一种3,5-二氯苯甲酰氯的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种3,5?二氯苯甲酰氯的制备方法,属于化合物合成技术领域。本发明的3,5?二氯苯甲酰氯的制备方法，包括以下步骤：（1）第一反应：邻氨基苯甲酸和乙酸酐反应制备2?乙酰氨基苯甲酸；（2）第二反应：2?乙酰氨基苯甲酸和氯气反应制备3,5?二氯?2?乙酰氨基苯甲酸；（3）第三反应：3,5?二氯?2?乙酰氨基苯甲酸和盐酸反应制备3,5?二氯?2?氨基苯甲酸；（4）第四反应：3,5?二氯?2?氨基苯甲酸和亚硝酸钠、盐酸、异丙醇反应制备3,5?二氯?苯甲酸；（5）第五反应：3,5?二氯?苯甲酸和二氯亚砜反应，得3,5?二氯苯甲酰氯。本发明的方法在氯化之前对氨基进行了保护，有效防止了氨基的氧化，氯化收率在95%以上。
【专利说明】
一种3,5-二氯苯甲酰氯的制备方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及化合物合成技术领域，尤其涉及一种3，5-二氯苯甲酰氯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 3,5_二氯苯甲酰氯是一种重要的农药中间体，其分子结构如下：
;，5_二氯苯甲酰氯用途广泛，它可通过不同反应制得不同物质，主要应 用于农药生产，医药生产，染料生产等。农药生产中，3,5_二氯苯甲酰氯可与蛋氨酸及其醚 在氢氧化钠溶液环境下进行苯甲酰化反应，获得的衍生物可以促进植物生长，改良植物状 况，或制成杀虫剂。作为医药中间体，3,5_二氯苯甲酰氯的不同衍生物可治疗不同疾病，它 与托品和氯化氢的混合物反应，可制得针对治疗人的头痛病的一类药物，效果甚好，药物性 质稳定，且无副作用；3,5_二氯苯甲酰氯还可以用来制备三苯甲酰叠氮作为平衡抗利尿激 素药物;和硒反应形成产物用来做照片的感光剂;也可用来制备丙酮基苯甲酰胺;近年来， 它还被用来制备嘌呤衍生物广泛应用于医药治疗，尤其是它和氨基酸反应生成的衍生物有 更大的应用发展前景。
[0003] 合成3，5-二氯苯甲酰氯的方法有多种，如次氯酸盐部分氧化3，5-二氯乙苯，生成 3，5-二氯苯甲酸，再经酰氯化后生成3，5-二氯苯甲酰氯;又如5-氯间苯二甲酞氯(η)在250 °C-276°C的温度下，在PdlC2或(pd/BaSQ，或Pd/1A:=0)作催化剂的条件下反应4小时的得 到3,5_二氯苯甲酰氯。此两种方法反应条件苛刻、收率较低，早已退出主流的合成方法。目 前国内外工业化路线以邻氨基苯甲酸为原料直接氯化、重氮化、酰氯化路线较为常见。但是 邻氨基苯甲酸氯化均采用的是直接氯气氯化法，因为氨基在氯化过程中被氧化成醌，所以 该方法不论选用乙酸、盐酸、二氯乙烷或DMF等何种溶剂，收率都不高。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于，克服现有的制备3，5-二氯苯甲酰氯方法所存在的收率低的问 题，提供一种3，5-二氯苯甲酰氯的新型制备方法;本发明提供的方法，在制备3，5-二氯苯甲 酰氯的过程中有效防止了氨基的氧化，总收率高。
[0005] 技术方案 一种3,5_二氯苯甲酰氯的制备方法，包括以下步骤： (1) 第一反应:邻氨基苯甲酸和乙酸酐反应制备2-乙酰氨基苯甲酸； (2) 第二反应:2-乙酰氨基苯甲酸和氯气反应制备3，5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸； (3) 第三反应:3,5_二氯-2-乙酰氨基苯甲酸和盐酸反应制备3,5_二氯-2-氨基苯甲酸； (4) 第四反应:3,5_二氯-2-氨基苯甲酸和亚硝酸钠、盐酸、异丙醇反应制备3,5_二氯-苯甲酸； (5 )第五反应:3，5-二氯-苯甲酸和二氯亚砜反应，得3，5-二氯苯甲酰氯。
