳基、-〇-C〇-(CH2)n-取代芳基、-〇-C〇-(CH2) n _ 芳杂环、_0_C〇- (CH2) η-取代芳杂环、-〇-C〇- (CH2) η-杂环基、-〇-C〇- (CH2) η-取代 杂环基、-0-C0- (CH2) n-C00H、-0-C0- (CH2) n-COO-CfCs烷基、-0-C0- (CH 2) n-C00-芳 基、-0-C0-(CH2)n-C00-取代芳基、-0-C0-(CH2)n-C00-芳杂环、-0-C0-(CH 2)n-C00-取代 芳杂环、-0-C0-(CH2)n-C00-杂环基、-0-C0-(CH 2)n-C00-取代杂环基、-N-aMCHjn-CfCs 烷基、_N-C0-(CH2)n-芳基、 -N-C0-(CH2)n-取代芳基、 -N-C0-(CH2)n-芳杂环、 -N-C0-(CH2) n_ 取代芳杂环、_N-C〇- (CH2) η-杂环基、-N-C〇- (CH2) η-取代杂环基、-N-C〇- (CH2) n-C00H、-N-C0- (CH2) n-COO-CfCs烷基、-N-C0- (CH 2) n-C00-芳基、-N-C0- (CH2) n-C00-取代 芳基、-N-C0-(CH2)n-C00-芳杂环、-N-C0-(CH2)n-C00-取代芳杂环、-N-C0-(CH 2)n-C00-杂 环基、-N-C0-(CH2)n-C00-取代杂环基，其中η为独立的1到5的整数；
[0020] 私为：Η、卤素、羟基、羰基、氨基、-NH-C fC5烷基、-NHC0-C fC5烷基、-NHC0-芳杂环、 醛基、杂环基；
[0021] 形成单键或双键；
[0022] 所述丹参酮IIA衍生物，所述的(^-(：5烷基指的是甲基、乙基、具有光学活性的或无 光学活性的丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、环戊基；
[0023] 所述的芳基指的是含5-10个原子的芳环官能团，包括但不限于苯基、萘基、呋喃 基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、喹啉基、吲哚基；
[0024] 所述的卤素是指氟、氯、溴、碘；
[0025] 所述的芳杂环指的是5-10个原子的杂环官能团，包括但不限于吗啉、哌嗪、甲基 哌嗪、哌啶、啦啶、吡嗪；
[0026] 所述的-(CH2) η-指的是直链或支链烷烃或环烷烃。
[0027] 3.通式（Ic)所示的丹参酮ΙΙΑ衍生物或其药理学上容许的盐，
[0028]
[0029] 其中，&、R2、R3相同或不同，各自独立代表H、卤素、羟基、氨基、-NH-CfC^ 基、烷基） 2、-NHCO-CfQ烷基、-NHC0-芳杂环、醛基、羧基、-C0NH-C ft；烷 基、-CON-^-Q烷基）2、-C0NH-芳基、-C0NH-取代芳基、-C0N-(芳基） 2、-C0N-(取代芳 基）2、-C0NH-芳杂环、-C0NH-取代芳杂环、-C0-杂环基、杂环基、烃氧基；
[0030] 形成单键或双键；
[0031] 所述丹参酮IIA衍生物，所述的(^-(：5烷基指的是甲基、乙基、具有光学活性的或无 光学活性的丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、环戊基；
[0032] 所述的芳基指的是含5-10个原子的芳环官能团，包括但不限于苯基、萘基、呋喃 基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、喹啉基、吲哚基；
[0033] 所述的卤素是指氟、氯、溴、碘；
[0034] 所述的芳杂环指的是5-10个原子的杂环官能团，包括但不限于吗啉、哌嗪、甲基 哌嗪、哌啶、啦啶、吡嗪；
[0035] 4.通式（Id)所示的丹参酮IIA衍生物或其药理学上容许的盐，
[0036]
[0037] 其中，&、R2、R3相同或不同，各自独立代表H、卤素、羟基、氨基、-NH-CfC^ 基、烷基）2、-NHCO-CfQ烷基、-NHC0-芳杂环、醛基、羧基、-C0NH-C ft；烷 基、-CON-^-Q烷基）2、-C0NH-芳基、-C0NH-取代芳基、-C0N-(芳基） 2、-C0N-(取代芳 基）2、-C0NH-芳杂环、-C0NH-取代芳杂环、-C0-杂环基、杂环基、烃氧基；
[0038] 形成单键或双键；
