一种氯噻酮药物中间体2-（3-氨基-4-氯苯甲酰）苯甲酸的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种氯噻酮药物中间体2?(3?氨基?4?氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，通过2?(3?硝基?4?氯苯甲酰)苯甲酸与氯化亚铜和碘化钾反应后，再经过洗涤、抽滤、脱水得到2?(3?氨基?4?氯苯甲酰)苯甲酸，整个反应时间可以控制在8小时以内，反应收率可以达到90％以上，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
【专利说明】
-种氯噻酮药物中间体2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合 成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及一种氯噻 酮药物中间体2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 噻酮药物主要用于治疗充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾病综合征、急慢性肾炎水 月中、慢性肾功能衰竭早期、肾上腺皮质激素和雌激素治疗所致的钠滞留。可单独或与其他降 压药联合应用，主要用于治疗原发性高血压。口服吸收不完全，主要与细胞内碳酸酐酶结 合，而与血浆蛋白结合很少，严重贫血时与血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合增多。口服2小 时起作用，达峰时间为2小时，作用持续时间为24~72小时，半衰期为35~50小时，本药半衰 期和作用持续时间显著长于其他噻嗪类药物的原因，是由于本药主要与红细胞碳酸酐酶结 合，故排泄和代谢均较慢。主要以原形从尿中排泄，部分在体内被代谢，由肾外途径排泄，胆 道不是主要的排泄途径。本类药物作用机制主要抑制远端小管前段和近端小管(作用较轻） 对氯化钠的重吸收，从而增加远端小管和集合管的Na离子与K离子交换，K离子分泌增多。本 类药物都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性，故能解释其对近端小管的作用。本类药还能抑 制磷酸二酯酶活性，减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗，从而抑制肾小管对Na离子、 C1离子的主动重吸收。除利尿排钠作用外，可能还有肾外作用机制参与降压，可能是增加胃 肠道对Na离子的排泄。对肾血流动力学和肾小球滤过功能的影响，由于肾小管对水，Na离子 重吸收减少，肾小管内压力升高，以及流经远曲小管的水和Na离子增多，刺激致密斑通过 管-球反射，使肾内肾素、血管紧张素分泌增加，引起肾血管收缩，肾血流量下降，肾小球入 球和出球小动脉收缩，肾小球滤过率也下降。2-( 3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸作为氯噻酮药 物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意 义。
[0003] 王忠汉（王忠汉氯噻酮合成工艺改进[J].医药工业，1982,04:20-21.)采用硝化、 还原等反应合成2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸，该方法在2-(3-硝基-4-氯苯甲酰)苯甲酸 及乙醇放入反应瓶后，加入水合肼以及活性镍催化，反应过夜后，过滤干燥得到2-(3-氨基-4_氯苯甲酰)苯甲酸，文献收率可以达到91 %以上。但该反应时间超长，一般超过16小时，反 应收率仍有待提高，因此，有必要提出一种新的合成方法。
【发明内容】
[0004] 基于【背景技术】存在的技术问题，本发明提出了一种氯噻酮药物中间体2-(3-氨基-4_氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法。
[0005] -种氯噻酮药物中间体2_( 3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，按照以下步 骤进行：
[0006] A、在反应容器中加入2-(3-硝基-4-氯苯甲酰）苯甲酸（2)0.23mol，硝酸钠溶液 300ml，碳酸钾溶液500ml，升高溶液温度至60-65°C，加入2-氨基-5-氯苯甲酸溶液1.3L， 氯化亚铜0.31mol，碘化钾0.2mol，控制搅拌速度160-190rpm，升高溶液温度至70-76 °C， 回流3-4h;
[0007] B、降低溶液温度至20---26°C，过滤，滤饼用亚硫酸氢钠溶液洗涤，合并洗涤液，升 高溶液温度至50-55°C，加入300ml氯化铵溶液，充分搅拌90-130min;
[0008] C、降低溶液温度至10-15°C，抽滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，得2-(3-氨基-4-氯 苯甲酰)苯甲酸(1)。
[0009] 优选的，所述的硝酸钠溶液质量分数为30-37%。
[0010] 优选的，所述的碳酸钾溶液质量分数为20-26%。
[0011]优选的，所述的2-氨基-5-氯苯甲酸溶液质量分数为40-45%。
[0012]优选的，所述的亚硫酸氢钠溶液质量分数为50-56%。
[0013]优选的，所述的氯化铵溶液质量分数为35-39%。
[0014] 优选的，所述的盐溶液为溴化钾、硫酸钠中的任意一种。
[0015] 优选的，所述的脱水剂为无水硫酸镁、无水硫酸钙中的任意一种。
[0016] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0017]
[0018] 相比于【背景技术】公开的合成方法，本发明提供的氯噻酮药物中间体2-(3-氨基-4_氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，反应时间大大缩短，反应收率也有提高，同时本发明提供 了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
