丹参酮衍生物、其制备方法及其应用

丹参酮衍生物、其制备方法及其应用
【专利摘要】本发明涉及一类新型丹参酮I衍生物、其制备方法及其应用。该类化合物为丹参酮I结构式中呋喃环2位酰胺亚甲基修饰物，以丹参酮I为原料，通过化学合成的方法制备新型丹参酮衍生物，其可以用于治疗癌症、肿瘤多药耐药逆转剂及辅助用药、CYP1家族特异性抑制剂、心脑血管疾病、羧酸酯酶抑制剂、与雄性激素相关疾病、抗菌药。
【专利说明】
丹参酮衍生物、其制备方法及其应用
技术领域
[0001] 本发明公开了一类新型丹参酮衍生物、其制备方法及其应用
【背景技术】
[0002] 丹参为唇形科鼠尾草属植物的根，别名赤参、紫丹参、血丹参。东汉《神农本草经》 将其列为上品。丹参酮是中药丹参根的乙醚提取物中的成分，为丹参主要有效作用部位，经 过大量药理、毒理、有效成分及临床研究证明，丹参酮对多种疾病有确切的疗效，且毒性较 小。丹参酮I为丹参酮中主要有效成分之一，为脂溶性樱红色针状结晶。其含有醌型结构， 易被氧化还原，可参与机体的多种生化反应而有多种生物活性。
[0003] 然而，丹参酮I为脂溶性成分，不溶于水，其在体内的吸收，转运收到限制，在体内 的生物利用度很低。至今未有以丹参酮I直接作为药物应用于临床。所以将丹参酮I进行 结构修饰，增加其水溶性，并且可以提高活性，可以充分发挥其药效。

【发明内容】

[0004] 本发明提供了新型的丹参酮I衍生物、其制备方法及其应用。丹参酮衍生物结构 式为：
[0005]
[0006] R1选自H，甲基，被R2单取代或多取代的Q 12的烷基，被R2单取代或多取代的C2 12 的烯基，被R2单取代或多取代的C2 12的炔基，被R3单取代或多取代的C 6 14的芳基，被R3单 取代或多取代的C7 16的芳烷基，被R3单取代或多取代的5-12个碳原子和杂原子的芳香杂 环，被R3单取代或多取代的6-18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环，被R4单取代或多取代 的3-12个碳原子和杂原子的杂环，被R4单取代或多取代的4-18个碳原子和杂原子的烷基 杂环。
[0007] R2 选自：H，C! 6的烷氧基，-NH2, -NH(C ! 4的烷基），-N(C ! 4的烷基）2, -C (0) ME，-CWMKC! 4的烷基），-C(0)N(C ! 4的烷基）2, -NHC(0)H，-N(C ! 4的烷基）C(0) H，-N(Q 4的烷基）C(0) C i 4的烷基，-NHC(0) C i 4的烷基，-NHC(0) 0C i 4的烷基，-N(C ! 4 的烷基）C (0) 0Q 4的烷基，-NHC (0) NH2，-N (C i 4的烷基）C (0) NH2，-NHC (0) NH C i 4的烷 基，_N(C14的烷基）C(0)NH (：14的烷基，-N(C14的烷基4的烷基）2, -NHC(O) N(C14的烷基）2, -C(0)H，-C(0)(：! 4的烷基，-C(0)0H，-(：(0)0(：! 4的烷基，-0C(0)(：! 4的烷 基，-0C (0) NH Q 4的烷基，-0C (0) N(C i 4的烷基）2, -C (NOH) C i 4的烷基，-C (NOH) H，-C (N0C ! 4 的烷基4的烷基，-C(N0C i 4的烷基）H，-OH，-N02, -N3, -CN，-S(0)。3H，-S(0)。A 4的 烷基，-S02NH2, -SOSMKQ 4的烷基），-S02N(C i 4的烷基）2, -N(C i 4的烷基 WOA 4的烷 基，-NHSOA 4的烷基，-P (0) (OH) 2, -P (0) (OC ! 4的烷基）OH，-P (0) (OC ! 4的烷基）2,脒，胍。