[0039] 所述丹参酮IIA衍生物，所述的(^-(：5烷基指的是甲基、乙基、具有光学活性的或无 光学活性的丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、环戊基；
[0040] 所述的芳基指的是含5-10个原子的芳环官能团，包括但不限于苯基、萘基、呋喃 基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、喹啉基、吲哚基；
[0041] 所述的卤素是指氟、氯、溴、碘；
[0042] 所述的芳杂环指的是5-10个原子的杂环官能团，包括但不限于吗啉、哌嗪、甲基 哌嗪、哌啶、啦啶、吡嗪；
[0043] 5.如权利要求1、2或3任一项所述的丹参酮IIA衍生物或其药理学上容许的盐在 制备抗肿瘤药物中的应用。
[0044] 6.药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1、2、3或4任一项的丹参酮IIA 衍生物或其药理学上容许的盐。
[0045] 本发明中涉及的英文缩写含义如下：
[0046] Se02 (二氧化硒），TEA (三乙胺），DMF (N，N-二甲基甲酰胺），DCM(二氯甲烷）， DMAP (4-N，N-二甲氨基吡啶），H)C (重铬酸吡啶），NSB (N-溴代琥珀酰亚胺），
【附图说明】
[0047] 图1为针对通式la的化合物反应流程图；试剂及反应条件为：a) Br2, HBr，DCM， RT ；b)Methyl acrylate/EthylAcrylate/ButylAcrylate, TEA, Palladium acetate， Triphenyl phosphine, DMF,100 °C ；c)HCl, EtOH, RT ；d)S0Cl2, methylamine/N-methyl piperazine，DCM，RT ;e)TEA，Palladium acetate, Triphenyl phosphine, DMF,100°C ；f) Se02, CN3CN，44°C ;g)butenedioic anhydride，TEA，DMAP，DCM，RT ;h)HC0H，Acetic Acid， CN3CN, 70°C ；i) cis-butenedioic anhydride, TEA, DMAP, DCM, RT ； j) S0C12, morpholine, DCM, RT ；
[0048] 图2为针对通式lb的化合物反应流程图；试剂及反应条件为：a) Se02, dioxane， 90 °C ；b)PDC, DCM, RT ；c)Jones, acetone, RT ；d)S0Cl2, DEA/morpholine, DCM, RT ；e) butenedioic anhydride，TEA，DMAP，DCM，RT ;f)S0Cl2, DEA/morpholine，DCM，RT ;g)NBS， CC14, THF，H20, K2C03, Reflux ;h) cis-butenedioic anhydride，TEA，DMAP，DCM，RT ;
[0049] 图3为针对通式Ic和Id的化合物反应流程图。试剂及反应条件为：a) Br2, HBr， DCM，RT ;b)Ethylenediamine/morpholine/Imidazole，DCM，RT ;c)NBS，CC14, THF，H20, K2C03， Reflux ；d)Benzoic Acid/butenedioic anhydride, TEA, DMAP, DCM, RT ；e)BP0, CN3CN, Reflux ；f)HCl, EtOH, RT ；
【具体实施方式】
[0050] 以下通过具体的实施方式的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。但不应 将实施例理解为对本发明的限制。在不脱离本发明的上诉思想的情况下，根据本领域普通 技术知识和常规手段作出的各种替换手段或变更，均包含在本发明之内。
[0051] 实施例1
[0052] 化合物3、5、7的制备
[0053] 580mg(2mmol)丹参酮IIA溶于20mL二氯甲烷中，加入0· 5mL氢溴酸，加入0· 15mL (1. 95mmol)液溴，避光反应30min。反应停止后，加入亚硫酸氢钠饱和水溶液30mL，搅拌 10min，水洗，无水硫酸钠干燥。柱层析纯化（PE : EA = 36 : 1)，得化合物UEI/MSOn/z): 372 (M+) 〇
