新颖低粘度酯化纤维素醚的制作方法

新颖低粘度酯化纤维素醚的制作方法
【专利摘要】酯化纤维素醚适用于制备包含药物的固体分散液，所述酯化纤维素醚包含(i)脂肪族单价酰基；或(ii)式?C(O)?R?COOA的基团，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基并且A为氢或阳离子；或(iii)脂肪族单价酰基和式?C(O)?R?COOA的基团的组合，在20℃下以酯化纤维素醚于0.43wt％NaOH水溶液中的2.0wt％溶液测量，其粘度高达2.33mPa·s，并且在20℃下以所述酯化纤维素醚于丙酮中的10wt％溶液测量，其粘度高达13mPao·s。
【专利说明】
新颖低粘度酯化纤维素醚
技术领域
[0001] 本发明涉及新颖酯化纤维素醚，活性成分在此类酯化纤维素醚中的固体分散液， 以及包含此类酯化纤维素醚的液体组合物、经包覆剂型以及胶囊。
【背景技术】
[0002] 纤维素醚的酯、其用途和其制备方法在所属领域中是一般已知的。制备纤维素 醚-酯的已知方法包括使纤维素醚与脂肪族单羧酸酐或二羧酸酐或其组合反应，例如如美 国专利第4, 226, 981号和第4, 365, 060号中所述。
[0003] 各种已知酯化纤维素醚适用作医药剂型的肠溶性聚合物，如甲基纤维素邻苯二甲 酸酯、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素丁二酸酯或羟基丙基甲基纤维素丁 二酸酯。包覆有此类聚合物的剂型避免药物在酸性环境中失活或降解或防止药物刺激胃。 美国专利第4, 365, 060号公开据称具有极佳肠溶性能的能肠溶胶囊。
[0004] 美国专利第5, 776, 501号传授水溶性纤维素醚的用法，以2重量％水溶液测定，所 述水溶性纤维素醚的粘度是3到10cp(mPa · s)。如果粘度小于3cp，那么最终所获得的用 于固体肠溶性医药制剂的涂层膜强度不足，而如果其超过l〇cp，那么在将其溶解在溶剂中 以执行取代反应时观察到的粘度变得极高。
[0005] 美国专利申请公开案第2004/0152886号公开羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 的制造，其用以2wt. %水溶液测量粘度为3到20cp的羟基丙基甲基纤维素作为起始物质。
[0006] 国际专利申请案W0 2005/115330和W0 2011/159626公开羟基丙基甲基纤维素 乙酸酯丁二酸酯（HPMCAS)的制备。推荐表观粘度是2. 4到3. 6cp (mPa · s)的HPMC作 为起始物质。或者，推荐600到60, 000道尔顿、优选地3000到50, 000道尔顿、更优选 地6, 000到30, 000道尔顿的HPMC起始物质。根据基尔里[基尔里；碳水化合物聚合物， 45 (2001) 293-303 (Keary, C. M. ;Carbohydrate Polymers 45 (2001) 293-303)，表 7 和表 8]， 以2重量％水溶液测定，重量平均分子量为约85到lOOkDa的HPMC的粘度是约50mPaXs。
[0007] 大量当前已知药物在水中具有低溶解性，使得需要复杂技术来制备剂型。一种已 知方法包括将此类药物与医药学上可接受的水溶性聚合物（如酯化纤维素醚）一起溶解于 任选地与水掺合的有机溶剂中，且喷雾干燥所述溶液。酯化纤维素醚旨在降低药物的结晶 度，从而使药物溶解所要的活化能减到最小，以及在药物分子周围建立亲水性条件，从而改 良药物自身的溶解性以提高其生物可用性，即，摄取后个体对其的活体内吸收。
[0008] 不利的是，已知酯化纤维素醚通常不可以有效地用于喷雾干燥操作。当将已知酯 化纤维素醚以高浓度溶解于有机溶剂中，如7到10重量％的浓度，并且将此类溶液与药物 组合并且进行喷雾干燥时，所得溶液具有高粘度，难以喷雾干燥并且往往会堵塞喷雾干燥 装置。当利用高度稀释的溶液时，必须将过高量的有机溶剂蒸发。当将酯化纤维素醚溶解 于有机溶剂中并且用于包覆目的，如锭剂包覆时，出现类似问题。
[0009] 因此，极理想的是寻找可以有效地用于喷雾干燥和包覆方法的新颖酯化纤维素 醚。尤其理想的是寻找适用于改善药物溶解性的此类新颖酯化纤维素醚。

【发明内容】

[0010] 本发明的一个方面为酯化纤维素醚，其包含⑴脂肪族单价酰基；或（ii) 式-C(0)-R-C00A的基团，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基并且A为氢或阳离子；或（iii) 脂肪族单价酰基和式-C(0)-R-C00A的基团的组合，在20°C下以酯化纤维素醚于0. 43wt% NaOH水溶液中的2. Owt%溶液测量，其粘度高达2. 33mPa · s，并且在20°C下以酯化纤维素 醚于丙酮中的l〇wt%溶液测量，其粘度高达13mPa · S。
[0011] 本发明的另一方面是一种包含液体稀释剂和至少一种上述酯化纤维素醚的组合 物。
[0012] 本发明的另一方面是一种至少一种活性成分于至少一种上述酯化纤维素醚中的 固体分散液。
[0013] 本发明的另一方面是一种包覆有至少一种上述酯化纤维素醚的剂型。
[0014] 本发明的另一方面是一种包含至少一种上述酯化纤维素醚的胶囊壳。
【具体实施方式】
[0015] 酯化纤维素醚具有如下纤维素主链，其具有在本发明的上下文中称为脱水葡萄糖 单元的β -1，4糖苷结合的D-吡喃葡萄糖重复单元。酯化纤维素醚较佳是酯化烷基纤维素、 羟基烷基纤维素或羟基烷基烷基纤维素。这意味着在本发明的酯化纤维素醚中，脱水葡萄 糖单元的羟基的至少一部分经烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基与羟基烷氧基的组合取代。羟 基烷氧基通常是羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧 基是优选的。通常一或两个类别的羟基烷氧基存在于酯化纤维素醚中。优选地为存在单一 类别的羟基烷氧基，更优选地为羟基丙氧基。烷氧基通常是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。 甲氧基是优选的。以上所定义的酯化纤维素醚的说明性实例是酯化烷基纤维素，如酯化甲 基纤维素、乙基纤维素以及丙基纤维素；酯化羟基烷基纤维素，如酯化羟基乙基纤维素、羟 基丙基纤维素以及羟基丁基纤维素；以及酯化羟基烷基烷基纤维素，如酯化羟基乙基甲基 纤维素、羟基甲基乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基乙基 纤维素、羟基丁基甲基纤维素以及羟基丁基乙基纤维素；以及具有两个或两个以上羟基烷 基的物质，如酯化羟基乙基羟基丙基甲基纤维素。最优选地为酯化纤维素醚为酯化羟基烷 基甲基纤维素，如羟基丙基甲基纤维素。
[0016] 脱水葡萄糖单元的羟基经羟基烷氧基取代的程度由羟基烷氧基的摩尔取代度 MS(羟基烷氧基）表示。MS(羟基烷氧基）为酯化纤维素醚中每个脱水葡萄糖单元的羟基 烷氧基的平均摩尔数。应了解，在羟基烷基化反应期间，键结到纤维素主链的羟基烷氧基的 羟基可以进一步通过烷基化剂（例如甲基化剂）和/或羟基烷基化剂来醚化。对于脱水葡 萄糖单元的同一碳原子位置的多个连续羟烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基 通过醚键彼此共价键结，每个侧链作为整体形成纤维素主链的羟基烷氧基取代基。
[0017] 因此，在MS (羟基烷氧基）的情况下在提到羟基烷氧基时，术语"羟基烷氧基"必 须解释为羟基烷氧基取代基的构成单元，其包含单一羟基烷氧基或如上所述的侧链，其中 两个或两个以上羟基烷氧基单元通过醚键结而彼此共价键结。在此定义内，羟基烷氧基取 代基的末端羟基进一步烷基化或未烷基化并不重要；对于确定MS (羟烷氧基）包括烷基化 与非烷基化的羟烷氧基取代基。本发明的酯化纤维素醚的羟基烷氧基摩尔取代度在0. 05 到1. 00范围内，优选地0. 08到0. 90、更优选地0. 12到0. 70、最优选地0. 15到0. 60并且 尤其0. 21到0. 50范围内。