[0008] R3选自：H，Q 6的烷基，卤代的C i 6的烷基，C2 6的烯基，C2 6的炔基，C i 6的烷氧 基，-NH2, -NH(Q 4的烷基），-N(C 丨 4的烷基）2, -C (0) NH2, -C (0) NH(C 丨 4的烷基），-C (0) N(C ! 4 的烷基）2，-NHC (0) H，-N (Q 4的烷基）C (0) H，-N (C i 4的烷基）C (0) C i 4的烷基，-NHC (0) C ! 4 的烷基，-NHCWOQ 4的烷基，-N(C i 4的烷基）C(0)0C i 4的烷基，-NHC(0)NH2, -N(C i 4的烷 基）C(0)NH2, -NHC(0)NH Q 4的烷基，-N(C i 4的烷基）C(0)NH C i 4的烷基，-N(C i 4的烷基） 以〇0((：14的烷基）2，-順(：(〇0((：14的烷基）2，-(：(〇)!1，-(：(〇)(： 14的烷基，-(：(〇)〇!1，-(：(〇) 0C! 4的烷基，-0C (0) C i 4的烷基，-0C (0) NH C i 4的烷基，-0C (0) N(C i 4的烷基）2, -C (NOH) C ! 4 的烷基，-C (NOH) H，-C (N0C! 4的烷基）C 丨 4的烷基，-C (N0C 丨 4的烷基）H，-OH，-N02, -N3, -CN， -S (0)。3H，-S (0)。A 4的烷基，-S02NH2，-S02NH (C 丨 4的烷基），-S02N (C 丨 4的烷基）2，-N (C ! 4 的烷基）S0A 4的烷基，-NHSO A 4的烷基，-P (0) (0H) 2, -P (0) (0C 丨 4的烷基）OH，-P (0) (0C ! 4 的烷基）2,脉，狐。
[0009] R4选自：H，C (0)，Q 6的烷基，卤代的C i 6的烷基，C 2 6的烯基，C 2 6的炔基，C i 6的烷 氧基，-NH2, -MKC! 4的烷基），-N(C ! 4的烷基）2, -C(0)NH2, -C(0)NH(C ! 4的烷基），-C(0) N(Q 4的烷基）2, -NHC (0) H，-N(C i 4的烷基）C (0) H，-N(C i 4的烷基）C (0) C i 4的烷基，-NHC (0) Q 4的烷基，-NHC (0) OC i 4的烷基，-N (C i 4的烷基）C (0) OC i 4的烷基，-NHC (0) NH2, -N (C i 4的 烷基）C (0) NH2，-NHC (0) NH Q 4的烷基，-N (C i 4的烷基）C (0) NH C i 4的烷基，-N (C i 4的烷基） 以〇0((：14的烷基）2，-順(：(〇0((：14的烷基）2，-(：(〇)!1，-(：(〇)(： 14的烷基，-(：(〇)〇!1，-(：(〇) 0C! 4的烷基，-0C (0) C i 4的烷基，-0C (0) NH C i 4的烷基，-0C (0) N(C i 4的烷基）2, -C (NOH) C ! 4 的烷基，-C (NOH) H，-C (N0C! 4的烷基）C 丨 4的烷基，-C (N0C 丨 4的烷基）H，-OH，-N02, -N3, -CN， -S (0)。3H，-S (0)。A 4的烷基，-S02NH2，-S02NH (C 丨 4的烷基），-S02N (C 丨 4的烷基）2，-N (C ! 4 的烷基）S0A 4的烷基，-NHS0 A 4的烷基，-P (0) (0H) 2, -P (0) (0C 丨 4的烷基）0H，-P (0) (0C ! 4 的烷基）2,脒，胍，或者它们药学上可接受的盐。
[0010] A类化合物的合成按照如下方法：
[0011] 通式 1
[0012]
[0013] (1)原料1为自制，反应a为还原胺化反应，反应试剂为Boc-胺。还原剂为硼氢化 钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙基硅烷。催化剂为三氟乙酸。反应条件为-20 度至50度，反应溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲醇，乙醇，乙腈等单一溶剂或混合溶剂。原料 l，Boc-胺，还原剂，催化剂，溶剂，的摩尔比为1 : 1-2 : 1-5 : 0.1-2 : 5-50,反应时间为 0. 5小时至30小时。产物经结晶，硅胶柱层析，或HPLC分离纯化。
[0014] (2)反应b为脱保护反应，反应试剂三氟乙酸。反应条件为-20度至50度，反应 溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲醇，乙醇，乙腈等单一溶剂或混合溶剂。原料2,三氟乙酸，溶 剂，的摩尔比为1 : 2-10 : 5-50,反应时间为0.5小时至30小时。产物无需纯化，直接用 于下一步反应。