[0054] 220mg(0. 75mmol)化合物 1 溶于 22mLDMF 中，加入 0· 3mL 三乙胺（2. 3mmol)， 0. 16mL(1.5mmol)丙稀酸乙酯，38mg(0. 15mol)三苯基磷，17mg(0. 075mmol)醋酸钯，加热 l〇〇°C反应8h，反应结束后，抽滤，得滤液，加入20mLEA，水洗，无水Na2S04干燥。柱层析纯化 (PE : EA = 24 : 1)，得化合物 3。4 NMR(300MHz，CDC13) :1.32(9H，m，CH3)，1.65(2H，m， CH2)，1. 87(2H，m，CH2)，2. 41(3H，s，CH3)，3. 21，（2H，t，CH2)，4. 30(2H，q，CH2)，6. 46(1H，d， CH，7· 52 (1H，d，CH)，7· 67 (2H，dd，Ar) · ESI/MS (m/z) :393 [M+H]。
[0055] 390mg(lmmol)化合物3溶于100ml乙醇中，加入5 %的6ml (5mmol)氢氧化钠， 室温搅拌3h，反应结束后，真空浓缩，加入20ml水溶解，调PH至4,抽滤得化合物5。4 NMR(300MHz，CDC13) : 1. 31 (6H，m，CH3)，1. 64 (2H，m，CH2)，1. 87 (2H，m，CH2)，2. 41 (3H，s，CH3)， 3. 21，（2H，t，CH2)，6. 46(1H，d，CH，7. 52(1H，d，CH)，7. 67(2H，dd，Ar)，11. 2(1H，s，C00H). ESI/MS(m/z) :363[M-]。
[0056] 365mg (lmmol)化合物5溶于20ml无水二氯甲烧，加入0· 22ml (3mmol)氯化 亚砜，室温搅拌lh，真空浓缩，加入20ml无水二氯甲烧，120mg(l. 2mmol)N_甲基哌嗪， 0. 42ml(3mmol)三乙胺，室温搅拌3h柱层析纯化（PE : EA = 2 : 1)得化合物7。4 NMR(300MHz，CDC13) :1· 31 (6H，m，CH3)，1. 64(2H，m，CH2)，1. 87(2H，m，CH2)，2· 31 (4H，m， CH2)2. 41(6H，m，CH3)，3. 21，（2H，t，CH2)，3. 54(4H，m，CH2)6. 46(1H，d，CH，7. 52(1H，d，CH)， 7. 67 (2H, dd, Ar), 11. 2(1H, s, C00H). ESI/MS (m/z) ：347[M+H] 〇
[0057] 实施例2
[0058] 化合物10的制备
[0059] 372mg(lmmol)化合物 1 溶于 20mLDMF 中，加入 0· 3mL 三乙胺（2. 3mmol)， 380mg(l. 5mol)三苯基磷，170mg(0. 75mmol)醋酸钯，加热100°C反应16h旋干，加入水 30mL，DCM萃取，水洗，无水Na2S0 4干燥。柱层析纯化（PE/EA = 36 : 1)，得化合物8。
[0060] 140mg(0. 38mmol)化合物4溶于15ml乙腈中，加热搅拌至溶解，加入二氧化硒，油 浴升温至44°C加热回流反应10h，冷却至室温，抽滤，得滤液，20ml 5 % NaOH溶液洗3次， brine洗涤，无水Na2S04干燥。柱层析纯化（PE/EA=12 : 1)，得化合物9。
[0061] 31mg(0. lmmol)化合物 5 溶于 4mL 二氯甲烧中，加入 15mg(0. 15mmol)顺丁稀 二酸酐，0.03mL(0.3mm〇l)三乙胺，催化量DMAP，室温搅拌22h，停止反应。柱层析纯化 (DCM : Me0H=10 : 1)，得化合物 10。 2926. 28,2868. 62,1758. 60,1677. 62,1650. 30,1573. 60,1677.62,1650.30,1573.76, 1455046,1275.62,1260.54,1202.72,1167.15,1095. 84, 767. 38, 759. 58,748. 76, 741. 83， 705. 07. 4 NMR(300MHz，DMS0-D6) :1. 30(3H，m，CH3)，1. 42(3H，m，CH3)，2· 18(2H，m，CH2)， 2.51(3H，s，CH3)，2.66 (2H，m，CH2)，5.21 (1H，t，CH)，5.56 (1H，d，CH)，6.46 (1H，d，CH)， 7. 67 (2H，t，Ar)，7. 82 (1H，d，CH) · ESI/MS (m/z) :407 [M-H]。