[0018] 每脱水葡萄糖单元经烷氧基（如甲氧基）取代的羟基的平均数表示为烷氧基的取 代度，DS (烷氧基）。在上文给出的DS的定义中，术语"经烷氧基取代的羟基"在本发明内 解释为不仅包括直接键结到纤维素主链的碳原子的烷基化羟基，而且包括键结到纤维素主 链的羟基烷氧基取代基的烷基化羟基。根据本发明的酯化纤维素醚的DS(烷氧基）优选地 在1. 0到2. 5,更优选地在1. 1到2. 4,甚至更优选地在1. 2到2. 2,最优选地在1. 6到2. 05， 并且尤其地在1. 7到2. 05范围内。
[0019] 酯化纤维素醚最优选地为酯化羟基丙基甲基纤维素，其DS(甲氧基）在上文对于 DS (烷氧基）指定的范围内，并且其MS (羟基丙氧基）在上文对于MS (羟基烷氧基）指定的 范围内。
[0020] 本发明的酯化纤维素醚具有（i)脂肪族单价酰基；或（ii)式-C(0)-R-C00A的基 团，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基并且A为氢或阳离子；或（iii)脂肪族单价酰基和 式-C(0)-R-C00A的基团的组合。阳离子优选地为铵阳离子，如NH 4，或碱金属离子，如钠或 钾离子，更优选地为钠离子。最优选地，A为氢。
[0021] 脂肪族单价酰基优选地选自由以下基团组成的群组：乙酰基、丙酰基以及丁酰基， 如正丁酰基或异丁酰基。
[0022] 优选的式-C (0) -R-C00A的基团为
[0023] -C (0) -CH2-CH2-C00A，如-C (0) -CH2-CH2-C00H 或-C (0) -CH2-CH2-C00-Na+，
[0024] -C (0) -CH = CH-C00A，如-C (0) -CH = CH-C00H 或-C (0) -CH = CH-C00-Na+，或
[0025] -C (0) -C6H4-C00A，如-C (0) -C6H4-C00H 或-C (0) -C6H4-C00-Na+。
[0026] 在式-C (0) -C6H4-C00A的基团中，羰基和羧酸基团优选地以邻位排列。
[0027] 优选的酯化纤维素醚为
[0028] i) HPMCXY，其中HPMC为羟基丙基甲基纤维素，X为A (乙酸酯），或X为B (丁酸酯） 或X为Pr (丙酸酯），并且Y为S (丁二酸酯），或Y为P (邻苯二甲酸酯）或Y为Μ(顺丁烯 二酸酯），如羟基丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯（HPMCAP)、羟基丙基甲基纤维素乙 酸酯顺丁烯二酸酯（HPMCAM)或羟基丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯（HPMCAS)，或
[0029] ii)羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP)、羟基丙基纤维素乙酸酯丁二酸 酯（HPCAS)、羟基丁基甲基纤维素丙酸酯丁二酸酯（HBMCPrS)、羟基乙基羟基丙基纤维素丙 酸酯丁二酸酯（HEHPCPrS);以及甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯（MCAS)。
[0030] 羟基丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯（HPMCAS)为最优选的酯化纤维素醚。
[0031] 酯化纤维素醚的脂肪族单价酰基（如乙酰基、丙酰基或丁酰基）的取代度一般为0 至lj 1. 75,优选地为0. 05到1. 50,更优选地为0. 10到1. 25,并且最优选地为0. 20到1. 00。
[0032] 酯化纤维素醚的式-C (0) -R-C00A的基团（如丁二酰基）的取代度一般为0· 05到 1. 6,优选地为0. 05到1. 30,更优选地为0. 05到1. 00,并且最优选地为0. 10到0. 70或甚 至 0. 10 到 0. 60。
[0033] i)脂肪族单价酰基的取代度与ii)式-C(0) -R-C00A的基团的取代度的总和一般 为0. 05到2. 0,优选地为0. 10到1. 4,更优选地为0. 20到1. 15,最优选地为0. 30到1. 10， 并且尤其0.40到1.00。
[0034] 乙酸酯和丁二酸酯酯基的含量根据"羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯"，《美国药典 和国家处方集》，NF 29，第 1548-1550 页（"Hypromellose Acetate Succinate"，United States Pharmacopeia and National Formulary, NF 29, ρρ· 1548-1550)测定。报告值关于 挥发物进行了校正（如在上述HPMCAS专论中的章节"干燥失重"中所述确定）。所述方法 可以类似方式用于测定丙酰基、丁酰基、苯二甲酰基以及其它酯基的含量。
[0035] 酯化纤维素醚中醚基的含量以如对于"羟丙甲纤维素"，《美国药典和国家处方 集》，USP 35，第 3467-3469 页（"Hypromellose"，United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469)所述相同的方式测定。
[0036] 根据下式，将通过以上分析获得的醚和酯基的含量转化为个别取代基的DS和MS 值。所述式可以类似方式用于测定其它纤维素醚酯的取代基的DS和MS。
[0040] M(Me0) = M(0CH3) = 31. 03Da Μ(ΗΡ0) = M(0CH2CH(0H)CH3) = 75. 09Da M(乙 酰基）=M(C0CH3) = 43. 04Da M(丁二酰基）=M(C0C2H4C00H) = 101. 08Da M(A⑶）= 162. 14Da M(0H) = 17. 008Da M(H) = 1. 008Da
[0041] 按照惯例，重量百分比是以纤维素重复单元的总重量计（包括所有取代基）的平 均重量百分比。甲氧基的含量根据甲氧基（即-〇ch 3)的质量报告。羟基烷氧基的含量根 据羟基烷氧基（即-0-亚烷基-OH)的质量报告；如羟基丙氧基（即-0-CH 2CH(CH3)-OH)。 脂肪族单价酰基的含量根据-(:(0)-?的质量报告，其中Ri是单价脂族基，如乙酰 基（-C(0)-CH3)。式-C(0)-R-C00H的基团的含量根据这一基团的质量（如丁二酰基 (即-c(o)-ch2-ch2-cooh)的质量）报告。
[0042] 在20°C下以酯化纤维素醚于0. 43wt%水溶液中的2. Owt%溶液测量，本发明的 酯化纤维素醚的粘度高达2. 33MPa · s，或高达2. 25mPa · s，优选地高达2. lOMPa · s，更优 选地高达1. 95mPa · s，甚至更优选地高达1. 80mPa · s，最优选地高达1. 70mPa · s，且尤其 高达1. 55mPa · s。在20°C下以酯化纤维素醚于0. 43wt%水溶液中的2. Owt%溶液测量， 酯化纤维素醚的粘度一般为1. 20MPa · s或大于1. 20MPa · s，通常为1. 30MPa · s或大于 1. 30MPa · s，并且更通常为1. 40MPa · s或大于1. 40MPa · s。2. 0重量％酯化纤维素醚溶 液如"羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯"，《美国药典和国家处方集》，NF 29,第1548-1550 页（"Hypromellose Acetate Succinate'，，United States Pharmacopeia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550)所述制备，接着根据 DIN 51562-1:1999-01 (1999 年 1 月）进行厄布洛德粘度量测。已发现酯化纤维素醚在0. 43重量％ NaOH水溶液中的粘度与 适用作制造酯化纤维素醚的起始物质的纤维素醚的粘度极类似。