【具体实施方式】
[0019] 实施例1:
[0020] -种氯噻酮药物中间体2_( 3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，按照以下步 骤进行：
[0021] A、在反应容器中加入2-(3-硝基-4-氯苯甲酰）苯甲酸（2)0.23mol，质量分数为 35 %硝酸钠溶液300ml，质量分数为24 %碳酸钾溶液500ml，升高溶液温度至60 °C，加入质量 分数为42%的2-氨基-5-氯苯甲酸溶液1.31^，氯化亚铜0.31111〇1，碘化钾0.2 111〇1，控制搅拌速 度160rpm，升高溶液温度至70°C，回流3h;
[0022] B、降低溶液温度至20°C，过滤，滤饼用质量分数为52%的亚硫酸氢钠溶液洗涤，合 并洗涤液，升高溶液温度至50 °C，加入300ml质量分数为37 %的氯化铵溶液，充分搅拌 90min；
[0023] C、降低溶液温度至10°C，抽滤，溴化钾溶液洗涤，无水硫酸镁脱水剂脱水，得2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸60.30g，收率95 %。
[0024] 实施例2:
[0025] -种氯噻酮药物中间体2-( 3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，按照以下步 骤进行：
[0026] A、在反应容器中加入2-(3-硝基-4-氯苯甲酰)苯甲酸（2)0.23mol，质量分数为 33 %硝酸钠溶液300ml，质量分数为24 %碳酸钾溶液500ml，升高溶液温度至63 °C，加入质量 分数为42%的2-氨基-5-氯苯甲酸溶液1.31^，氯化亚铜0.31111〇1，碘化钾0.2 111〇1，控制搅拌速 度170rpm，升高溶液温度至73°C，回流3h;
[0027] B、降低溶液温度至23°C，过滤，滤饼用质量分数为53%的亚硫酸氢钠溶液洗涤，合 并洗涤液，升高溶液温度至52 °C，加入300ml质量分数为37 %的氯化铵溶液，充分搅拌 llOmin；
[0028] C、降低溶液温度至13°C，抽滤，溴化钾溶液洗涤，无水硫酸钙脱水剂脱水，得2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸59.03g，收率93 %。
[0029] 实施例3:
[0030] -种氯噻酮药物中间体2_( 3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，按照以下步 骤进行：
[0031] A、在反应容器中加入2-(3-硝基-4-氯苯甲酰）苯甲酸（2)0.23mol，质量分数为 37 %硝酸钠溶液300ml，质量分数为26 %碳酸钾溶液500ml，升高溶液温度至65 °C，加入质量 分数为45 % 2-氨基-5-氯苯甲酸溶液1.3L，氯化亚铜0.3 lmo 1，碘化钾0.2mol，控制搅拌速度 190rpm，升高溶液温度至76°C，回流4h;
[0032] B、降低溶液温度至26°C，过滤，滤饼用质量分数为56%亚硫酸氢钠溶液洗涤，合并 洗涤液，升高溶液温度至55 °C，加入300ml质量分数为39 %氯化铵溶液，充分搅拌130min;
[0033] C、降低溶液温度至15°C，抽滤，硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸镁脱水剂脱水，得2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸59 · 39g，收率92 %。
[0034] 实施例1-3的反应时间均不超过6小时，且收率均高于85%，故本发明所提供的合 成方法比【背景技术】中的合成方法，反应时间大大缩短，收率大大提高。
[0035] 下面将实施例4-13与实施例1进行对比，研究反应中各溶液的质量百分比对收率 的影响。
[0036] 实施例4:
[0037]将实施例1中的硝酸钠溶液的质量分数调节为20%、25%、28%、30%，其余制备条 件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为65%、73%、87%、93%。
[0038] 实施例5:
[0039]将实施例1中的硝酸钠溶液的质量分数调节为37 %、39 %、42%、47 %，其余制备条 件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为93%、85%、78%、70%。
[0040]由实施例4和5可知，硝酸钠溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与 反应收率成正态分布，峰值出现在质量分数为30-37 %。
[0041 ] 实施例6:
[0042]将实施例1中的碳酸钾溶液的质量分数调节为10%、15%、18%、20%，其余制备条 件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为68%、75%、83%、92%。
[0043] 实施例7:
[0044]将实施例1中的碳酸钾溶液的质量分数调节为26%、28%、33%、36%，其余制备条 件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为93%、82%、72%、67%。
[0045]由实施例6和7可知，碳酸钾溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与 反应收率成正态分布，峰值出现在质量分数为20-26%。
[0046] 实施例8:
[0047]将实施例1中的2-氨基-5-氯苯甲酸溶液的质量分数调节为30%、35%、38%、 40%，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为74%、79%、83%、91 %。 [0048] 实施例9:
[0049]将实施例1中的2-氨基-5-氯苯甲酸溶液的质量分数调节为45 %、47 %、50 % 55 %， 其余制备条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为93%、82%、76%、70%。
[0050] 由实施例8和9可知，2-氨基-5-氯苯甲酸溶液的质量分数过高或过低均会影响反 应收率，其与反应收率成正态分布，峰值出现在质量分数为40-45%。
[0051] 实施例10:
[0052]将实施例1中的亚硫酸氢钠溶液的质量分数调节为40%、45%、48%、50%，其余制 备条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为67%、75%、83%、91 %。
[0053] 实施例11:
[0054]将实施例1中的亚硫酸氢钠溶液的质量分数调节为56%、58%、61%、66%，其余制 备条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为92%、85%、79%、72%。
[0055]由实施例10和11可知，亚硫酸氢钠溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收 率，其与反应收率成正态分布，峰值出现在质量分数为50-56%。
[0056] 实施例12:
[0057]将实施例1中的氯化铵溶液的质量分数调节为25%、30%、33%、35%，其余制备条 件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为63%、72%、80%、92%。
[0058] 实施例13:
[0059]将实施例1中的氯化铵溶液的质量分数调节为39%、41 %、44%、49 %，其余制备条 件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为65%、79%、86%、93%。
[0060] 由实施例12和13可知，氯化铵溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其 与反应收率成正态分布，峰值出现在质量分数为35-39%。
[0061] 以上实施例所述，仅为本发明较佳的【具体实施方式】，但本发明的保护范围并不局 限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术 方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种氯噻酮药物中间体2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，按 照以下步骤进行： A、 在反应容器中加入2-(3-硝基-4-氯苯甲酰)苯甲酸0.23mol，硝酸钠溶液300ml，碳酸 钾溶液500ml，升高溶液温度至60-65 °C，加入2-氨基-5-氯苯甲酸溶液1.3L，氯化亚铜 0.31mol，碘化钾0.2mol，控制搅拌速度160-190rpm，升高溶液温度至70-76°C，回流3-4h; B、 降低溶液温度至20-26°C，过滤，滤饼用亚硫酸氢钠溶液洗涤，合并洗涤液，升高溶液 温度至50-55 °C，加入300ml氯化铵溶液，充分搅拌90-130min; C、 降低溶液温度至10_15°C，抽滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，得2-(3-氨基-4-氯苯甲 酰)苯甲酸。2. 如权利要求1所述的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，硝酸 钠溶液质量分数为30-37%。3. 如权利要求1所述的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，碳酸 钾溶液质量分数为20-26%。4. 如权利要求1所述的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，2-氨 基-5-氯苯甲酸溶液质量分数为40-45%。5. 如权利要求1所述的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，亚硫 酸氢钠溶液质量分数为50-56%。6. 如权利要求1所述的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，氯化 铵溶液质量分数为35-39%。7. 如权利要求1所述的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，盐溶 液为溴化钾、硫酸钠中的任意一种。8. 如权利要求1所述的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，脱水 剂为无水硫酸镁、无水硫酸钙中的任意一种。9. 如权利要求1所述的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，按照 以下步骤进行： A、 在反应容器中加入2-(3-硝基-4-氯苯甲酰)苯甲酸0.23mol，质量分数为35 %硝酸钠 溶液300ml，质量分数为24 %碳酸钾溶液500ml，升高溶液温度至60°C，加入质量分数为42 % 的2-氨基-5-氯苯甲酸溶液1.3L，氯化亚铜0.31mol，碘化钾0.2mol，控制搅拌速度160rpm, 升高溶液温度至70°C，回流3h; B、 降低溶液温度至20°C，过滤，滤饼用质量分数为52%的亚硫酸氢钠溶液洗涤，合并洗 涤液，升高溶液温度至50°C，加入300ml质量分数为37%的氯化铵溶液，充分搅拌90min; C、 降低溶液温度至10°C，抽滤，溴化钾溶液洗涤，无水硫酸镁脱水剂脱水，得2-(3-氨 基-4-氯苯甲酰)苯甲酸。
【文档编号】C07C227/04GK105906521SQ201610255816
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年4月22日
【发明人】储冬红
【申请人】成都东电艾尔科技有限公司