[0062] 实施例3
[0063] 化合物12的制备
[0064] 117mg(0. 4mmol)丹参酮 IIA 溶于 10mL 乙臆中，加入 1. 2mL(4. 4mmol)甲酸，Id 醋 酸.70°C回流反应30min，柱层析纯化（PE : EA = 36 : 1)，得化合物11。iNMRGOOMHz， CDC13) :1. 32(6H，s，CH3)，1. 65(2H，m，CH2)，1. 77(2H，m，CH2)，2· 31(3H，s，CH3)，3· 19(2H，t， CH2)，4. 65 (2H，s，CH2)，7. 63 (2H，dd，Ar)。
[0065] 65mg(0. 2mmol)化合物11溶于8mL二氯甲烧中，加入60mg(0. 6mmol)顺丁稀二酸 酐，0. lmL(0. 6mmol)三乙胺，室温搅拌12h，停止反应。柱层析纯化（PE : EA = 1 : 2)，得化 合物 12。（KBr)vnax(cm 3 :2933. 53,2737· 67,2675· 96,2491· 11，1573. 67,1475. 38,1384. 59， 1275.40,1260.65,1192.28,875.61,864.02.? NMR(300MHz, DMS〇-D6) ：1.32(6H, s, CH3), 1. 65 (2H，m，CH2)，1. 77 (2H，m，CH2)，2. 21 (3H，s，CH3)，3. 18 (2H，t，CH2)，5. 15 (2H，s，CH2)， 5· 56 (1H，d，CH)，6· 76 (1H，d，CH)，7· 81 (1H，d，Ar)，7· 16 (1H，d，Ar) · ESI/MS (m/z) :421 [M-Η]。
[0066] 实施例4
[0067] 化合物18、20的制备
[0068] lg (3. 4mmol)丹参酮IΙΑ溶于60ml二氧六环中，加热搅拌至溶解，加入二氧化硒， 油浴升温至90°C加热回流反应3h，冷却至室温，浓缩旋干，加入60mlEA溶解，抽滤，得滤液， 向其中50ml 5%Na0H溶液*3,饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥。柱层析纯化（PE : EA = 8 : 1)，得化合物 13。4匪1?(3001抱，0)(：13):1.18(6!1，8,013)，1.60(2!1，111，01 2)，1.72(2!1， m，CH2)，3. 11(2H，t，CH2, C-l)，4. 60(2H，s，CH2, C-18)，7. 18(1H，d，Ar)，7. 51(1H，d，Ar)， 7. 60(1H，d，Ar)。
[0069] 100mg(0. 32mmol)化合物 13 溶于 8mL 二氯甲烧中，加入 48mg(0. 32mmol) 丁二酸 酐，0. 08mL(1.64mmol)三乙胺，室温搅拌6h，停止反应。柱层析纯化（PE : EA=1 : 4)，得 化合物 18。ESI-HRMS calcd for C23H2207:410. 1366 found :m/z :411. 1438 [M+H] +〇
[0070] 41mg(0. lmmol)化合物18溶于4ml二氯甲烧中，加入1. 5ml二氯亚砜，室温反应 3h，反应结束后，抽除残余的二氯亚砜，加入4mL二氯甲烷，0. 25mL吗啉，室温反应4h，加入 15mL水，二氯甲烷萃取，水洗，无水Na2S04干燥。柱层析纯化（PE : EA=1 : 4)，得化合物 20。IR(KBr)vnax(cm 3 :3414. 57, 3127. 25,1740. 35,1672. 79,1638. 16,1818. 30,1400. 63， 1155.28.? NMR(300MHz，CDC13) :1. 32(6H，s，CH3)，1.65(2H，m，CH2)，1.77 (2H，m，CH2)， 2. 63 (2H，t，CH2)，2. 69,（2H，t，CH2)，3. 10 (2H，t，CH2, C-l)，3. 45-3. 66 (8H，m，CH2)，5. 26 (2H， s，CH2, C-18)，7. 52 (1H，s，Ar)，7. 55 (1H，d，Ar)，7. 63 (1H，d，Ar) · ESI/MS (m/z) :480 [M+H]， 502[M+Na]〇