[0043] 此外，在20°C下以酯化纤维素醚于丙酮中的10wt%溶液测量，本发明的酯化纤维 素醚的粘度仅高达13MPa · s，一般高达12mPa · s，优选地高达llMPa · s，并且更优选地高 达10mPa *s。在本发明的一些实施例中，在20°C下以酯化纤维素醚于丙酮中的10wt%溶液 测量，可以制造酯化纤维素醚的粘度仅高达8. OMPa · s，优选地仅高达6. 5MPa · s，更优选地 仅高达5. OmPa · s，最优选地仅高达4. OmPa · s，且尤其仅高达3. OmPa · s。在20°C下以酯 化纤维素醚于丙酮中的l〇wt%溶液测量，本发明的酯化纤维素醚的粘度通常为1. 50MPa *s 或大于1. 50MPa · s，更通常为1. 65MPa · s或大于1. 65MPa · s，且更通常为1. 80MPa · s或 大于1. 80MPa · s。在本发明的一些实施例中，酯化纤维素醚的粘度为5. OMPa · s或大于 5. OMPa · s，更通常为6. 5MPa · s或大于6. 5MPa · s。以10wt%丙酮溶液测量，本发明的酯 化纤维素醚的粘度显著低于丙酮中已知酯化纤维素醚的粘度。当包含酯化纤维素醚的液体 组合物经历喷雾干燥时，本发明的酯化纤维素醚的低粘度非常有利于例如制备包含活性成 分和酯化纤维素醚的固体分散液。酯化纤维素醚于丙酮中的l〇wt%溶液可如进一步以下实 例中所述来制备。
[0044] 本发明的酯化纤维素醚的平均分子量取决于各种因素，如在20下以用于制备本 发明的酯化纤维素醚的2. Owt%溶液测量的纤维素醚的粘度，和用于酯化反应的纤维素醚、 稀释剂和催化剂之间的重量比，如下文更详细解释。
[0045] 在本发明的一个实施例中，酯化纤维素醚的重量平均分子量I一般为10, 000到 90, 000道尔顿，或10, 000到70, 000道尔顿，或12, 000到50, 000道尔顿。在本发明的这 一实施例中，酯化纤维素醚的数量平均分子量Mn-般为8000到20, 000道尔顿或9000到 18, 000道尔顿，和/或其z均分子量Mz-般为20, 000到900, 000道尔顿或25, 000道尔顿 到500, 000道尔顿。
[0046] 在本发明的另一个实施例中，酯化纤维素醚的重量平均分子量Mw-般为90, 000 到 350, 000 道尔顿、90, 000 到 300, 000 道尔顿、或 100, 000 到 250, 000 道尔顿、或 110, 000 到200, 000道尔顿。在本发明的这一实施例中，酯化纤维素醚的数量平均分子量Mn-般为 8000道尔顿到40, 000道尔顿或9000道尔顿到35, 000道尔顿，和/或其z均分子量虬一 般为550, 000道尔顿到1，500, 000道尔顿或600, 000道尔顿到1，000, 000。
[0047] Mw、Mn以及Μ z根据《医药和生物医学分析杂志》56 (2011) 743 (Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743)使用 40 体积份乙腈与 60 体积份含有 50mM NaH2P0jP 0. 1M NaN03的水性缓冲液的混合物作为流动相来测量。将流动相调节到pH 8.0。Mw、Mn& 及Mz的量测更详细地描述于实例中。
[0048] 以下实例描述如何制备本发明的酯化纤维素醚。制造这些酯化纤维素醚的方法的 一些方面以如下较通用的术语描述。
[0049] 本发明的酯化纤维素醚由纤维素醚制造，在20°C (+/-0· 1°C )下以2.0wt%水 溶液测量，其粘度为1. 20到2. 33mPa · S，通常为1. 20到2. 25mPa · S，优选地为1. 20到 2. 10mPa · s，更优选地为1. 20到1. 95mPa · s，甚至更优选地为1. 20到1. 80mPa · s，最优选 地为 1. 20 到 1. 70mPa · s，且尤其 1. 20 到 1. 55mPa · s。
[0050] 纤维素醚于水中的2. 0重量％溶液依序根据《美国药典（United States Pharmacopeia)》（USP 35，"轻丙甲纤维素（Hypromellose) "，第 3467-3469 页）和根 据 DIN51562-1:1999-01 (1999 年 1 月）的厄布洛德粘度量测（Ubbelohde viscosity measurement)制备。用作起始物质的低粘度纤维素醚使得可以充分混溶用于制造酯化纤 维素醚的反应混合物，从而得到均匀反应混合物。优选地使用如下纤维素醚，其具有上文进 一步描述的类型的醚基和醚基的取代度。上述纤维素醚和其制造描述于国际专利申请案 W02009061821 和 W02009/061815 中。
[0051] 使纤维素醚与（i)脂肪族单羧酸酐或（ii)二羧酸酐或（iii)脂肪族单羧酸酐和 二羧酸酐的组合反应。优选的脂肪族单羧酸酐选自由以下物质组成的群组：乙酸酐、丁酸酐 以及丙酸酐。优选的二羧酸酐选自由以下物质组成的群组：丁二酸酐、顺丁烯二酸酐以及邻 苯二甲酸酐。如果组合使用二羧酸酐与脂肪族单羧酸酐，那么两种酸酐可以同时或一个接 一个地引入到反应容器中。欲引入到反应容器中的每一酸酐的量取决于最终产物中欲获得 的所要酯化度来确定，通常是脱水葡萄糖单元通过酯化产生的所要摩尔取代度的化学计算 量的1到10倍。如果使用二羧酸的酸酐，那么二羧酸的酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元 之间的摩尔比一般为〇. 1/1或大于〇. 1/1，并且优选地为〇. 13/1或大于0. 13/1。二羧酸的 酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比一般为1. 5/1或小于1. 5/1，并且优选地 为1/1或小于1/1。如果使用单羧酸的酸酐，那么脂肪族单羧酸的酸酐与纤维素醚的脱水葡 萄糖单元之间的摩尔比一般为0. 9/1或大于0. 9/1，并且优选地为1. 0/1或大于1. 0/1。脂 肪族单羧酸的酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比一般为8/1或小于8/1，优 选地为6/1或小于6/1，并且更优选地为4/1或小于4/1。所述方法中所用的纤维素醚的脱 水葡萄糖单元的摩尔数可以由用作起始物质纤维素醚的重量通过由DS (烷氧基）和MS (羟 基烷氧基）计算经取代的脱水葡萄糖单元的平均分子量来确定。
[0052] 纤维素醚的酯化优选地在作为反应稀释剂的脂肪族羧酸（如乙酸、丙酸或丁酸） 中进行。反应稀释剂可以包含在室温下为液体并且不与纤维素醚反应的少量其他溶剂或稀 释剂，如芳香族或脂肪族溶剂，如苯、甲苯、1，4-二噁烷或四氢呋喃；或卤化衍生物，如 二氯甲烷或二氯甲醚，但脂肪族羧酸的量以反应稀释剂的总重量计优选地为超过50%、更 优选地为至少75 %并且甚至更优选地为至少90%。
[0053] 最优选地，反应稀释剂由脂肪族羧酸组成。因此，下文参考使用脂肪族羧酸作为反 应稀释剂来描述酯化方法，但所述方法不限于此。
[0054] 已发现在20°C下以10wt%丙酮溶液测量的酯化纤维素醚的粘度可以被三个主要 酯化反应参数影响：1.用作起始物质的纤维素醚的粘度；2.摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素 醚的脱水葡萄糖单元];以及3.摩尔比[酯化催化剂/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]。根 据本文中的通用传授内容和实例中的更特定传授内容，所属领域的技术人员知晓如何选择 这三个主要酯化反应参数以获得本发明的酯化纤维素醚。
[0055] 令人惊奇地，已发现当将在20 °C下以2. Owt %水溶液测量粘度为1. 20到 2. 33mPa · s的纤维素醚用作起始物质时，获得与如现有技术中所公开使用粘度为3mPa · s 或大于3mPa · s的纤维素醚时相比以10wt%丙酮溶液测量的粘度显著降低的酯化纤维素 醚，同时保持另一反应参数恒定。如实例和比较实例所示，鉴于用作起始物质的纤维素醚的 粘度略低，可以预期丙酮中的粘度较低。