[0015] (3)反应c为氨酸缩合反应，反应试剂为有机酸，缩合剂为常用的氨基酸缩合剂 HATU，HBTU，B0P等。反应要加入有机碱，为二异丙基乙基胺或三乙胺。反应条件为-20度 至50度，反应溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈等单一溶剂或混合溶剂。原料3,缩合剂，碱， 溶剂，的摩尔比为1 : 1-2 : 1-3 : 5-50,反应时间为0.5小时至30小时。产物经结晶，硅 胶柱层析，或HPLC分离纯化。
[0016] 所述的衍生物，其可以用于治疗癌症、肿瘤多药耐药逆转剂及辅助用药、CYP1家族 特异性抑制剂、心脑血管疾病、羧酸酯酶抑制剂、与雄性激素相关疾病、抗菌药等。
【具体实施方式】
[0017] 以下结合实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明 本发明而不是对本发明的限制。在不违背本发明的精神和原则的前提下，
[0018] 对发明个别技术步骤进行的任何改动和改变都属于本发明要求保护的范围。
[0019] 例1.化合物2的合成
[0020]
[0021] 将5g原料丹参酮1-2-甲醛和2g Boc-胺溶于50ml干燥的乙腈溶液中，室温加入 三乙基硅烷4g，加入三氟乙酸2ml，反应在氮气保护下，25度搅拌反应16小时，反应液倒入 至lj 200ml碳酸氢钠饱和溶液中，100ml二氯甲烧萃取2次，合并二氯甲烧层，200ml水洗2次， 200ml盐水洗1，干燥，减压浓缩。粗品用硅胶柱层析，得化合2 5. 3g。LC-Ms :ESI :406. 2
[0022] 4 匪R(300MHz，CDC13) δ 9. 02(d，J = 8. 2Hz，1H)，7· 60(d，J = 8. 8Hz，1H)， 7. 50-7. 45 (m，1H)，7. 30-7. 24 (m，2H)，6. 72 (s，1H)，4. 43 (d，J = 4. 8Hz，2H)，2. 20 (s，3H)， 2. 18(s，3H)，1. 32(s，9H)
[0023] 例2.化合物3的合成
[0024]
[0025] 将5g化合物2溶于50ml二氯甲烷，冰浴滴加三氟乙酸15ml，20摄氏度搅拌5小 时，减压浓缩得化合物3 5. lg。产物无需纯化，直接用于下一步反应。
[0026] 例3 :化合物4的合成
[0027]
[0028] 化合物3 100mg，三乙胺100mg，加入无水二氯甲烧，冰浴滴加乙酸酐50mg，室温搅 拌反应0. 5小时。反应液用饱和食盐水洗1次，干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得产物 4 92mg〇 LC-Ms ：ESI ：348.2
[0029] 4 匪R(300MHz，CDC13) δ 9. 09(d，J = 8. 8Hz，1H)，7· 64(d，J = 8. 7Hz，1H)， 7. 55-7. 46 (m，1H)，7. 32-7. 24 (m，2H)，6. 77 (s，1H)，4. 46 (d，J = 4. 8Hz，2H)，2. 45 (s，3H)， 2. 23(s，3H)，2. 18(s，3H).
[0030] 例 4
[0031]
[0032] 化合物3 lOOmg加入无水二氯甲烷，苯甲酸40mg，加入2-(7-偶氮苯并三氮 唑）-N，N，N'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯（HATU) 150mg，冰浴滴加三乙胺lOOmg，室温搅拌反 应1小时。反应液用饱和碳酸钾溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，干燥，减压浓缩，粗品经娃 胶柱层析得产物 5 80mg。LC-Ms :ESI :410. 2(M+H)。
[0033] 巾 NMR(300MHz，CDC13) δ 9. 09(d，J = 8. 8Hz，1H)，8· 12-8. 08(m，2H)，7· 64-7. 54m， 4H)，7. 55-7. 46 (m，1H)，7. 38-7. 30 (m，2H)，6. 52 (s，1H)，4. 44 (d，J = 4. 8Hz，2H)，2. 25 (s， 3H)，2. 20(s，3H).