[0071] 实施例5
[0072] 化合物22的制备
[0073] 294mg(lmmo 1)丹参酮IIA溶于20mL四氯化碳中，120mgNBS，氮气保护，加热回流反 应lh，停止反应，浓缩，加入15mlTHF，45mL水，100mg碳酸氢钠，加热回流反应4h。浓缩，二 氯甲烷萃取，水洗，无水Na 2S04干燥。柱层析纯化（PE/EA=12 : 1)，得化合物21。
[0074] 31mg(0. lmmol)化合物 21 溶于 4mL 二氯甲烧中，加入 15mg(0. 15mmol)顺丁稀 二酸酐，〇.〇3mL(0. 3mmol)三乙胺，催化量DMAP，室温搅拌22h，停止反应。柱层析纯化 (DCM ： MeOH = 10 ： 1)，得化合物 22。IR(KBr) vnax (cm 3 :3411043, 3004. 62, 2559. 39， 2926. 28,2868. 62,1758. 60,1677. 62,1650. 30,1573. 60,1677.62,1650.30,1573.76, 1455046,1275.62,1260.54,1202.72,1167.15,1095. 84, 767. 38, 759. 58,748. 76, 741. 83， 705. 07. 4 NMR(300MHz，DMS0-D6) :1. 30(3H，m，CH3)，1. 42(3H，m，CH3)，2· 18(2H，m，CH2)， 2. 51 (3H，s，CH3)，2. 66 (2H，m，CH2)，5. 21 (1H，t，CH)，5. 56 (1H，d，CH)，6. 46 (1 H，d，CH)， 7. 67 (2H，t，Ar)，7. 82 (1H，d，CH) · ESI/MS (m/z) :407 [M-H]。
[0075] 实施例6
[0076] 化合物24的制备
[0077] 31mg(0. lmmol)化合物11溶于4mL二氯甲烧中，加入液溴0. 05ml液溴，室温搅拌 lh，停止反应，加入亚硫酸氢钠饱和水溶液30mL，搅拌10min，水洗，无水硫酸钠干燥。柱层 析纯化（PE/EA=12 : 1)，得化合物 24。ΑΜΚΟΟΟΜΗζ,ΟΧ^) :L30(6H，s，CH3)，1.66(2H， m，CH2)，1· 77 (2H，m，CH2)，3· 17 (2H，t，CH2)，4· 60 (2H，s，CH2)，4· 69 (2H，s，CH2)，7· 61 (1H，d， Ar)，7. 66(1H，d，Ar).
[0078] 实施例7
[0079] 化合物31、32的制备
[0080] 294mg(lmmol)丹参酮IIA溶于20mL乙腈中，加入850mgBP0,回流反应6h，停止 反应，柱层析纯化（PE/EA= 12 : 1)，得化合物 23。1H NMR(300MHz，CDC13) :1.32(6H，s， CH3)，1· 65 (2H，m，CH2)，1· 77 (2H，m，CH2)，2· 13 (3H，s，CH3)，3· 19,（2H，t，CH2)，5· 23 (2H，s， CH2)，7· 52(1H，d，Ar)，7· 58(1H，d，Ar). ESI/MS(m/z) :334[M+H]。
[0081] 294mg(lmmol)丹参酮IIA溶于20mL乙腈中，加入850mgBP0,回流反应6h，停止反 应，柱层析纯化（PE/EA = 12 : 1)，31 得化合物 1H NMR(300MHz，CDC13) :1. 32(6H，s，CH3)， 1· 65 (2H，m，CH2)，1· 77 (2H，m，CH2)，2· 13 (3H，s，CH3)，3· 19,（2H，t，CH2)，7· 58 (15H，d，Ar) ·
[0082] 66mg(0. lmmol)溶于20mL乙醇中，加入5 %的盐酸10ml，室温搅拌3h，浓缩， 加入20mlEA，水洗，无水Na2S04干燥。柱层析纯化（PE/EA=12:l)，得化合物32。lH NMR(300MHz，CDC13) :1. 32 (6H，s，CH3)，1.65 (2H，m，CH2)，1.77 (2H，m，CH2)，2.31 (3H，s， CH3)，3. 19(2H，t，CH2).