[0056] 适当摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]取决于用作起始物质的 纤维素醚的粘度。当在20°C下以2. Owt%水溶液测量用作起始物质的纤维素醚的粘度为 1. 9到2. 33mPa *s时，摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]一般为2. 8/1. 0 或大于2. 8/1. 0,优选地为3. 0/1. 0或大于3. 0/1. 0,更优选地为4. 0/1. 0或大于4. 0/1. 0， 并且最优选地为5. 0/1. 0或大于5. 0/1. 0。如实例所示，当在20°C下以2. Owt %水溶液测 量用作起始物质的纤维素醚的粘度为例如2. 25mPa · s时，4. 0/1. 0或大于4. 0/1. 0的重量 比通常适用于获得本发明的酯化纤维素醚。另一方面，当用作起始物质的纤维素醚的粘度 为例如2. OmPa · s时，3. 0/1. 0或大于3. 0/1. 0的重量比通常足够用于获得本发明的酯化 纤维素醚。当在20°C下以2. Owt%水溶液测量用作起始物质的纤维素醚的粘度为仅1. 2到 1. 8mPa · s时，摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]可以甚至更低，如1. 5/1 或大于1. 5/1，通常为1. 7/1或大于1. 7/1，更通常为1. 9/1或大于1. 9/1，同时仍制备在 20°C下以酯化纤维素醚于丙酮中的10wt%溶液测量的粘度仅高达13mPa · s的酯化纤维素 醚。
[0057] 如果获得以10wt%丙酮溶液测量粘度过高的酯化纤维素醚，那么摩尔比[脂肪族 羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]应增加和/或在20°C下以2. Owt %水溶液测量用作起 始物质的纤维素醚的粘度应根据本发明的传授内容降低。
[0058] [脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]的上限对于获得本发明的酯化纤维 素醚并不关键。然而，为获得通常所需的适当高的分子量，摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚 的脱水葡萄糖单元]优选地高达11. 5/1. 0或高达10. 0/1. 0或高达8. 0/1. 0。当其它反应 参数保持恒定时，那么摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]越高，酯化纤维 素醚的重量平均分子量越低。当酯化纤维素醚的重量平均分子量增加时，这种情况通常是 指其于丙酮中的粘度也增加。然而，已极令人惊奇地发现，当在20°C下以2. Owt%水溶液 测量粘度仅1. 20到2. OmPa · s，更优选地为1. 20到1. 80mPa · s并且最优选地为1. 20到 1. 60mPa · s的纤维素醚用作起始物质时，可以产生重量平均分子量高但于丙酮中粘度仍低 的酯化纤维素醚。
[0059] 酯化反应一般在酯化催化剂存在下，优选地在碱金属羧酸盐（如乙酸钠或乙酸 钾）存在下进行。摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]一般为[0. 4/1. 0] 到[3. 8/1.0]，并且优选地为[0.6/1. 0]到[2. 7/1.0]。在其它反应参数在指定范围中保持 恒定时，摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]越高，酯化纤维素醚的重量 平均分子量一般越高。如果获得以10wt%丙酮溶液测量的粘度过高的酯化纤维素醚，那么 摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]应降低和/或摩尔比[脂肪族羧酸 /纤维素醚的脱水葡萄糖单元]应增加和/或根据的本发明传授内容在20°c下以2. Owt% 水溶液测量的用作起始物质的纤维素醚的粘度应降低。
[0060] -般在60°C到110°C下，优选地在70到100°C下加热反应混合物一段时间以足以 完成反应，即通常2到25小时，更通常2到8小时。应该充分混合反应混合物以提供均匀反 应混合物。酯化反应完成后，反应产物可以按已知方式从反应混合物沉淀，例如通过使其与 大量水接触，如美国专利第4, 226, 981号、国际专利申请案W0 2005/115330或欧洲专利申 请案EP 0 219 426中所述。在本发明的优选实施例中，反应产物如2012年3月27日提交的 美国临时申请案61/616207或其相应国际专利申请案PCT/US13/030394(以W02013/148154 公开）中所述从反应混合物沉淀。
[0061] 本发明的另一方面是包含液体稀释剂和一或多种上述酯化纤维素醚的组合物。如 本文所用，术语"液体稀释剂"是指在25°C和大气压下是液体的稀释剂。稀释剂可以是水或 有机液体稀释剂或水与有机液体稀释剂的混合物。优选地，液体稀释剂的量足以向组合物 提供足够流动性和加工性以用于所需用法（如喷雾干燥）或用于包覆目的。
[0062] 如本文所用，术语"有机液体稀释剂"是指有机溶剂或两种或两种以上有机溶剂的 混合物。优选的有机液体稀释剂为具有一或多个杂原子（如氧、氮或卤素（如氯））的极性 有机溶剂。更优选的有机液体稀释剂为醇，例如多官能醇，如丙三醇，或优选地为单官能醇， 如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇；醚，如四氢呋喃；酮，如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮； 乙酸酯，如乙酸乙酯；卤化烃，如二氯甲烷；或腈，如乙腈。
[0063] 在一个实施例中，本发明的组合物包含单独或与少量水混合的有机稀释剂作为液 体稀释剂。在此实施例中，以有机液体稀释剂和水的总重量计，本发明的组合物优选地包含 超过50、更优选地至少65、并且最优选地至少75重量％的有机液体稀释剂，并且优选地少 于50、更优选地至多35、并且最优选地至多25重量％的水。本发明的此实施例在本发明包 含具有不良水溶性的活性成分时尤其适用。
[0064] 在另一实施例中，本发明的组合物包含单独或与少量如上所述有机液体稀释剂混 合的水作为液体稀释剂。在此实施例中，以有机液体稀释剂和水的总重量计，本发明的组合 物优选地包含至少50、更优选地至少65、并且最优选地至少75重量％水，以及优选地至多 50、更优选地至多35并且最优选地至多25重量％的有机液体稀释剂。本发明的这一实施 例尤其适用于由包含本发明的酯化纤维素醚的水性组合物提供包衣或胶囊。在制备水溶液 时，优选式-C (0) -R-C00A的基团的至少一部分为其盐形式。
[0065] 包含液体稀释剂和一或多种上述酯化纤维素醚的本发明的组合物适用作活性成 分的赋形剂系统，并且尤其适用作制备活性成分的赋形剂系统的中间物，其中活性成分如 肥料、除草剂或杀虫剂，或生物活性成分，如维生素、草药和矿物补充剂以及药物。因此，本 发明的组合物优选包含一或多种活性成分，最优选地一或多种药物。术语"药物"是常规的， 其表示在投与动物、尤其人类时具有有益的预防和/或治疗特性的化合物。优选地，药物为 "低溶解性药物"，是指在生理学上相关的pH值（例如pH 1-8)下药物具有约0. 5mg/ml或 小于0.5mg/ml的水溶性。本发明在药物的水溶性降低时较为适用。因此，本发明的组合物 优选地用于水溶性小于0. lmg/mL或小于0. 05mg/mL或小于0. 02mg/mL或甚至小于0.0 lmg/ mL的低溶解性药物，其中水溶性（mg/mL)是在任何生理学相关的水溶液（例如pH值为1到 8的生理学相关水溶液，包括USP模拟胃和肠缓冲液）中观察到的最小值。为了得益于本 发明，活性成分不一定是低溶解性活性成分，但低溶解性活性成分代表适用于本发明的优 选类别。在所要使用环境中展现可观水溶性的活性成分的水溶性可能高达1到2mg/mL，或 甚至高达20到40mg/mL。适用的低溶解性药物列于国际专利申请案W0 2005/115330,第 17-22页中。