[0034] 例 5 :
[0035]
[0036] 化合物3 lOOmg加入无水二氯甲烧，对二甲氨基苯甲酸80mg，加入HATU150mg，冰 浴滴加三乙胺lOOmg，室温搅拌反应1小时。反应液用饱和碳酸钾溶液洗1次，饱和食盐水 洗1次，干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得产物6 85mg。LC-Ms :ESI :453. 3 (M+H)。
[0037] 4 NMR (300MHz，CDC13) δ 8· 88 (d，J = 8. 8Hz，1H)，8· 10-8. 08 (m，2H)，7· 60-7. 54m， 3H)，7. 52-7. 43 (m，1H)，7. 34-7. 28 (m，2H)，6. 63 (s，1H)，4. 40 (d，J = 4. 8Hz，2H)，3. 22 (s， 6H)，2. 23(s，6H).
[0038] 例 6 :
[0039]
[0040] 化合物3 lOOmg加入无水二氯甲烷，环丙基甲酸30mg，加入HATU150mg，冰浴滴加 三乙胺l〇〇mg，室温搅拌反应1小时。反应液用饱和碳酸钾溶液洗1次，饱和食盐水洗1次， 干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得产物7 60mg。LC-Ms:ESI:374. 3(M+H)。
[0041] 4 匪R(300MHz，CDC13) δ 9· 01 (d，J = 8. 6Hz，1H)，7· 62(d，J = 8. 2Hz，1H)， 7. 50-7. 43 (m，1H)，7. 30-7. 24 (m，2H)，6. 53 (s，1H)，4. 66 (d，J = 4. 8Hz，2H)，2. 23 (s，3H)， 2. 19 (s，3H)，0· 85-0. 78 (m，3H)，0· 72-0. 68 (m，2H)。
[0042] 例 7 :
[0043]
[0044] 化合物3 lOOmg加入无水二氯甲烷，呋喃-2-甲酸40mg，加入HATU150mg，冰浴滴 加三乙胺l〇〇mg，室温搅拌反应1小时。反应液用饱和碳酸钾溶液洗1次，饱和食盐水洗1 次，干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得产物8 88mg。LC-Ms:ESI:400. 2(M+H)
[0045] 4 NMR(300MHz，CDC13) δ 8. 93(d，J = 8. 2Hz，1H)，8· 12-8. 08(m，2H)，7· 64-7. 54m， 1H)，7. 55-7. 46 (m，1H)，7. 38-7. 30 (m，2H)，6. 52 (m，2H)，4. 48 (d，J = 4. 8Hz，2H)，2. 24 (s， 3H)，2. 21(s，3H).
[0046] 例 8 :
[0047]
[0048] 化合物3 lOOmg加入无水二氯甲烷，噻吩-2-甲酸45mg，加入HATU150mg，冰浴滴 加三乙胺l〇〇mg，室温搅拌反应1小时。反应液用饱和碳酸钾溶液洗1次，饱和食盐水洗1 次，干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得产物9 96mg。LC-Ms:ESI:416. 3(M+H)
[0049] 4 NMR(300MHz，CDC13) δ 8. 99(d，J = 8. 2Hz，1H)，8· 20-8. 15(m，2H)，7· 68-7. 60(m， 1H)，7. 53-7. 44 (m，1H)，7. 39-7. 30 (m，2H)，6. 43 (m，2H)，4. 40 (d，J = 4. 8Hz，2H)，2. 22 (s， 3H)，2. 20(s，3H).
[0050] 例 9 :
[0051]
[0052] 化合物3 lOOmg加入无水二氯甲烧，烟酸40mg，加入HATU150mg，冰浴滴加三乙胺 100mg，室温搅拌反应1小时。反应液用饱和碳酸钾溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，干燥， 减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得产物10 78mg。LC-Ms :ESI :411. 3(M+H)
[0053] 4 NMR (300MHz，CDC13) δ 9· 02 (d，J = 8. 8Hz，1H)，8· 11-8. 06 (m，2H)，7· 60-7. 54 (m， 2H)，7. 55-7. 46 (m，2H)，7. 33-7. 28 (m，2H)，6. 69 (s，1H)，4. 41 (d，J = 4. 8Hz，2H)，2. 27 (s， 3H)，2. 22(s，3H).