[0083] 实施例8
[0084] 部分化合物的抗肿瘤活性测试
[0085] 将处于细胞对数生长期的要进行实验的肿瘤细胞（A549、MCF-7、LnCaP)按一定的 细胞量接种于96孔培养板内，培养24h后加入所筛样品（悬浮细胞接板后可直接加），细胞 在37°C 5% 0)2条件下继续培养48小时后，加入MTT继续培养4小时，用DMS0溶解在酶标 仪下进行检测。
[0086] 检测结果如下表：
[0087]
【主权项】
1.通式（I a)所示的丹参酮II A衍生物或其药理学上容许的盐， 其中 Ri为：H、_ 1? 素、-UhU = U-UUUhU= U-UUU-U「。5坑基、_C = C-COO-芳 基、-C = C-COO-取代芳基、-C = C-COO-芳杂环、-C = C-COO-取代芳杂环、-CO-OC-C = C-C00H、-CO-OC-C = C-COO C1-C5烷基、-CO-OC-C = C-COO-芳基、-CO-OC-C = C-COO-取 代芳基、-C = C-COO-芳杂环、-C = C-COO-取代芳杂环、-CO-OC-(CH2)n、-CO-OC-(CH2) η-芳基、-CO-OC- (CH2) η-取代芳基、-CO-OC- (CH2) η-芳杂环、-CO-OC- (CH2) η-取代芳杂 环、-CO-OC- (CH2) η-杂环基、-CO-OC- (CH2) η-取代杂环基、-C = C-CONH、-C = C-CON-C1-CjjI 基、-C = C-CON-(C1-C5烷基）2、-C = C-CON-芳基、-C = C-CON-取代芳基、-C = C-CON-(芳 基）2、-C = C-CON-(取代芳基）2、-C = C-CON-芳杂环、-C = C-CON-取代芳杂环、-CO-OC-C =C-CONH、-CO-OC-C = C-CON C1-C5烷基、-CO-OC-C = C-CON (C !-C5烷基）2、-CO-OC-C =C-CON-芳基、-CO-OC-C = C-CON-取代芳基、-CO-OC-C = C-CON-(芳基）2、-CO-OC-C =C-CON-(取代芳基）2、-C = C-CON-芳杂环、-C-N0-C-(CH2)n、-C-N0-C-(CH2)n-芳 基、-C-NO-C- (CH2) η-取代芳基、-C-NO-C- (CH2) η-芳杂环、-C-NO-C- (CH2) η-取代芳杂 环、-C-NO-C-(CH2)n-杂环基、-C-NO-C-(CH2) n-取代杂环基、-C-CN，其中η为独立的0到5 的整数； R2、R4相同或不同，各自独立代表Η、卤素、羟基、羰基、氨基、酰胺基、醛基、杂环 基、-O-CO-(CH2) η-Q-C5烷基、-〇-C〇-(CH2) η-芳基、-〇-C〇-(CH2) η-取代芳基、-O-CO-(CH2) η_ 芳杂环、_0_C〇- (CH2) η-取代芳杂环、-〇-C〇- (CH2) η-杂环基、-〇-C〇- (CH2) η-取代 杂环基、-0-C0- (CH2) n-C00H、-0-C0- (CH2) Ii-COO-C1-C5烷基、-0-C0- (CH 2) n-C00-芳 基、-0-C0-(CH2)n-C00-取代芳基、-0-C0-(CH2)n-C00-芳杂环、-0-C0-(CH 2)n-C00-取代 芳杂环、-0-C0-(CH2) n-C00-杂环基、-0-C0-(CH2) n-C00-取代杂环基、-N-CO-(CH2)Ii-C1-C5 烷基、-N-CO-(CH2) η-芳基、-N-CO-(CH2) η-取代芳基、-N-CO-(CH2) η-芳杂环、-N-CO-(CH2) η_ 取代芳杂环、_N-C〇- (CH2) η-杂环基、-N-CO- (CH2) η-取代杂环基、-N-CO- (CH2) n-C00H、-N-CO- (CH2) Ii-COO-C1-C5烷基、-N-CO- (CH 2) n-C00-芳基、-N-CO- (CH2) n-C00-取代 芳基、-N-CO-(CH2) n-C00-芳杂环、-N-CO-(CH2) n-C00-取代芳杂环、-N-CO-(CH2) n-C00-杂 环基、-N-CO-(CH2)n-COO-取代杂环基，其中η为独立的1到5的整数； 私为：Η、卤素、羟基、氨基、-NH-C