[0066] 本发明的液体组合物以组合物的总重量计优选地包含1到40%、更优选地5到 35%、甚至更优选地7到30%，最优选地10到25 %的至少一种如上所述酯化纤维素醚；40 到99 %、更优选地50到94. 9%、甚至更优选地65到92. 5%并且最优选地70到89 %的上 文另外描述的液体稀释剂；以及〇到40 %、更优选地0. 1到40 %、甚至更优选地0. 5到25 % 并且最优选地1到15%的活性成分。在20°C下以10wt%丙酮溶液测量的酯化纤维素醚的 低粘度使得可并入高浓度的酯化纤维素醚，即高比率的酯化纤维素醚与液体稀释剂，同时 仍提供液体组合物的适当低粘度。这可以以两种方式使用来制造活性成分在酯化纤维素醚 中的固体分散液：1.酯化纤维素醚/活性成分的比率保持与在已知更稀组合物中相同。在 这种情形下，较高浓度的酯化纤维素醚也使液体组合物中活性成分的浓度较高，并且，因此 在制造固体分散液中使活性成分的产量增加，同时维持活性成分的相同稳定性。2.或者，仅 液体组合物中酯化纤维素醚的浓度提高，但活性成分的浓度不提高。由此得到较高的酯化 纤维素醚/活性成分比率，从而使去除液体稀释剂后酯化纤维素醚的基质中的活性成分的 稳定改良而不会降低活性成分的产量。这是指配制者可以在液体配制物中较高含量的酯化 纤维素醚下操作-而无需降低活性成分的含量-以使活性成分在固体剂型中的非晶形态的 稳定增强。本发明的酯化纤维素醚使得液体组合物中活性成分的负载量较高，同时在制备 固体分散液中仍获得适当高的产量。如W02004/014342,第13页，最后一段中所提议，不必 制造半有序分散液替代非晶形分散液来获得较高活性成分产量。
[0067] 在本发明的一个方面中，包含至少一种如上所述酯化纤维素醚、一或多种活性成 分和任选地一或多种佐剂的组合物可以液体形式，例如悬浮液、浆液、可喷雾组合物或糖浆 形式使用。液体组合物适用于例如经口、经眼、局部、经直肠或经鼻施用。液体稀释剂通常 应该是药物学上可接受的，如乙醇或丙三醇，任选地如上所述与水混合。酯化纤维素醚在丙 酮或另一种有机溶剂中的低粘度显著改善液体组合物的处理，如其被倾倒或栗送的能力。
[0068] 在本发明的另一个方面，本发明的液体组合物用于制造固体分散液，其包含至少 一种活性成分（如上文另外描述的药物）、至少一种如上所述酯化纤维素醚以及任选地一 或多种佐剂。固体分散液通过从组合物去除液体稀释剂来制造。
[0069] 酯化纤维素醚在丙酮或另一种有机溶剂中的低粘度使得可向组合物中并入高浓 度的酯化纤维素醚和因此高浓度的药物，同时仍维持液体组合物的适当低粘度。这在液体 组合物用于包覆目的时或在包含酯化纤维素醚的液体组合物经受喷雾干燥（例如用于制 备包含活性成分和酯化纤维素醚的固体分散液）时极有利于获得高产量。此外，可以通过 喷雾干燥使用如上所述高比率的酯化纤维素醚与活性成分配制液体配制物。需要高比率的 酯化纤维素醚与活性成分来维持难溶性活性成分的过饱和并且用于提高其生物可用性。
[0070] -种从液体组合物去除液体稀释剂的方法为通过将所述液体组合物浇铸成膜或 胶囊或通过将液体组合物涂覆到又可以包含活性成分的固体载体上。本发明的液体组合物 用于包覆目的的用途是本发明的优选方面。
[0071] 制造固体分散液的优选方法是通过喷雾干燥。术语"喷雾干燥"指涉及使液 体混合物破碎成小液滴（雾化），并且在存在自液滴蒸发溶剂的强驱动力的喷雾干燥 装置中从混合物快速去除溶剂的方法。喷雾干燥方法和喷雾干燥设备一般描述于佩里 的《化学工程手册》，第20-54页到第20-57页（第六版，1984年）（Perry's Chemical Engineers'Handbook，pages 20_54to 20-57 (Sixth Edition 1984))中。关于喷雾干 燥方法和设备的更多细节由马歇尔，"雾化和喷雾干燥"，50,《化学工程进展专著系列 2》，（1954) (Marshall, "Atomization and Spray-Drying, 50Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2(1954))和马斯特，《喷雾干燥手册》（第四版，1985) (Masters, Spray Drying Handbook(Fourth Edition 1985))综述。适用的喷雾干燥方法描述于国际专利申请案 TO2005/115330,第34页，第7行-第35页，第25行中。或者，本发明的固体分散液 可以通过如下步骤制备：i)掺合a)至少一种如上文所定义的酯化纤维素醚、b) -或多 种活性成分和c) 一或多种任选的添加剂，以及ii)使掺合物经受挤压。如本文所用，术 语"挤压"包括称为射出模制、熔融浇铸以及压缩模制的方法。挤压，优选地熔融挤压包 含活性成分（如药物）的组合物的技术是已知的，并且由约尔格?布赖滕巴赫，熔融挤 压：从方法到药物传递技术，《欧洲药剂学和生物药剂学杂志》，54(2002) 107-117 (Joerg Breitenbach, Melt extrusion:from process to drug delivery technology, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54(2002) 107-117)描述或描述于欧洲 专利申请案EP 0 872 233中。本发明的固体分散液以如上所述酯化纤维素醚a)和活性成 分b)的总重量计优选地包含20到99. 9 %、更优选地30到98 %并且最优选地60到95 %的 如上所述酯化纤维素醚a)，以及优选地0. 1到80%、更优选地2到70 %并且最优选地5到 40%的活性成分b)。以固体分散液的总重量计，酯化纤维素醚a)与活性成分b)的组合量 优选地为至少70%，更优选地至少80%并且最优选地至少90%。剩余量（如果存在的话） 由一或多种如下所述佐剂c)组成。固体分散液可以包含一或多种酯化纤维素醚a)、一或多 种活性成分b)以及任选地一或多种佐剂c)，然而其总量一般在上述范围内。
[0072] 在至少一种酯化纤维素醚中包含至少一种活性成分的固体分散液形成后，可以使 用若干加工操作来促进将分散液并入到剂型中。这些加工操作包括干燥、造粒以及研磨。在 固体分散液中包括任选的佐剂可能适用于将组合物配制成剂型。本发明的固体分散液可以 为各种形式，如丝束、丸粒、颗粒、丸剂、片剂、囊片、微米粒子、胶囊或射出模制胶囊的填充 物，或粉末、膜、糊剂、乳膏、悬浮液或浆液形式。
[0073] 以剂型的总重量计，剂型中活性成分的量一般是至少0. 1%、优选地至少1%、更 优选地至少3 %、最优选地至少5 %并且一般高达70 %、优选地高达50 %、更优选地高达 30%、最优选地高达25%。
[0074] 在本发明的另一个方面，包含液体稀释剂和一或多种上述酯化纤维素醚的本发明 的组合物可以用于包覆剂型，如片剂、颗粒、丸粒、囊片、糖锭、栓剂、阴道栓剂或可植入剂型 以形成经包覆组合物。如果本发明的组合物包含活性成分（如药物），那么可以实现药物 分层，即剂型和包衣可以包含用于不同最终用途和/或具有不同释放动力学的不同活性成 分。
[0075] 在本发明的另一个方面，包含液体稀释剂和一或多种上述酯化纤维素醚的本发明 的组合物可以用于在包含使液体组合物与浸渍销接触的步骤的方法中制造胶囊。
[0076] 本发明的液体组合物和固体分散液可以另外包含任选的添加剂，如着色剂、颜料、 遮光剂、风味和口味改良剂、抗氧化剂以及其任何组合。任选的添加剂优选地为药物学上可 接受的。一或多种任选的佐剂的适用量和类型在所属领域中通常是已知的，并且取决于本 发明的液体组合物或固体分散液的既定最终用途。
[0077] 现将在以下实例中详细描述本发明的一些实施例。
[0078] 实例
[0079] 除非另外提及，否则所有份数和百分比都以重量计。在实例中，使用以下测试程 序。
[0080] 羟基丙基甲基纤维素（HPMC)样品的粘度
