一种柠檬苦素类化合物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种新的柠檬苦素类化合物及其制备方法，属于药物技术领域。该化合物为首次报道，是一种结构新颖的柠檬苦素类化合物，可以从干燥的陈皮中提取、分离纯化得到。体外试验证明该化合物具有清除自由基和活性氧的抗氧化特性，对H2O2氧化损伤血管内皮细胞具有保护作用，可以用来开发成血管保护的药物。
【专利说明】
一种柠檬苦素类化合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物技术领域，具体涉及从干燥的陈皮中分离得到的一种柠檬苦素类 化合物，含其的药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 陈皮是芸香科植物橘(Citrus reticulata Blaneo)及其栽培变种的干燥成熟果 皮。采摘成熟果实，剥取果皮，晒干或低温干燥。味苦、辛，性温，具有理气健脾、燥湿化痰作 用，用于脘腹胀满，食少吐泻，咳嗽痰多。药材分为"陈皮"和"广陈皮"。一般来说，陈皮果皮 常剥成数瓣，基部相连或呈不规则碎片。外表面橙黄色或红棕色，有细皱纹及凹下的点状油 室；内表面黄白色，粗糙呈海绵状，附黄白色或黄棕色筋络状维管束，质稍硬而脆，气香，味 辛而微苦。而广陈皮果皮则多剖成3至4瓣，基部相连，形状整齐有序，厚度约1毫米。点状油 室较大，对光照视透明清晰，质较柔软。但是不管是陈皮还是广陈皮都以片大、色鲜、油润、 质软、香气浓、味甜苦辛者为佳。主产于广东、福建、四川、江苏、浙江、江西、湖南等地。
[0003] 陈皮主要含有挥发油、黄酮类、有机胺类及微量元素等成分。陈皮含挥发油约占 2%~4%，主要成分为梓檬苦素和梓檬醛。
[0004] 现代药理学表明陈皮在心血管、胃肠道、呼吸道、内分泌、抗癌、抗衰老、养颜美容、 营养补虚方面具有很好作用，这为陈皮深度开发提供广阔前景。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种从干燥的陈皮中分离得到的一种柠檬苦素类化合物，含 其的药物组合物及其制备方法。
[0006] 本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
[0007] -种柠檬苦素类化合物，具有下述结构式的化合物(I):
[0008]
[0009]所述的化合物(I)的制备方法，包含以下操作步骤：
[0010] (a)将干燥的陈皮粉碎，用70~80%乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味， 依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物 和正丁醇萃取物；
[0011] (b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂，先用5%乙醇洗脱6个柱体积，再 用70 %乙醇洗脱8个柱体积，收集70 %洗脱液，减压浓缩得70 %乙醇洗脱浓缩物；
[0012] (C)步骤(b)中70 %乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、30:1、 15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；
[0013] (d)步骤(C)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1、5:1和2:1的二 氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；
[0014] (e)步骤（d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为 70 %的甲醇水溶液等度洗脱，收集8~12个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到纯的化合物 (1)〇
[0015] 进一步地，步骤(a)中，用75%乙醇热回流提取，合并提取液。
[0016]进一步地，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
[0017] -种药物组合物，其中含有治疗有效量的所述的化合物（I)和药学上可接受的载 体。
[0018] 本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。
[0019] 该药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物（I)，其余为药物学上可接受的、对 人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
[0020] 所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料 以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明药物可 通过口服或注射的形式施用于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制成片剂、缓释片、控 释片、胶囊、滴丸、微丸、混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂、口服液等;用于注射时，可制成灭菌的 水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂等。