[0006] 其反应过程如下： 第一反应
[0007] 上述制备方法， 第二反应，以冰醋酸为溶剂，该溶剂的选择性较好，且能使反应产生较少副产物；目前 未发现能替代的溶剂。所以，优选的以冰醋酸为溶剂。
[0008] 第四反应，未加硫酸铜的反应较慢，而且副产多;采用用硫酸铜后收率高;所以，优 选的采用硫酸铜作为催化剂。
[0009] 上述制备方法，用液相色谱检测跟踪反应进度； 第一反应:液相色谱杂质峰达到0.3%以下，停止反应； 第二反应:液相色谱2-乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下，停止反应;12小时左右反 应完成； 第三反应:液相色谱3，5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下，停止反应;3小 时左右反应完成； 第四反应:液相色谱3，5-二氯-2-氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下，停止反应;3小时左 右反应完成； 第五反应:液相色谱3，5-二氯-苯甲酸未转峰达到0.1%以下，停止反应;3-5小时左右反 应完成。
[0010] 上述制备方法： 第一反应的反应温度，温度低于l〇〇°C反应物不熔化，高于150Γ造成原料焦化，均为导 致收率降低;所以，优选为100-150°C;更优选的为120°C，此时收率更高。
[0011]第二反应的反应温度，低于40°C则反应速率较慢，造成氯气的利用率低，反应时间 较长;高于50°C则造成氯化的选择性降低，杂质增多，收率低;所以，优选为40-50°C ;更优选 的为40 °C，此时收率更高。
[0012]第三反应的反应温度，低于110°C，物料不沸腾；由于沸点的原因，温度不可能升到 130°C以上;所以优选为110_130°C ;更优选的为120°C，此时收率更高。
[0013]第四反应的反应温度，低于80°C，物料不沸腾；由于沸点的原因，温度不可能升到 100°C以上;所以，优选为80-100°C，更优选的为80°C，此时收率更高。
[0014]第五反应的反应温度，低于80°C，物料不沸腾；由于沸点的原因，温度不可能升到 100°C以上;所以，优选为80-100°C，更优选的为80°C，此时收率更高。
[0015] 上述制备方法， 第三反应:盐酸中氯化氢与3，5_二氯-2-乙酰氨基苯甲酸摩尔比小于2:1则反应不完 全，大于3:1则浪费盐酸，增加成本;所以，优选为2-3:1;更优选的为约2.5:1; 第四反应:盐酸中氯化氢、亚硝酸钠、3,5_二氯-2-氨基苯甲酸的摩尔比为5:1.2:1，如 果亚硝酸钠用量减少则反应不完全，多则浪费原料。
[0016] 上述制备方法的步骤3中，采用任意浓度的盐酸均能制备出3,5_二氯-2-氨基苯甲 酸，且能实现收率高的发明目的;优选的，盐酸的质量浓度为36.5%。
[0017] 上述制备方法的步骤4中，采用任意浓度的盐酸、亚硝酸钠溶液均能制备出3，5-二 氯苯甲酰氯且能实现收率高的发明目的；优选的，盐酸的质量浓度为36.5%，亚硝酸钠溶液 的质量浓度为30%。
[0018] 有益效果 本发明提供的这种方法制备得到的3,5_二氯苯甲酰氯的纯度较高;本发明提供的这种 方法制备得到的3,5_二氯苯甲酰氯第一反应收率99%以上、第三反应收99%以上，第四反应 收率达到95%以上，第五反应收率98%以上；由于在氯化之前对氨基进行了保护，本发明提供 的方法在制备3，5-二氯苯甲酰氯的过程中有效防止了氨基的氧化，氯化收率在95%以上。总 收率84.5%以上，较其他方法高。
【具体实施方式】