[0081] HPMC样品的粘度在20°C ±0. 1°C下以2. 0重量％水溶液形式测量。2. 0重量％ HPMC水溶液根据《美国药典（United States Pharmacopeia)》（USP 35，"羟丙甲纤维素 (Hypromellose)"，第 3467_3469 页）制备，接着根据 DIN 51562-1:1"9-01(1999 年 1月） 进行厄布洛德粘度量测。
[0082] 羟基丙基甲基纤维素乙酸醅丁二酸醅（HPMCAS)的粘度
[0083] HPMCAS于0. 43wt % NaOH水溶液中的2. 0重量％溶液如"羟丙甲纤维素乙 酸酯丁二酸酯，《美国药典和国家处方集》，NF 29，第1548-1550页（Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopeia and National Formulary, NF 29，pp. 1548-1550)"所述制备，随后在 20°C下根据 DIN 51562-1:1999-01 (1999 年 1 月）进 行厄布洛德粘度量测。
[0084] 酯化纤维素醚于丙酮中的10wt %溶液通过如下步骤制备，首先根据"羟丙甲纤维 素乙酸酯丁二酸酯，《美国药典和国家处方集》，NF 29，第1548-1550页（Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopeia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550)"测定HPMCAS的干燥失重。随后在室温下将以干燥重量计10. 00g HPMCAS与100g丙酮在剧烈搅拌下混合。将混合物在辊式混合器上辊压约24小时。使用米 佳夫（Megafuge) 1.0离心机（可购自德国贺利氏控股（Heraeus Holding GmbH，Germany)) 在2000rpm下离心溶液3分钟，随后在20°C下根据DIN 51562-1:1999-01 (1999年1月）进 行厄布洛德粘度量测。
[0085] HPMCAS的醚基和醅基的含量
[0086] 酯化纤维素醚中醚基的含量以如对于"羟丙甲纤维素"，《美国药典和国家处方 集》，USP 35，第 3467-3469 页（"Hypromellose"，United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469)所述相同的方式确定。
[0087] 根据羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯，《美国药典和国家处方集》，NF 29,第 1548-1550 页(Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopeia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550)确定用乙酰基（-C〇-CH3)进行的酯取代和用丁 二酰基（-co-ch2-ch 2-cooh)进行的酯取代将酯取代的报告值针对挥发物进行校正（如在上 述HPMCAS专论中的章节"干燥失重"中所述确定）。
[0088] 确宙HPMCAS的化、Mn以及Μ 2
[0089] 除非另外说明，否则Mw、Μη以及Μζ根据《医药和生物医学分析杂 志》，56 (2011) 743 (Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56(2011)743)测量。流动 相为40体积份乙腈和60体积份含有50mM NaH2P〇dP 0. 1M NaNO 3的缓冲液水溶液的混合 物。将流动相调节到pH 8.0。经由0.45 μπι孔径的针筒过滤器将纤维素醚酯溶液过滤到 HPLC小瓶中。
[0090] 更特定言之，所用化学品和溶剂为：
[0091] 聚氧化乙烯标准材料（简称为ΡΕΟΧ 20Κ和ΡΕΟΧ 30Κ)购自加利福尼亚州帕洛阿 尔托市安捷伦技术公司（Agilent Technologies, Inc. Palo Alto, CA)，目录号PL2083-1005 和 PL2083-2005。
[0092] 乙腈（HPLC级彡99. 9%，曲马索普拉斯（CHR0MAS0L plus))，目录号34998 ;氢氧 化钠（半导体级，99. 99%，以痕量金属计），目录号306576 ;水（HPLC级，曲马索乌普拉斯 (CHR0MAS0LV Plus))目录号34877;以及硝酸钠（99, 995%，以痕量金属计）目录号229938 购自瑞士西格玛-奥德里奇公司（Sigma-Aldrich, Switzerland)。
[0093] 磷酸二氢钠（彡99.999%，崔斯力特（1'抑〇63616(^))目录号71492购自瑞士福鲁 卡公司（FLUKA, Switzerland)。
[0094] PE0X20K 的 5mg/mL 标准化溶液、PE0X30K 的 2mg/mL 标准溶液和 HPMCAS 的 2mg/mL 样品溶液通过向小瓶中添加称量量的聚合物并将其用测量体积的流动相溶解来制备。在室 温下在使用涂布有PTFE的磁力搅拌棒搅拌下使所有溶液在加盖小瓶中溶解24小时。
[0095] 经由0· 02 μ m孔径和25mm直径的针筒过滤器（沃特曼阿拉特（Whatman Anatop) 25,目录号6809-2002)沃特曼（Whatman)将标准化溶液（ΡΕΟΧ 20k，单一制剂，N) 和标准溶液（PE0X30K，双制剂，S1和S2)过滤到HPLC小瓶中。
[0096] 将测试样品溶液（HPMCAS，制备两份，T1、T2)和实验室标准物（HPMCAS，单一制剂， LS)经由0. 45μπι孔径的针筒过滤器（尼龙，例如艾克迪克（Acrodisc)13mm VWR目录号 514-4010)过滤到HPLC小瓶中。
[0097] 色谱条件和运行工序如陈等人；《医药和生物医学分析杂 志〉〉，56 (2011) 743-748 (Chen, R. et al. ； Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56(2011)743-748)所描述进行。SEC-MALLS仪器装备包括HP1100系统（来自加 利福尼亚州帕洛阿尔托市安捷伦技术公司（Agilent Technologies, Inc. Palo Alto, CA)); 道恩公司（DAWN)海莱士（Heleos) II 18角度激光散射检测器和光学实验室（0PTILAB)雷 克斯（rex)折射率检测器，两者都来自加利福尼亚州圣巴巴拉市怀亚特技术公司（Wyatt Technologies, Inc. Santa Barbara, CA)。分析型尺寸排阻管柱（TSK- GELj): GMPWXL， 300X7. 8mm)购自东曹生物科学公司（Tosoh Bioscience)。奥普提拉公司和道恩公司的产 品都在35°C下操作。分析型SEC管柱在室温（24±5°C)下操作。流动相是40体积份乙腈 和60体积份含有50mM NaH2P0# 0. 1M NaN03的缓冲液缓冲液的混合物，其如下制备：
[0098] 缓冲液水溶液：在洁净的2L玻璃瓶中，在搅拌下将7. 20g磷酸二氢钠和10. 2g硝 酸钠添加到1. 2L纯化水中直到溶解为止。
[0099] 流动相：将800mL乙腈添加到1. 2L如上制备的缓冲液水溶液中，并搅拌直到获得 良好混合物并且温度平衡到环境温度为止。
[0100] 用10M NaOH将流动相的pH值调节到8. 0,并且经由0. 2m尼龙膜过滤器过滤。流 速为0. 5mL/min，并进行在线脱气。注射体积是100 μ L并且分析时间是35分钟。
[0101] 收集MALLS数据，并且使用对于HPMCAS而言0. 120ml/g的dn/dc值（折射率增量） 用怀亚特公司阿斯特拉软件（版本5. 3. 4. 20)处理。在分子量计算中不使用检测器第1-4、 17和18号的光散射信号。代表性色谱运行工序如下所给：B、N、LS、SI (5x)、S2、ΤΙ (2x)、 T2 (2x)、T3 (2x)、T4 (2x)、S2、T5 (2x)等，S2、LS、W，其中B表示空白注射的流动相，N1表示标 准化溶液；LS表示实验室标准物HPMCAS ;S1和S2分别表示标准溶液1和2 ;T1、T2、T3、T4 以及Τ5表示测试样品溶液，并且W表示注射水。（2χ)和（5χ)表示注射相同溶液的次数。