[0021] 与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0022]体外试验证明该化合物（I)具有清除自由基和活性氧的抗氧化特性，对H202氧化损 伤血管内皮细胞具有保护作用，可以用来开发成血管保护的药物。
【附图说明】
[0023] 图1为化合物(I)结构式；
[0024] 图2为化合物（I)计算E⑶和实验E⑶图。
【具体实施方式】
[0025] 下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范 围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对 本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
[0026] 主要材料、试剂来源及仪器类型：
[0027]乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限 公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
[0028]实施例1:化合物(I)分离制备及结构确证
[0029] (a)将干燥的陈皮(8kg)粉碎，用75%乙醇热回流提取(30L X 3次），合并提取液，浓 缩至无醇味(6L)，依次用石油醚(6L X 3次）、乙酸乙酯（6L X 3次)和水饱和的正丁醇(6L X 3 次）萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物（375g)和正丁醇萃取物；（b)步骤(a)中 乙酸乙酯萃取物用AB-8大孔树脂除杂，先用5%乙醇洗脱6个柱体积，再用70%乙醇洗脱8个 柱体积，收集70 %洗脱液，减压浓缩得70 %乙醇洗脱浓缩物（129g);(c)步骤(b)中70 %乙醇 洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1 (8个柱体积）、30:1 (8个柱体积）、15:1 (8 个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得至1」4个组分；（d)步骤(c)中组分 4(27g)用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1(8个柱体积）、5:1(10个柱体积)和2:1 (8个柱体积）的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e)步骤(d)中组分2(15g)用十八烷 基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70 %的甲醇水溶液等度洗脱，收集8~12个 柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(I)(38mg)。
[0030] 结构确证：白色无定形粉末;HR-ESMS显示[M+Na]+为m/z 553.2402，结合核磁特 征可得分子式为C29H38O9，不饱和度为11。核磁共振氢谱数据δΗ(ρρηι，DMS0_d6，500MHz):H-1 (4.03，t，J = 5.7)，H-2(2.76，dd，J=14.9,5.7)，H-2(2.61，dd，J=14.9,5.7)，H-5(2.54， dd，J = 7.5,3.6)，H-6(2.39，m)，H-9(3.29，d，J = 8.7)，H-ll(4.26，t，J = 8.7)，H-12(5.38， d，J = 8.7)，H-15(3.78，s)，H-16(1.71，m)，H-16(2.15，dd，J=14.0,7.4)，H-17(2.90，dd，J =10.8,7.4)，H-18(0.80，s)，H-19(0.97，s)，H-21(7.03，s)，H-22(6.07，s)，H-23(7.23，s)， H-28(0.91，s)，H-29(1.02，s)，H-30(5.21，s)，H-30(5.22，s)，7-0CH 3(3.63，s)，12-0Ac (1 · 79，s);核磁共振碳谱数据Sc(ppm，DMS〇-d6，125MHz): 82 · 1 (CH，1-C)，39 · 5(CH2，2-C)， 212.8(C，3-C)，48.0(C，4-C)，48.7(CH，5-C)，31.2(CH2,6-C)，174.1(C，7-C)，138.2(C，8-C)，56.0(CH，9-C)，48.1(C，10-C)，80.1(CH，11-C)，76.2(CH，12-C)，44.5(C，13-C)，71.4(C， 14-C)，58.9(CH，15-C)，33.7(CH2，16-C)，37.7(CH，17-C)，14.1(CH 3，18-C)，17.9(CH3，19-C)，122.6(C，20-C)，140.1(CH，21-C)，111.1(CH，22-C)，142.3(CH，23-C)，25.2(CH 3,28-C)， 20.8(CH3,29-C)，119.1(CH2,30-C)，52.2(CH3,7-0CH3)，170.7(C，12-0Ac)，21.1(CH 3，12-〇Ac);碳原子标记参见图1。