[0054] 例 10 :
[0055]
[0056] 化合物3 lOOmg加入无水二氯甲烷，吡啶-4-甲酸40mg，加入HATU150mg，冰浴滴 加三乙胺l〇〇mg，室温搅拌反应1小时。反应液用饱和碳酸钾溶液洗1次，饱和食盐水洗1 次，干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得产物11 65mg。LC-Ms :ESI :411. 3(M+H)
[0057] 4 NMR (300MHz，CDC13) δ 9· 06 (d，J = 8. 8Hz，1H)，8· 32-8. 06 (m，3H)，7· 40-7. 33 (m， 2H)，7. 55-7. 46 (m，1H)，7. 30-7. 22 (m，2H)，6. 69 (s，1H)，4. 45 (d，J = 4. 2Hz，2H)，2. 24 (s， 3H)，2· 22(s，3H).
[0058] 例 11 :
[0059]
[0060] 化合物3 100mg加入无水二氯甲烷，肉桂酸50mg，加入HATU150mg，冰浴滴加三乙 胺100mg，室温搅拌反应1小时。反应液用饱和碳酸钾溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，干 燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得产物12 105mg。LC-Ms :ESI :435. 3(M+H)
[0061] 4 NMR (300MHz，CDC13) δ 8· 96 (d，J = 8. 8Hz，1H)，8· 10-8. 04 (m，2H)，7· 60-7. 54 (m， 3H)，7. 58-7. 50 (m，2H)，7. 38-7. 30 (m，3H)，6. 52-6. 46 (s，2H)，4. 44 (d，J = 4. 8Hz，2H)， 2. 24(s，3H)，2. 22(s，3H).
[0062] 例 12 :
[0063]
[0064] 化合物3 lOOmg加入无水二氯甲烧，丁二酸酐lOOmg，冰浴滴加三乙胺lOOmg，室温 搅拌反应1小时。反应液用饱和碳酸钾溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，干燥，减压浓缩，粗 品经硅胶柱层析得产物89mg。LC-Ms :ESI :406. 3(M+H)
[0065] 4 匪R(300MHz，CDC13) δ 9. 03(d，J = 8. 8Hz，1H)，7· 66(d，J = 8. 7Hz，1H)， 7. 56-7. 48 (m，1H)，7. 35-7. 28 (m，2H)，6. 72 (s，1H)，4. 43 (d，J = 4. 8Hz，2H)，2. 50-2. 42 (m， 5H)，2. 30-2. 20 (m，5H) ·
[0066] 例 13 :
[0067]
[0068] 化合物3 200mg加入无水二氯甲烷，Boc-L-缬氨酸100mg，加入HATU150mg，冰浴 滴加三乙胺lOOmg，室温搅拌反应1小时。反应液用饱和碳酸钾溶液洗1次，饱和食盐水洗 1次，干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得产物183mg。LC-Ms :ESI :505. 3(M+H)
[0069] 4 匪R(300MHz，CDC13) δ 8. 88(d，J = 8. 2Hz，1H)，7· 60(d，J = 8. 8Hz，1H)， 7. 50-7. 45 (m，2H)，7. 30-7. 24 (m，2H)，6. 72 (s，1H)，4. 43 (m，3H)，2. 58 (m，1H)，2. 20 (s，3H)， 2. 18 (s，3H)，1. 30 (s，9H)，0· 92 (s，6H)。
[0070] 例 14 :
[0071]
[0072] 将50mg化合物14溶于1ml二氯甲烧，冰浴滴加三氟乙酸0. 25ml，20摄氏度搅拌5 小时，饱和碳酸钾溶液洗2次，饱和食盐水洗1次，干燥，减压浓缩得化合物15 32mg。LC-Ms : ESI ：405. 3 (M+H)
[0073] 4 匪R(300MHz，CDC13) δ 8. 96(d，J = 8. 2Hz，1H)，7· 68(d，J = 8. 8Hz，1H)， 7. 56-7. 49 (m，2H)，7. 36-7. 29 (m，2H)，6. 76 (s，1H)，4. 49 (m，3H)，2. 50 (m，1H)，2. 25 (s，3H)， 2. 14(s，3H)，0· 99(s，6H)。