[0102] 奥普提拉公司和道恩公司的产品根据制造商的推荐程序和频率定期校准。对于每 个运行工序，注射l〇〇yL 5mg/mL聚氧化乙烯标准物（ΡΕ0Χ20Κ)来用于相对于90°检测器 标准化所有角度光散射检测器。
[0103] 使用此单分散聚合物标准物也使得可以确定奥普提拉公司产品与道恩公司产品 之间的体积延迟，从而使得可以将光散射信号与折射率信号进行正确对准。这对于计算每 个数据片的重量平均分子量（Mw)是必需的。
[0104] 制诰实例1到16和比较实例A SI C的羟基丙基甲基纤维素乙酸醅丁二酸醅 (HPMCAS)
[0105] 在充分搅拌下将以下表1中所列量的冰醋酸、乙酸酐、羟基丙基甲基纤维素 (HPMC)、丁二酸酐和乙酸钠（无水）引入反应容器中，得到均匀反应混合物。HPMC具有以下 表2中所列的甲氧基和羟基丙氧基取代度和在20°C下以2%水溶液形式测量的粘度。
[0106] 如以下表1中所列，在85°C下在搅拌下加热混合物3或3. 5小时以实现酯化。在 搅拌下将X L水添加到反应器中以使HPMCAS沉淀。从反应器移出沉淀的产物，并且通过使 用在5200rpm下运行的超特拉斯（Ultra-Turrax)搅拌棒S50-G45施加高剪切混合而用y L 水洗涤。洗涤分若干部分进行，其中具有中间过滤步骤以获得具有极高纯度的HPMCAS。应 该洗涤HPMCAS产物并且过滤直到其粘度基本上恒定为止（在丙酮中的10wt. %溶液）。水 的升数X和y列于以下表1中。最终过滤步骤后，在50°C下干燥产物过夜。
[0107] 制诰比较实例D的HPMCAS
[0108] 根据比较实例D的HPMCAS的制造如实例1到16中进行，但其中改用如以下表2 中所列的较高粘度的HPMC。HPMC可以美多秀（Methocel) E3LV优质纤维素醚购自陶氏化学 公司(The Dow Chemical Company) 〇
[0109] 制诰比较实例E的HPMCAS
[0110] 根据比较实例E的HPMCAS的制造如实例1到16中进行，但其中改用如欧洲专利 申请案EP 0219 426 A2的实例2中所公开的一定类型的HPMC和一定重量比率的冰醋酸、 乙酸酐、HPMC、丁二酸酐以及乙酸钠（水无）。使用量列于以下表1中。
[0111] 在20 °C下以2 %水溶液测量，比较实例E中所用的HPMC的粘度为3. ImPa · s。HPMC 含有9. 3重量％的羟基丙氧基和28. 2重量％的甲氧基。这一 HPMC可以美多秀E3LV优质 纤维素醚购自陶氏化学公司。
[0112] 在85°C下在搅拌下加热混合物3. 5小时以实现酯化。
[0113] 在搅拌下将X L水添加到反应器中以使HPMCAS沉淀。从反应器移出沉淀的产物， 并用y L水通过使用在5200rpm下运行的超特拉斯搅拌棒S50-G45施加高剪切混合来洗涤。 水的数量X和y列于以下表1中。产物通过过滤分离并且在55°C下干燥12小时。
[0114] 比较实例E中所获得的乙酰基酯取代度％和丁二酰基酯取代度％与欧洲专利申 请案EP 0219 426 A2的实例2中所揭示的那些明显不同。因此，重复比较实例E。重复的 比较实例E中所获得的乙酰基酯取代度％和丁二酰基酯取代度％与第一比较实例E中实质 上相同。表2中的结果展示比较实例E的两次操作的平均值。
[0115] 制诰比较实例F和G的HPMCAS
[0116] 根据比较实例F和G的HPMCAS的制备如实例1到16中进行，但其中改用如国际 专利申请案W0 2005/115330,第51和52页，聚合物1和3所揭示的一定重量比的冰醋酸、 乙酸酐、HPMC、丁二酸酐以及乙酸钠（无水）。产物如国际专利申请案W0 2005/115330中 所述获得、分离并且洗涤。使反应混合物在2. 4L水中淬灭，从而使聚合物沉淀。再使用1L 水仅完成比较实例F的沉淀。接着分离聚合物并用3X300mL水洗涤。接着将聚合物溶解 于600mL丙酮中并且再次在2. 4L水中沉淀。为了完成沉淀，再添加1L水。
[0117] 比较实例Η到Τ
[0118] 如国际专利申请案W0 2011/159626第1页和第2页中所揭示，HPMCAS目前可购 自信越化学公司（Shin-Etsu Chemical Co, Ltd.)(日本东京（Tokyo, Japan))，已知其商标 名为"AQ0AT"。信越公司制造了具有不同取代基含量组合的三种等级的AQ0AT聚合物以在 各种pH值下提供肠保护：AS-L、AS-M和AS-H，其通常后面跟着标示"F"（用于表示精细） 或"G"，如AS-LF或AS-LG。其销售说明如下所列。市售材料的样品如上文进一步描述来分 析。
[0119]
[0120] 市售材料的样品如上文进一步描述来分析。
[0121] 比较实例 K、L-l、L-2、M-1 以及 M-2
[0122] HPMCAS样品如W0 2011/159626的第34页和第35页所述制备。在比较实例K 中，完全重复W0 2011/159626中的HPMCAS-K(l)的配方。在比较实例L-1和L-2中，完全 重复HPMCAS-K(2)的配方，并且在比较实例M-1和M-2中完全重复W0 2011/159626中的 HPMCAS-K(3)的配方。比较实例L和Μ各自进行两次，并分别报告为L-1、L-2、M-1和M-2,因 为比较实例L-1和M-1中关于D0S AjP DOS ,的结果与W0 2011/159626中关于HPMCAS-K (2) 和HPMCAS-K(3)报告的结果有偏差。
[0123] 根据实例1-16和比较实例A-F、K、L-1、L-2、M-1以及M-2制造的HPMCAS的特性 和市售比较实例Η到J的特性列于以下表2中。
[0124] 在以下表2中，缩写具有以下含义：
[0125] DSM= DS(甲氧基）：甲氧基取代度；
[0126] MSHP= MS (羟基丙氧基）：羟基丙氧基的摩尔取代度；
[0127] D0SA。:乙酰基的取代度；DOS s:丁二酰基的取代度。
[0128] 表 1
[0129]
[0130] *以干燥形式计算
[0131] 表 2
[0132]
[0133]
[0134] 实例5与比较实例A之间的比较，实例6与比较实例B之间的比较以及实例7与比 较实例C之间的比较说明在20°C下以2. Owt%水溶液测量的粘度小于2. 33mPa · s的纤维 素醚的用途，并不会自动产生本发明的纤维素醚。当脂肪族羧酸用作反应稀释剂时，在20°C 下以10wt%丙酮溶液测量的酯化纤维素醚的粘度可以通过改变酯化方法中摩尔比[脂肪 族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]而改变。在实例5、6以及7中，使用与比较实例A、 B以及C相比较高的摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]，而其它参数保持 恒定。比较实例A、B以及C并非现有技术实例，但其不在本发明的范围内。
[0135] 实例1与比较实例D之间的比较说明在20°C下以2. Owt%水溶液测量的粘度为 3mPa · s的纤维素醚不适用于制备本发明的酯化纤维素醚。反应条件和比较实例D中反应 物之间的比率与实例1中基本上相同，但在20°C下以10wt%丙酮溶液测量，所制造的比较 实例D的酯化纤维素醚具有与实例1相比较高的粘度。
[0136] 实例8-13说明在20°C下以10wt%丙酮溶液测量的粘度极低的酯化纤维素醚。这 些酯化纤维素醚能够在喷雾干燥操作中实现极快通过量。
[0137] 实例13、15以及16说明酯化纤维素醚可以如何获得，其具有极出人意料的高分子 量和低粘度组合，两者是在20°C以10wt %丙酮溶液测量并且在20°C下以酯化纤维素醚于 0. 43wt% NaOH水溶液中的2. Owt%溶液测量。
[0138] 在10wt-%浓度下，比较实例I、J-l、J-2、K-1以及K-2的HPMCAS不溶或仅部分可 溶于丙酮中。在比较实例J-1和J-2中，所用HPLC方法中的回收率过低而不能进行适当可 靠的M w、Mn以及Μ z测定。回收率=[从HPLC柱回收的HPMCAS的重量/引入到HPLC柱中 的HPMCAS的重量]X 100。