红外光谱表明该化合物含有羟基(3442CHT1)和羰基（17380^ 1) 基团。13C NMR谱和DEPT谱显示有29碳信号，其中包括六个甲基，四个亚甲基（一个烯烃亚甲 基），十个次甲基(三个烯烃碳，四个含氧碳），以及九个季碳(两个烯烃碳，三个羰基碳，一个 含氧季碳）。此外，该化合物含有一个β单取代呋喃环[叱122.6(C-20)，140.1 (C-21)，111. 1 (C-22)和 142.3(023)]，根据 HMBC 谱中 H-17(δH2·90，dd，J=10·8,7·4Hz)与C-20，C-21和C-22的相关性，可推断呋喃环位于C-17位上。通过核磁数据分析可知该化合物是一个B环开环 的柠檬苦素类化合物。C-1(SC82.1)和C-11(SC80.1)之间通过氧原子相连组成一个五元环。 HMBC 谱中Me-19(SH0.97，s)与〇1，!1-1(5!14.03，^ = 5.7!^)与(：-11的相关性，以及1!1-1!1 COSY 谱中 H-1 与 H2-2(SH2.76，dd，J=14.9,5.7Hz;2.61，dd，J=14.9,5.7Hz)，H-ll(SH4.26， ^ = 8.7抱）与!1-120!15.38，(1，1 = 8.7抱）的交叉峰表明1，11-环氧环的存在。腿8(：谱中，!1-1，]^-28〇!10.91，8)和]\^-29(5!11.02,8)与(：-3(50212.8)的相关性表明(：-3为酮羰基。腿8〇 谱中，!1-120!15.38，(1，1 = 8.7抱）与乙酰羰基0(：17〇.7)的相关性，表明(：-120〇76.2)位连 有一个乙酰氧基。R0ESY谱中，Me-19与Me-29和H-12,以及H-12与H-17相关性表明它们为β-构型。此外，Η-9与Η-11，Η-9与Η-5，Η-5与Me-28以及Η-ll与Me-18的交叉峰表明它们均为的 α_构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和R0ESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定 该化合物如图1所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致(图2)。
[0031]实施例2:化合物(I)药理作用试验 [0032] -、材料和仪器
[0033]血管内皮细胞(ECV-304)由山东大学医学院免疫教研室馈赠。化合物（I)自制，制 备方法见实施例1，HPLC归一化纯度大于98 %。RPMI-1640干粉培养基、胰蛋白酶购于美国 Gibeo公司。胎牛血清购于天津TBD公司。MTT、琼脂糖、AnnexinV-FITC购于美国Sigma公司。 0)!1、10^、500、65!?^测定试剂盒购于南京建成生物工程研究所。0150购于中国医药(集团） 上海化学试剂有限公司。苏木素购于福州迈新生物技术有限公司。Rhodamine 123购于美国 Solarbic公司。阳性药川考嗪购自上海源叶生物科技有限公司。
[0034] 倒置光学显微镜（日本OlymPus公司），二氧化碳培养箱(美国Forma Scientific公 司），电子分析天平(ER-182A型）（日本A&D公司），超净工作台（ZHJH-1209型）（上海智城分析 仪器制造有限公司），流式细胞仪(FACS Vantage型）（美国Beeton Diehnson公司），恒温振 荡器（江苏太仓市实验设备厂），1420Vietor3多标记分析仪（美国PerkinElmer Lifescience公司），721型可见紫外光栅分光光度计(上海精密科学有限公司），电热恒温水 浴箱(上海医疗仪器三厂生产），酶联免疫检测仪(MK3Multiskan)(上海Thermo Labsystem 分析仪器公司）。
[0035]二、试验方法 [0036] 1、细胞培养
[0037] ECV-304细胞以RPMI-1640培养基于37°C，5%⑶2培养箱中传代培养。镜下观察，待 细胞汇合率达到70%以上时用胰蛋白酶消化传代，以生长稳定的第3-5代细胞制备细胞悬 液。
[0038] 2、细胞分组及处理
[0039]取生长良好的ECV-304细胞制成细胞悬液，接种于96孔、24孔、6孔细胞培养板或培 养皿中，37°C，5%C02培养24h。随机分为六组:①正常组;②H2〇2模型组（150ymol/L);③川芎 嗪（TMP)(50ymol/L)+H 2〇2 组；④化合物（I)(10ymol/L)+H2〇2 组；⑤化合物（I)(50ymol/L) + 出02组；?化合物（I) (1 〇〇μπιο 1 /L) +H2〇2 组。
[0040] 3、实验项目及检测指标
[0041 ] 3 · 1MTT法检测细胞活力
[0042] 将生长良好的ECV-304细胞制备成5X104/mL的细胞悬液，按每孔100yL接种于96 孔板，置37°C，5%C02孵育24h。细胞分组及处理上。继续培养6h和12h后，每孔加入10yL MTT 溶液(终浓度0.5mg/L)置37 °C，5 % C02培养箱孵育4h后，每孔加入100yL DMS0，静置10min后 振荡60s，30min内置酶联免疫检测仪上检测570nm处吸光度值(OD57 〇)。
[0043] 按公式：细胞损伤抑制率=(用药组0D57Q-模型组0D57Q)A正常组0D 57Q-模型组 OD570) X 100%，计算细胞损伤抑制率。