[0019] 实施例1 向1000mL的四口瓶中加入137g邻氨基苯甲酸和110g乙酸酐，在100°C下进行第一反应， 液相色谱杂质峰达到3%以下时停止反应（下同），得到2-乙酰氨基苯甲酸(所需反应时间约 为12h)。第一反应结束，向上述四口瓶中加入500g冰醋酸，搅拌均匀后在40°C下缓慢通入 150g氯气进行第二反应，液相色谱2-乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下时停止反应(下 同）;所需反应时间约为12小时。第二反应结束后，将四口瓶中的产物取出，进行抽滤、洗涤， 得3，5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸固体。然后将3，5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸固体加入至400g 的36.5%(质量浓度，下同）的盐酸中进行第三反应，反应温度为120°C，液相色谱3，5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下时停止反应(下同），所需反应时间约为3小时;反应 过程不断蒸馏出生成的醋酸，得到3,5_二氯-2氨基苯甲酸（固体）。然后将第三反应的产物 加入到120g的异丙醇、400g的36.5%(质量浓度，下同）的盐酸和0.5g的硫酸铜混合体系中， 在80°C条件下逐滴滴加276g30%(质量浓度，下同）亚硝酸钠溶液进行第四反应，液相色谱3， 5-二氯-2-氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下时停止反应(下同），所需反应时间为3小时。第 四反应完毕抽滤得3,5_二氯苯甲酸固体。然后将3,5_二氯苯甲酸固体加入到350g的二氯亚 砜中在80 °C进行第五反应，液相色谱3,5_二氯-苯甲酸未转峰达到0.1%以下时停止反应(下 同），所需反应时间约为3小时，反应完毕先常压蒸馏出二氯亚砜，再进行减压蒸馏得到3,5_ 二氯苯甲酰氯(蒸馏出来是液体。熔点为28 °C，冬天溶剂结晶为固体）181.1 g，含量98.5%，总 收率86.5%。
[0020] 实施例2 向1000mL的四口瓶中加入137g邻氨基苯甲酸和110g乙酸酐，在120°C下进行第一反应， 得到2-乙酰氨基苯甲酸。第一反应结束，向上述四口瓶中加入500g冰醋酸，搅拌均匀后在40 °C下缓慢通入150g氯气进行第二反应。第二反应结束后，将四口瓶中的产物取出，进行抽 滤、洗涤得3，5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸固体。然后将3，5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸固体加 入至400g的36.5%盐酸中进行第三反应，反应温度为120°C，反应过程不断蒸馏出生成的醋 酸，得到3，5_二氯-2氨基苯甲酸。然后将第三反应的产物加入到120g的异丙醇、400g的 36.5%盐酸，0.5g的硫酸铜混合体系中，在80°C条件下逐滴滴加276g的30%亚硝酸钠溶液进 行第四反应。第四反应完毕抽滤得3,5_二氯苯甲酸固体。然后将3,5_二氯苯甲酸固体加入 到350g的二氯亚砜中在80°C进行第五反应反应完毕先常压蒸馏出二氯亚砜，再进行减压蒸 馏得到3,5_二氯苯甲酰氯(蒸馏出来是液体。熔点为28°C，冬天溶剂结晶为固体）181.3g，含 量98.6%，总收率86.8%。