fC5烷基、-NHCO-C「C5烷基、-NHCO-芳杂环、醛基、杂 环基； Q、C2形成单键或双键； 所述丹参酮II A衍生物，所述的C1-CJI基指的是甲基、乙基、具有光学活性的或无光 学活性的丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、环戊基； 所述的芳基指的是含5-10个原子的芳环官能团，包括但不限于苯基、萘基、呋喃基、噻 唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、喹啉基、吲哚基； 所述的卤素是指氟、氯、溴、碘； 所述的芳杂环指的是5-10个原子的杂环官能团，包括但不限于吗啉、哌嗪、甲基哌嗪、 哌啶、啦啶、啦嗪； 所述的-(CH2)n-指的是直链或支链烷烃或环烷烃。2.通式（I b)所示的丹参酮II A衍生物或其药理学上容许的盐，其中 &为：H、_ 卤素、-OH、-CO-OC-C = C-COOH、-CO-OC-C = C-COO C1-C5烷基、-CO-OC-C =C-COO-芳基、-CO-OC-C = C-COO-取代芳基、-CO-OC-C = C-COO-芳杂环、-CO-OC-C =C-COO-取代芳杂环、-CO-OC-C = C-COO-杂环基、-CO-OC-C = C-COO-取代杂环 基、-CO-OC- (CH2) n、-CO-OC- (CH2) η-芳基、-CO-OC- (CH2) η-取代芳基、-CO-OC- (CH2) η-芳杂 环、-CO-OC-(CH2)n-取代芳杂环、-CO-OC-(CH 2)n-杂环基、-CO-OC-(CH2)n-取代杂环基、-C =C-CONH、-C = C-CON-C1-C5烷基、-C = C-CON-(C !-C5烷基）2、-C = C-CON-芳基、-C = C-CON-取代芳基、-C = C-CON-(芳基）2、-C = C-CON-(取代芳基）2、-C = C-CON-芳杂环、-C =C-CON-取代芳杂环、-CO-OC-C = C-CONH、-CO-OC-C = C-CON C1-C5烷基、-CO-OC-C = C-CON (C1-C5烷基）2、-CO-OC-C = C-CON-芳基、-CO-OC-C = C-CON-取代芳基、-CO-OC-C = C-CON-(芳基）2、-CO-OC-C = C-CON-(取代芳基）2、-C = C-CON-芳杂环、-C = C-CON-取代芳 杂环、_C_N0_C_ (CH2) n、_C_N0_C_ (CH2) n_ 芳基、_C_N0_C_ (CH2) n_ 取代芳基、_C_N0_C_ (CH2) n_ 芳杂环、-C-NO-C- (CH2) η-取代芳杂环、-C-NO-C- (CH2) η-杂环基、-C-NO-C- (CH2) η-取代 杂环基、-C-CN，其中η为独立的0到5的整数； R2、R4相同或不同，各自独立代表Η、卤素、羟基、羰基、氨基、酰胺基、醛基、杂环 基、-O-CO-(CH2) η-Q-C5烷基、-〇-C〇-(CH2) η-芳基、-〇-C〇-(CH2) η-取代芳基、-O-CO-(CH2) η_ 芳杂环、_0_C〇- (CH2) η-取代芳杂环、-〇-C〇- (CH2) η-杂环基、-〇-C〇- (CH2) η-取代 杂环基、-0-C0- (CH2) n-C00H、-0-C0- (CH2) Ii-COO-C1-C5烷基、-0-C0- (CH 2) n-C00-芳 基、-0-C0-(CH2)n-C00-取代芳基、-0-C0-(CH2)n-C00-芳杂环、-0-C0-(CH 2)n-C00-取代 芳杂环、-0-C0-(CH2) n-C00-杂环基、-0-C0-(CH2) n-C00-取代杂环基、-N-CO-(CH2)Ii-C1-C5 烷基、-N-CO-(CH2) η-芳基、-N-CO-(CH2) η-取代芳基、-N-CO-(CH2) η-芳杂环、-N-CO-(CH2) η_ 取代芳杂环、_N-C〇- (CH2) η-杂环基、-N-CO- (CH2) η-取代杂环基、-N-CO- (CH2) n-C00H、-N-CO- (CH2) Ii-COO-C1-C5烷基、-N-CO- (CH 2) n-C00-芳基、-N-CO- (CH2) n-C00-取代 