[0139] 纤维素醚对难溶件药物的水溶件的影响
[0140] 用不充分溶于水的药物灰黄霉素（Griseofulvin)和苯妥英（Phenytoin)测试实 例4到7和10以及比较实例A-C和H-I的酯化纤维素醚维持水溶液中药物浓度处于过饱 和程度的能力。
[0141] 灰黄霉素的水溶性为8.54mg/l，logP为2.2, Tm为220 °C，Tg为85°C，且因 此Tm/Tg = 493 ° K/358。K=L39。[冯涛等人；《药物科学杂志》；第97卷，第8 期，2008，第 3207-3221 页（Feng，Tao et.al. ;J.Pharm.Sci. ;Vol.97，No.8,2008，pg 3207-3221)和库拉托洛，《药物研究》，第26卷，第6期，2009年6月，第1422页 (W. Curatolo, Pharmaceutical Research, Vol. 26, No. 6, June 2009, pg 1422)]。灰黄霉素 属于图谱Tm/Tg比对log P的第2组（《分子药物学（MOLECULAR PHARMACEUTICS)》，第5 卷，第6期，第1018页的图14)。
[0142] 苯妥英的水溶性为 32mg/l，logP 为 2. 47, Tm 为 295°C，Tg 为 71°C，且因此 Tm/Tg = 568° K/344。K=L65 [弗雷森等人，《分子药物学》，第5卷，第6期，1003-1019(Friesen et al·，MOLECULAR PHARMACEUTICS V0L. 5, Ν0· 6, 1003-1019)和库拉托洛，《药物 研究》，第 26 卷，第 6 期，2009 年 6 月，第 1422 页（W. Curatolo, Pharmaceutical Research, Vol. 26, No. 6, June 2009, pg 1422)]。苯安英属于图谱 Tm/Tg 比对 log P 的第 3 组（《分子药物学（MOLECULAR PHARMACEUTICS)》，第5卷，第6期，2008,第1018页的图 14) 〇
[0143] 使用帝肯150 (Tecan 150)液体处置器将37°C下以下表3中所列举的酯化纤维 素醚（950 μ1，3. 16mg/L)于磷酸盐缓冲盐水（82mM氯化钠、20mM磷酸氢二钠、47mM磷酸 二氢钾、0.5wt%模拟肠液粉末，pH 6. 5)中的溶液机械地递送到加热到37°C的安置有铝 96(8X12)孔板块的指定lmL小瓶中。在37°C下将有机药物溶液分配于包含以下表3中所 列的酯化纤维素醚的磷酸盐缓冲盐水溶液上。有机药物溶液为a) 20g/L于二甲基甲酰胺 中的灰黄霉素，50 μ L，最终最大药物为1000mg/L，或b) 20g/L于二甲基甲酰胺中的苯妥英， 50 μ L，最终最大药物为1000mg/L。机器人以设定工序抽吸并且分配每一小瓶的液体约30 秒以进行混合。在180分钟之后，在约3200x g(g =地球上的重力）下离心小瓶lmin。将 等分试样（30 μ 1)转移到96孔盘中的甲醇（150 μ 1)中，密封，短暂轻轻搅拌以混合，并且 接着通过HPLC分析药物浓度。
[0144] 在对照运行中，如上所述用并不含有任何量的纤维素醚的磷酸盐缓冲盐水溶液单 独地进行实验。
[0145] 在以下表3中，列举不会在180分钟之后在离心时沉淀，但仍溶解于磷酸盐缓冲 盐水溶液中的灰黄霉素和苯妥英的浓度（四个实验复本的平均值）。浓度的误差容限为约 10%〇
[0146] 以下表3中的结果说明本发明的酯化纤维素醚能够使不充分水溶性药物于水溶 液中的浓度维持于过饱和程度。当比较实具有类似乙酰基和丁二酰基取代度的例和比较实 例的酯化纤维素醚的基团时，甚至当以i〇wt. %丙酮溶液测量的本发明的酯化纤维素醚的 粘度明显较低且重量平均分子量明显较低时，表3中的数据说明本发明的酯化纤维素醚与 类似的已知酯化纤维素醚具有基本上相同的维持药物过饱和的能力。这一研究结果极出人 意料并且说明本发明的酯化纤维素醚作为低水溶性的活性成分的赋形剂的巨大优势。本发 明的酯化纤维素醚组合溶液中、尤其有机溶液中的易加工性和较高的维持不充分水溶性药 物于水溶液中的浓度在过饱和程度的能力。
[0147] 实例5的HPMCAS具有与比较实例A和J的HPMCAS基本上相同的维持药物过饱和 的能力及类似的乙酰基和丁二酰基取代度，但以l〇wt. %丙酮溶液测量，实例5的HPMCAS具 有较低重量平均分子量及较低粘度。当将实例6与比较实例B和I进行比较时可以得到相 同的观测结果。实例6的HPMCAS具有相同或甚至较佳的维持药物过饱和的能力。当将实 例4和10与比较实例C进行比较时可以得到相同的观测结果。实例4和10的HPMCAS维 持灰黄霉素在过饱和程度的能力略低，但比较实例C的HPMCAS并不以10wt. %溶解于丙酮 中。实例7的HPMCAS与比较实例Η的HPMCAS具有基本上相同的维持药物过饱和的能力， 但与比较实例Η的HPMCAS相比，以10wt. %丙酮溶液测量实例7的HPMCAS的重量平均分子 量较低并且粘度较低。
[0148] 表 3
[0149]
【主权项】
1. 一种酯化纤维素醚 其包含（i)脂肪族单价酰基；或（ii)式-C(O)-R-COOA的基团，其中R为二价脂肪族或 芳香族烃基并且A为氢或阳离子；或（iii)脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOA的基团的组 合， 其具有在20°C下以所述酯化纤维素醚于0. 43wt % NaOH水溶液中的2. Owt %溶液测量 的高达2. 33mPa · s的粘度，并且 其具有在20°C下以所述酯化纤维素醚于丙酮中的10wt%溶液测量的高达13mPa *s的 粘度。2. 根据权利要求1所述的酯化纤维素醚，其具有在20°C下以所述酯化纤维素醚于 0· 43wt% NaOH水溶液中的2. Owt%溶液测量的L 20到I. 80mPa · s的粘度。3. 根据权利要求1或2所述的酯化纤维素醚，其具有在20°C下以所述酯化纤维素醚于 丙酮中的IOwt%溶液测量的高达IOmPa · s的粘度。4. 根据权利要求3所述的酯化纤维素醚，其具有在20°C下以所述酯化纤维素醚于丙酮 中的IOwt%溶液测量的高达3mPa · s的粘度。5. 根据权利要求1到4中任一项所述的酯化纤维素醚，其中所述脂肪族单价酰基为乙 酰基、丙酰基或丁酰基并且所述式-C (0) -R-COOA的基团为-C (0) -CH2-CH2-C00A、-C (0) -CH =CH-COOA 或-C (0) -C6H4-COOA 基团。6. 根据权利要求1到5中任一项所述的酯化纤维素醚，其为酯化羟基烷基甲基纤维素。7. 根据权利要求1到6中任一权利要求所述的酯化纤维素醚，其为羟基丙基甲基纤维 素乙酸酯丁二酸酯。8. -种组合物，其包含液体稀释剂和至少一种根据权利要求1到7中任一项所述的酯 化纤维素醚。9. 根据权利要求8所述的组合物，其另外包含至少一种活性成分和任选地一或多种佐 剂。10. 根据权利要求8或9所述的组合物，其包含以所述组合物的总重量计10到25%的 至少一种酯化纤维素醚、70到89%的液体稀释剂以及1到15%的活性成分。11. 一种固体分散液，其包含至少一种活性成分和至少一种根据权利要求1到7中任一 项所述的酯化纤维素醚。12. 根据权利要求11所述的固体分散液，其中所述固体分散液配制成片剂、丸剂、颗 粒、丸粒、囊片、微米粒子、胶囊的填充物或糊剂、乳膏、悬浮液或衆液。13. -种剂型，其包覆有至少一种根据权利要求1到7中任一项所述的酯化纤维素醚。14. 一种胶囊壳，其包含至少一种根据权利要求1到7中任一项所述的酯化纤维素醚。
【文档编号】A61K9/28GK105899542SQ201480010211
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年2月28日
【发明人】M·布拉克哈根, S·J·吉尔劳德, N·S·格拉斯曼, O·彼得曼, R·L·斯密特, M·斯皮尔
【申请人】陶氏环球技术有限责任公司