[0021] 实施例3 向1000mL的四口瓶中加入137g的邻氨基苯甲酸和120g的乙酸酐，在120°C下进行第一 反应，得到2-乙酰氨基苯甲酸。第一反应结束，向上述四口瓶中加入300g的冰醋酸，搅拌均 匀后在40°C下缓慢通入150g的氯气进行第二反应。第二反应结束后，将四口瓶中的产物取 出，进行抽滤、洗涤得3，5-二氯_2_乙酰氨基苯甲酸固体。然后将3，5-二氯_2_乙酰氨基苯甲 酸固体加入至400g的36.5%盐酸中进行第三反应，反应温度为130°C，反应过程不断蒸馏出 生成的醋酸，得到3,5_二氯-2氨基苯甲酸。然后将第三反应的产物加入到120g的异丙醇、 400g的36.5%盐酸，0.5g的硫酸铜混合体系中，在80°C条件下逐滴滴加276g的30%亚硝酸钠 溶液进行第四反应。第四反应完毕抽滤得3,5_二氯苯甲酸固体。然后将3,5_二氯苯甲酸固 体加入到350g的二氯亚砜中在80°C进行第五反应，反应完毕先常压蒸馏出二氯亚砜，再进 行减压蒸馏得到3,5-二氯苯甲酰氯（蒸馏出来是液体。熔点为28°C，冬天结晶为固体） 179 · 6g，含量 98 · 0%，总收率 84 · 9%。
[0022] 实施例4 向1000mL的四口瓶中加入137g的邻氨基苯甲酸和120g的乙酸酐，在120°C下进行第一 反应，得到2-乙酰氨基苯甲酸。第一反应结束，向上述四口瓶中加入200g的冰醋酸，搅拌均 匀后在50°C下缓慢通入150g的氯气进行第二反应。第二反应结束后，将四口瓶中的产物取 出，进行抽滤、洗涤得3，5-二氯_2_乙酰氨基苯甲酸固体。然后将3，5-二氯_2_乙酰氨基苯甲 酸固体加入至400g的36.5%盐酸中进行第三反应，反应温度为120°C，反应过程不断蒸馏出 生成的醋酸，得到3,5_二氯-2氨基苯甲酸。然后将第三反应的产物加入到120g的异丙醇、 400g的36.5%盐酸，0.5g的硫酸铜混合体系中，在80°C条件下逐滴滴加276g的30%亚硝酸钠 溶液进行第四反应。第四反应完毕抽滤得3,5_二氯苯甲酸固体。然后将3,5_二氯苯甲酸固 体加入到350g的二氯亚砜中在80°C进行第五反应，反应完毕先常压蒸馏出二氯亚砜，再进 行减压蒸馏得到3,5_二氯苯甲酰氯液固体，（蒸馏出来是液体。熔点为28°C，夏天为液体，冬 天结晶为固体)184.3g，含量96.3%，总收率85.6%。
[0023] 实施例5 向1000mL的四口瓶中加入137g的邻氨基苯甲酸和120g的乙酸酐，在120°C下进行第一 反应，得到2-乙酰氨基苯甲酸。第一反应结束，向上述四口瓶中加入500g的冰醋酸，搅拌均 匀后在40°C下缓慢通入150g的氯气进行第二反应。第二反应结束后，将四口瓶中的产物取 出，进行抽滤、洗涤得3，5-二氯_2_乙酰氨基苯甲酸固体。然后将3，5-二氯_2_乙酰氨基苯甲 酸固体加入至400g的36.5%盐酸中进行第三反应，反应温度为120°C，反应过程不断蒸馏出 生成的醋酸，得到3,5_二氯-2氨基苯甲酸。然后将第三反应的产物加入到120g的异丙醇、 400g的36.5%盐酸，0.5g的硫酸铜混合体系中，在100°C条件下逐滴滴加276g的30%亚硝酸 钠溶液进行第四反应。第四反应完毕抽滤得3,5_二氯苯甲酸固体。然后将3,5_二氯苯甲酸 固体加入到300g的二氯亚砜中在80°C进行第五反应，反应完毕先常压蒸馏出二氯亚砜，再 进行减压蒸馏得到3,5_二氯苯甲酰氯（固体，蒸馏出来是液体。熔点为28°C，冬天结晶为固 体）181 · 2g，含量97 · 5%，总收率85 · 2%。
[0024] 实施例6 向1000mL的四口瓶中加入137g的邻氨基苯甲酸和120g的乙酸酐，在120°C下进行第一 反应，得到2-乙酰氨基苯甲酸。第一反应结束，向上述四口瓶中加入500g的冰醋酸，搅拌均 匀后在40°C下缓慢通入150g的氯气进行第二反应。第二反应结束后，将四口瓶中的产物取 出，进行抽滤、洗涤得3，5-二氯_2_乙酰氨基苯甲酸固体。然后将3，5-二氯_2_乙酰氨基苯甲 酸固体加入至400g的36.5%盐酸中进行第三反应，反应温度为110°C，反应过程不断蒸馏出 生成的醋酸，得到3,5_二氯-2氨基苯甲酸。然后将第三反应的产物加入到120g的异丙醇、 200g的36.5%盐酸，0.5g的硫酸铜混合体系中，在80°C条件下逐滴滴加276g的30%亚硝酸钠 溶液进行第四反应。第四反应完毕抽滤得3,5_二氯苯甲酸固体。然后将3,5_二氯苯甲酸固 体加入到200g的二氯亚砜中在100°C进行第五反应，反应完毕先常压蒸馏出二氯亚砜，再进 行减压蒸馏得到3，5-二氯苯甲酰氯固体182. lg，含量96.3%，总收率84.6%。