芳基、-N-CO-(CH2) n-C00-芳杂环、-N-CO-(CH2) n-C00-取代芳杂环、-N-CO-(CH2) n-C00-杂 环基、-N-CO-(CH2)n-COO-取代杂环基，其中η为独立的1到5的整数； 私为：Η、卤素、羟基、羰基、氨基、-NH-C fC5烷基、-NHCO-C fC5烷基、-NHCO-芳杂环、醛 基、杂环基； Q、C2形成单键或双键； 所述丹参酮II A衍生物，所述的C1-CJI基指的是甲基、乙基、具有光学活性的或无光 学活性的丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、环戊基； 所述的芳基指的是含5-10个原子的芳环官能团，包括但不限于苯基、萘基、呋喃基、噻 唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、喹啉基、吲哚基； 所述的卤素是指氟、氯、溴、碘； 所述的芳杂环指的是5-10个原子的杂环官能团，包括但不限于吗啉、哌嗪、甲基哌嗪、 哌啶、啦啶、啦嗪； 所述的-(CH2)n-指的是直链或支链烷烃或环烷烃。3. 通式（I c)所示的丹参_ TT A析生物成1??理堂尔的盐.其中，Rp R2、R3相同或不同，各自独立代表H、卤素、羟基、氨基、-NH-C「(：5烷 基、-N-(C1-C5烷基）2、-NHCO-C1-C 5烷基、-NHCO-芳杂环、醛基、羧基、-CONH-C !-C5烷 基、-CON-(C1-C5烷基）2、-CONH-芳基、-CONH-取代芳基、-CON-(芳基） 2、-CON-(取代芳 基）2、-CONH-芳杂环、-CONH-取代芳杂环、-CO-杂环基、杂环基、烃氧基； Q、C2形成单键或双键； 所述丹参酮IIA衍生物，所述的(^-(：5烷基指的是甲基、乙基、具有光学活性的或无光学 活性的丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、环戊基； 所述的芳基指的是含5-10个原子的芳环官能团，包括但不限于苯基、萘基、呋喃基、噻 唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、喹啉基、吲哚基； 所述的卤素是指氟、氯、溴、碘； 所述的芳杂环指的是5-10个原子的杂环官能团，包括但不限于吗啉、哌嗪、甲基哌嗪、 哌啶、啦啶、啦嗪。4. 通式（I d)所示的丹参酮II A衍生物或其药理学上容许的盐，其中，Rp R2、R3相同或不同，各自独立代表H、卤素、羟基、氨基、-NH-C「(：5烷 基、-N-(C1-C5烷基）2、-NHCO-C1-C 5烷基、-NHCO-芳杂环、醛基、羧基、-CONH-C !-C5烷 基、-CON-(C1-C5烷基）2、-CONH-芳基、-CONH-取代芳基、-CON-(芳基） 2、-CON-(取代芳 基）2、-CONH-芳杂环、-CONH-取代芳杂环、-CO-杂环基、杂环基、烃氧基； Q、C2形成单键或双键； 所述丹参酮II A衍生物，所述的C1-CJI基指的是甲基、乙基、具有光学活性的或无光 学活性的丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、环戊基； 所述的芳基指的是含5-10个原子的芳环官能团，包括但不限于苯基、萘基、呋喃基、噻 唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、喹啉基、吲哚基； 所述的卤素是指氟、氯、溴、碘； 所述的芳杂环指的是5-10个原子的杂环官能团，包括但不限于吗啉、哌嗪、甲基哌嗪、 哌啶、啦啶、啦嗪。5. 如权利要求1、2或3任一项所述的丹参酮II A衍生物或其药理学上容许的盐在制 备抗肿瘤药物中的应用。6. 药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1、2、3或4任一项的丹参酮II A衍生 物或其药理学上容许的盐。
【文档编号】A61K31/58GK105884856SQ201410623669
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年11月5日
【发明人】丁黎, 王进欣, 黄志鹏
【申请人】中国药科大学, 南京科利泰医药科技有限公司, 南京美竹医药科技有限公司