[0074] 实施例17 :抗肿瘤活性试验
[0075] 丹参酮（TanI)和上述衍生物采用肿瘤细胞株进行活性试验，结果显示衍生物的 活性强于丹参酮I (见表1)。癌细胞株，C1 :宫颈癌Hela细胞，C2 :白血病HL-60细胞，C3 : 胃癌860823细胞，04:肝癌861-7402,05:膀胱癌犯'1^1细胞，06:胰腺癌？311(3-1细胞，〇7 : 前列腺癌PC-3, C8 :乳腺癌MCF-7细胞，C9 :肺癌A549细胞，C10 :结肠癌HCT-15细胞。
[0076] 表1抗肿瘤活性试验结果（IC50, μ mol/L)
[0077]

【主权项】
1.本发明的丹参酮类化合物具有下述通式Rl选自H，甲基，被R2单取代或多取代的C1 12的烷基，被R2单取代或多取代的C 2 12的 烯基，被R2单取代或多取代的C2 12的炔基，被R3单取代或多取代的C 6 14的芳基，被R3单 取代或多取代的C7 16的芳烷基，被R3单取代或多取代的5-12个碳原子和杂原子的芳香杂 环，被R3单取代或多取代的6-18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环，被R4单取代或多取代 的3-12个碳原子和杂原子的杂环，被R4单取代或多取代的4-18个碳原子和杂原子的烷基 杂环。 R2 选自：H，C1 6的烷氧基，-NH2, -NH(C i 4的烷基），-N(C i 4的烷基）2, -C(0)NH2, -C(O) NH(C1 4的烷基），-C (0) N(C 丨 4的烷基）2, -NHC (0) H，-N(C 丨 4的烷基）C (0) H，-N(C 丨 4的烷基） C (0) C1 4的烷基，-NHC (0) C i 4的烷基，-NHC (0) OC i 4的烷基，-N (C i 4的烷基）C (0) OC i 4的烷 基，-NHC(O) NH2, -WC1 4的烷基）C(O) NH2, -NHC(O)NH C i 4的烷基，-N (C i 4的烷基）C (O)NH C1 4的烷基，-N (C 丨 4的烷基）C (0) N (C 丨 4的烷基）2，-NHC (0) N (C 丨 4的烷基）2，-C (0) H，-C (0) C1 4的烷基，-C(0)0H，-C(O)OC i 4的烷基，-OC(O)C i 4的烷基，-OC(O)NH C i 4的烷基，-OC(O) N(Q 4的烷基）2, -C(NOH)C i 4的烷基，-C(NOH)H, -C(N0C i 4的烷基）C i 4的烷基，-C(N0C i 4 的烷基）H，-OH，-N02, -N3, -CN，-S(0)。3H，-S(0)。A 4的烷基，-S02NH2, -S02NH(C ! 4的 烷基），-S02N (C1 4的烷基）2，-N (C i 4的烷基）SO 2Q 4的烷基，-NHSO A 4的烷基，-P (0) (OH) 2, -P (0) (OC1 4的烷基）0H，-P (0) (0C 丨 4的烷基）2,脒，胍。 R3选自：H，C16的烷基，卤代的C16的烷基，C26的烯基，C 26的炔基，C16的烷氧 基，-NH2, -NH(C1 4的烷基），-N(C 丨 4的烷基）2, -C (0) NH2, -C (0) NH(C 丨 4的烷基），-C (0) N(C ! 4 的烷基）2，-NHC (0) H，-N (C1 4的烷基）C (0) H，-N (C i 4的烷基）C (0) C i 4的烷基，-NHC (0) C ! 4 的烷基，-NHC(O)OC1 4的烷基，-N (C i 4的烷基）C (O)OC i 4的烷基，-NHC(O) NH2, -N (C i 4的烷 基）C(0)NH2, -NHC(O)NH C1 4的烷基，-N(C i 4的烷基）C(O)NH C i 4的烷基，-N(C i 4的烷基） C (O)N(C14的烷基）2, -NHC (O)N(C14的烷基）2, -C (0)H，-C (O)C14的烷基，-C(0)0H，-C(O) OC1 4的烷基，-OC (0) C i 4的烷基，-OC (0) NH C i 4的烷基，-OC (0) N(C i 4的烷基）2, -C (NOH) C ! 4 的烷基，-C (NOH) H，-C (NOC1 4的烷基）C 丨 4的烷基，-C (N0C 丨 4的烷基）H，-OH，-N02, -N3, -CN， -S (0)。