【主权项】
1. 一种3,5_二氯苯甲酰氯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 第一反应:邻氨基苯甲酸和乙酸酐反应制备2-乙酰氨基苯甲酸； (2) 第二反应:2-乙酰氨基苯甲酸和氯气反应制备3，5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸； (3) 第三反应:3,5_二氯-2-乙酰氨基苯甲酸和盐酸反应制备3,5_二氯-2-氨基苯甲酸； (4) 第四反应:3,5_二氯-2-氨基苯甲酸和亚硝酸钠、盐酸、异丙醇反应制备3，5-二氯_ 苯甲酸； (5 )第五反应:3，5-二氯-苯甲酸和二氯亚砜反应，得3，5-二氯苯甲酰氯。2. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，第二反应，以冰醋酸为溶剂。3. 根据权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，第四反应，采用硫酸铜作为催化剂。4. 根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，用液相色谱检测跟踪反应进度。5. 根据权利要求4所述制备方法，其特征在于， 第一反应:液相色谱杂质峰达到0.3%以下，停止反应； 第二反应:液相色谱2-乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下，停止反应； 第三反应:液相色谱3，5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下，停止反应； 第四反应:液相色谱3，5-二氯-2-氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下，停止反应； 第五反应:液相色谱3，5-二氯-苯甲酸未转峰达到0.1%以下，停止反应。6. 根据权利要求5所述制备方法，其特征在于， 第一反应的反应温度为100-150°C ; 第二反应的反应温度为40-50 °C ; 第三反应的反应温度为110-130°C ; 第四反应的反应温度为80-100°C ; 第五反应的反应温度为80-100 °C。7. 根据权利要求6所述制备方法，其特征在于， 第一反应的反应温度为120°C ; 第二反应的反应温度为40 °C ; 第三反应的反应温度为120 °C ; 第四反应的反应温度为80°C; 第五反应的反应温度为80°C。8. 根据权利要求7所述制备方法，其特征在于， 第三反应:盐酸中氯化氢与3,5_二氯-2-乙酰氨基苯甲酸的摩尔比为2-3:1; 第四反应:盐酸中氯化氢、亚硝酸钠、3，5-二氯-2-氨基苯甲酸的摩尔比为1.2:1:1。9. 根据权利要求8所述制备方法，其特征在于， 第三反应:盐酸中氯化氢与3，5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸的摩尔比为2.5:1。10. 根据权利要求9所述制备方法，其特征在于， 步骤3中，盐酸的质量浓度为36.5%;步骤4中，盐酸的质量浓度为36.5%，亚硝酸钠溶液 的质量浓度为30%。
【文档编号】C07C63/70GK105906502SQ201610282999
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年5月3日
【发明人】孙国庆, 侯永生, 朱小猛, 陈桂元, 赵广理
【申请人】山东润博生物科技有限公司