[0044] 3.2LDR释放率测定
[0045] 取生长良好的ECV-304细胞制成1 X 105/mL的细胞悬液接种于24孔板，置37°C，5% C〇2孵育24h。细胞分组及处理同上。继续培养6h和12h，收集培养上清液。PBS洗涤2次后，每 孔加入0·5mL细胞裂解液（150mm。l/LNaCl，150mm。l/LTris-HCI，lmm。l/LEDTA，l% TritonX-100)，于4°C静置15min后振荡数分钟，10000rpm，4°C离心10min收集细胞裂解液， 参照LDH试剂盒说明书分别测定上清液和细胞裂解液中的LDH活性。
[0046] 按公式:LDH释放率=上清液中LDH活性/ (上清液中LDH活性+细胞裂解液中LDH活 性）' X 100 %，计算LDH释放率。
[0047] 3 · 3酶生化法测定MDA含量、S0D活力、GSH-Px活力
[0048] 取生长良好的ECV-304细胞制成1 X 105/mL的细胞悬液接种于24孔板，置37°C，5% C〇2孵育24h。细胞分组及处理同上。继续培养12h，收集培养上清液。按MDA、SOD、GSH-Px检测 试剂盒说明书测定细胞MDA含量、SOD活力、GSH-Px活力。
[0049] 4、数据处理
[0050] Microsoft Excel自带的统计软件进行处理，实验数据以表示，组间差异用t 检验。
[0051 ]三、结果及结论
[0052] 1、化合物（I)对H20^iECV-304细胞生存率的影响
[0053]正常活细胞线粒体能量代谢过程中产生琥珀酸脱氢酶，可将淡黄色MTT还原成不 溶于水的蓝紫色的甲腊结晶，结晶数量与活细胞数成正比。本实验结果显示:ECV-304细胞 经H2〇 2(15〇ym〇l/L)氧化损伤6h和12h后，细胞0D值明显降低且与正常组相比具有统计学意 义(P〈0.01)，表明细胞活力下降。而化合物（I)对细胞具有保护作用，能显著抑制H 2〇2对细胞 的氧化损伤，提高存活率。作用6h，50、100μ mol/L化合物（I)对细胞损伤抑制率分别为 16.67%(?〈0.05)和28.21%(?〈0.01)。作用1211，10、50、10(^111〇1/1化合物（1)对细胞损伤抑 制率提高为24 · 85% (P〈0 · 05)，29 · 64% (P〈0 · 01)和38 · 47 % (P〈0 · 01)。见表 1 (**P〈0 · Olvs Normal;#P〈0.05，#P〈0.01vs 出02区『〇即；~〈0.05，^^〈0.01丫8 TMP group，下同）〇
[0054] 2、化合物（I)对H2〇2损伤ECV-304细胞LDH释放率的影响
[0055] 乳酸脱氢酶能催化乳酸生成丙酮酸，丙酮酸与2,4-二硝基苯肼反应生成丙酮酸二 硝基苯腙，在碱性溶液中呈棕红色，通过比色测定反应产物可间接求出乳酸脱氢酶活力。结 果表明：与正常组相比，模型组ECV-304细胞LDH释放率显著增高(P〈0.01)。与模型组比，化 合物（I)各组细胞LDH释放率均减少：10、50、100μπιο 1/L化合物（I)作用6h，细胞的LDH释放率 降为 20.54%(?〈0.01)和21.22%(卩〈0.01);50、10(^111〇1/1化合物（1)作用1211，细胞的0)!1释 放率降为33.64% (P〈0.01)和29.53% (P〈0.01)。化合物（I)随浓度的增加，对氧化损伤ECV-304细胞的保护作用也逐渐增强，呈现出一定的量效关系。结果见表2。
[0056] 3、化合物（I)对H2〇2损伤ECV-304细胞MDA含量、SOD、GSH-Px活力的影响 [0057] 实验结果表明：与正常组比模型组ECV-304细胞培养液中MDA含量显著增高（P〈 〇. 〇1)。与模型组相比，10、50、100μ mol/L化合物（I)组细胞MDA生成量均明显减少，分别为 3.00±0.79nmol/mL(P〈0.05)，2.86±0.75nmol/mL(P〈0.05WP2.69±0.45nmol/mL(P〈 〇. 01)。化合物（I)各浓度组组间对照显示，随浓度的增加，化合物（I)对ECV-304细胞脂质过 氧化损伤的保护作用也逐渐增强，呈现一定的量效关系。结果见表3。
[0058] 实验结果表明：与正常组相比，模型组ECV-304细胞S0D活性显著降低(P〈0.01)。与 模型组相比，50、100μ mol/L化合物（I)均可增强ECV-304细胞的S0D活性，S0D活性分别提高 为 17.9±1.341]/111以？〈0.05)和19.25±0.811]/111以？〈0.01)。且随浓度的增加，细胞的500活 性也逐渐提高，表明化合物（I)可增强ECV-304细胞的抗氧自由作用，具一定量效关系；10μ mol/L化合物（I)虽也可提高SOD活性，但不具有显著统计学意义。见表3。
[0059] 实验结果表明：与正常组相比，模型组ECV-304细胞培养液中GSH-Px活性显著降低 (P〈0.01)。与模型组相比，10、50、100μ mol/L化合物（I)组细胞GSH-Px活性均显著提高，分别 为 73.8±10.31]/111以？〈0.05)，92.2±8.51]/111以？〈0.01)和102.5±10.31]/111以？〈0.01)。且随 化合物（I)浓度的增加，ECV-304细胞的GSH-Px活性也逐渐提高，表明细胞抗氧化作用的能 力也逐渐增强，呈现一定的量效关系。结果见表3。