3H，-S (0)。A 4的烷基，-S02NH2，-S02NH (C 丨 4的烷基），-S02N (C 丨 4的烷基）2，-N (C ! 4 的烷基）SO2C1 4的烷基，-NHSO A 4的烷基，-P (0) (OH) 2, -P (0) (0C 丨 4的烷基）0H，-P (0) (0C ! 4 的烷基）2,脉，狐。 R4选自：H，C(O)，C1 6的烷基，卤代的C i 6的烷基，C2 6的烯基，C2 6的炔基，C i 6的烷氧 基，-NH2, -NH(C1 4的烷基），-N(C 丨 4的烷基）2, -C (0) NH2, -C (0) NH(C 丨 4的烷基），-C (0) N(C ! 4 的烷基）2，-NHC (0) H，-N (C1 4的烷基）C (0) H，-N (C i 4的烷基）C (0) C i 4的烷基，-NHC (0) C ! 4 的烷基，-NHC(O)OC1 4的烷基，-N (C i 4的烷基）C (O)OC i 4的烷基，-NHC(O) NH2, -N (C i 4的烷 基）C(0)NH2, -NHC(O)NH C1 4的烷基，-N(C i 4的烷基）C(O)NH C i 4的烷基，-N(C i 4的烷基） C (O) N(C14的烷基）2, -NHC (O) N(C14的烷基）2, -C (O) H，-C (O) C14的烷基，-C (O) OH，-C(O) OC1 4的烷基，-OC (0) C i 4的烷基，-OC (0) NH C i 4的烷基，-OC (0) N(C i 4的烷基）2, -C (NOH) C ! 4 的烷基，-C (NOH) H，-C (NOC1 4的烷基）C 丨 4的烷基，-C (N0C 丨 4的烷基）H，-OH，-N02, -N3, -CN， -S (0)。3H，-S (0)。A 4的烷基，-S02NH2，-S02NH (C 丨 4的烷基），-S02N (C 丨 4的烷基）2，-N (C ! 4 的烷基）SO2C1 4的烷基，-NHSO A 4的烷基，-P (0) (OH) 2, -P (0) (0C 丨 4的烷基）0H，-P (0) (0C ! 4 的烷基）2,脒，胍，或者它们药学上可接受的盐。2. 丹参酮类化合物A类化合物，其特征在于按照如下步骤进行：(1) 原料1为自制，反应a为还原胺化反应，反应试剂为Boc-胺。还原剂为硼氢化钠， 三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙基硅烷。催化剂为三氟乙酸。反应条件为-20度 至50度，反应溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲醇，乙醇，乙腈等单一溶剂或混合溶剂。原料 l，Boc-胺，还原剂，催化剂，溶剂，的摩尔比为1 : 1-2 : 1-5 : 0.1-2 : 5-50,反应时间为 0. 5小时至30小时。产物经结晶，硅胶柱层析，或HPLC分离纯化。 (2) 反应b为脱保护反应，反应试剂三氟乙酸。反应条件为-20度至50度，反应溶剂为 二氯甲烷，四氢呋喃，甲醇，乙醇，乙腈等单一溶剂或混合溶剂。原料2,三氟乙酸，溶剂，的摩 尔比为1 : 2-10 : 5-50,反应时间为0.5小时至30小时。产物无需纯化，直接用于下一步 反应。 (3) 反应c为氨酸缩合反应，反应试剂为有机酸，缩合剂为常用的氨基酸缩合剂HATU， HBTU，BOP等。反应要加入有机碱，为二异丙基乙基胺或三乙胺。反应条件为-20度至50 度，反应溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈等单一溶剂或混合溶剂。原料3,缩合剂，碱，溶剂， 的摩尔比为1 : 1-2 : 1-3 : 5-50,反应时间为0.5小时至30小时。产物经结晶，硅胶柱 层析，或HPLC分离纯化。3. 所述的衍生物，其可以用于治疗癌症、肿瘤多药耐药逆转剂及辅助用药、CYPl家族 特异性抑制剂、心脑血管疾病、羧酸酯酶抑制剂、与雄性激素相关疾病、抗菌药等。
【文档编号】A61P43/00GK105884857SQ201510035501
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2015年1月23日
【发明人】栾德刚, 秦立玙, 栾松平
【申请人】上海三帆生物医药科技有限公司