[0060] 总结:本实验采用H2〇2作为外源性自由基生成系统，能够诱导血管内皮细胞(ECV-304)氧化应激损伤，促进细胞凋亡。通过MTT法和LDH活性检测证实化合物（I )对出02氧化损 伤细胞具有保护作用；通过细胞上清液MDA含量、S0D活性、GSH-Px活性的测定，证实化合物 (I)有清除自由基和活性氧的抗氧化特性。
[0061 ]表1化合物（I)对H20；^iECV-304细胞生存率的影响(?土s，n = 8)
[0062]
[0063] 表2化合物（I)对H202损伤ECV-304细胞LDH释放率的影响(X 土 s，η = 8)
[00641
[0065] 表3化合物（I)对Η2〇2损伤ECV-304细胞MDA含量、S0D、GSH-Px活力的影响（又土 s，n = 8)
[0066]
[0067] 实施例3
[0068] 片剂的制备:按实施例1方法先制得化合物（I)，以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬 酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐，按其与赋形剂重量比为1:7的 比例加入赋形剂，制粒压片。
[0069] 实施例4
[0070] 口服液的制备:按实施例1方法先制得化合物（I)，以及利用有机酸如酒石酸、或柠 檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐，按常规口服液制法制成口 服液。
[0071] 实施例5
[0072] 胶囊剂或颗粒剂的制备：按实施例1方法先制得化合物（I)，以及利用有机酸如酒 石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐，按其与赋形剂重 量比为1:9的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂。
[0073] 实施例6
[0074] 注射液的制备:按实施例1方法先制得化合物（I)，以及利用有机酸如酒石酸、或柠 檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐，按常规加注射用水，精滤， 灌封灭菌制成注射液。
[0075] 实施例7
[0076] 无菌粉针的制备:按实施例1方法先制得化合物（I)，以及利用有机酸如酒石酸、或 柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐，将其溶于无菌注射用水 中，搅拌使溶，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封 得粉针剂。
[0077] 上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护 范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换， 而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
【主权项】
1. 一种巧樣苦素类化合物.其特佈在于.具有下沐结构式的化合物（I):2. 权利要求1所述的化合物（I)的制备方法，其特征在于包含W下操作步骤： (a) 将干燥的陈皮粉碎，用70~80%乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次 用石油酸、乙酸乙醋和水饱和的正下醇萃取，分别得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正 下醇萃取物； (b) 步骤(a)中正下醇取物用大孔树脂除杂，先用5%乙醇洗脱6个柱体积，再用70%乙 醇洗脱8个柱体积，收集70 %洗脱液，减压浓缩得70 %乙醇洗脱浓缩物； (C)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、30:1、15:1 和5:1的二氯甲烧-甲醇梯度洗脱得到4个组分； (d) 步骤(C)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1、5:1和2:1的二氯甲 烧-甲醇梯度洗脱得到3个组分； (e) 步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70%的 甲醇水溶液等度洗脱，收集8~12个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(I)。3. 根据权利要求2所述的化合物（I)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，用75%乙醇 热回流提取，合并提取液。4. 根据权利要求2所述的化合物（I)的制备方法，其特征在于:所述大孔树脂为AB-8型 大孔吸附树脂。5. -种药物组合物，其特征在于：其中含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物（I) 和药学上可接受的载体。
【文档编号】A61K31/343GK105906594SQ201610392062
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年6月3日
【发明人】吴芊葭
【申请人】吴芊葭