一种头孢美唑钠原料的制备方法
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种头孢美唑钠原料的制备方法，该方法采用：取头孢美唑酸，在低温下，加入碳酸氢钠，调节pH值，冻干，得到头孢美唑钠粗品；头孢美唑钠粗品加水后，降温后，加入二乙醇胺，再加入L?精氨酸，加入乙酸乙酯萃取，低温下浓缩干燥，获得一种新的头孢美唑钠原料，该头孢美唑钠具有更好的稳定性，减少高分子杂质的生成。本发明方法得到的头孢美唑钠中高分子杂质含量小于0.1％。
【专利说明】
一种头孢美唑钠原料的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢美唑钠原料的制备方法。
【背景技术】
[0002] 头孢美唑钠，其英文名称为Cefmetazole Sodium，化学名称为：（6R，7S)-7-[2-[(氰甲基)硫代]乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[ [(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代- 5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式：C15H16N7Na05S3，分子量： 493.52,结构式为：
[0003]
[0004]头孢美唑钠为第二代头孢菌素，是日本三共公司创制的半合成头曲霉素类抗生 素，它对阴性杆菌产生的广谱内酰胺有较好的稳定性，对脆弱拟杆菌有较好的抗菌活性。 大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、奇异变形杆菌、志贺菌属、沙门菌属等阴性杆菌对本品有较好 的敏感性;金葡菌、Α组溶血性链球菌、卡他布拉汉菌对本品高度敏感;肠杆菌属、假单胞菌 属、耐甲氧西林金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌对本品不敏感或耐药。临床上用于敏感菌引 起的呼吸系统感染、胆道感染、泌尿系统感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后 预防感染等。
[0005] 头孢美唑钠系β_内酰胺抗生素，其在临床上最常见的不良反应是速发型过敏反 应，其过敏原并不是内酰胺类抗生素本身，而是其中存在的高分子聚合物，因此，研究一 种新方法，从而获得高分子聚合物含量低，并且在储存或运输中，高分子聚合物含量稳定， 从而保证产品质量，具有重要意义。
【发明内容】
[0006] 基于上述原因，我们研究发现一种新的制备方法，该方法采用：取头孢美唑酸，在 低温下，加入碳酸氢钠，调节pH值，冻干，得到头孢美唑钠粗品；头孢美唑钠粗品加水后，降 温后，加入二乙醇胺，再加入L-精氨酸，加入乙酸乙酯萃取，低温下浓缩干燥，获得一种新的 头孢美唑钠原料，该头孢美唑钠具有更好的的稳定性，减少高分子杂质的生成。本发明方法 得到的头孢美唑钠中高分子杂质含量小于〇. 1%。
[0007] 本发明通过技术方案如下：
[0008] -种头孢美唑钠原料的制备方法，取头孢美唑酸，在低温下，加入碳酸氢钠，调节 pH值，冻干，得到头孢美唑钠粗品；头孢美唑钠粗品加水后，降温后，加入二乙醇胺，再加入 L_精氨酸，加入乙酸乙酯萃取，低温下浓缩干燥，得到头孢美唑钠原料。
[0009] 其中头孢美唑钠粗品的制备方法为:取头孢美唑酸，加入注射用水，降温至0°C-5 °C，加入碳酸氢钠，调节pH值为4-6，搅拌1-3小时，过滤后，冻干，得到头孢美唑钠粗品。
[0010] 其中头孢美唑钠原料的制备方法为:取头孢美唑钠粗品，加入注射用水，降温至5 °C-10°C，加入二乙醇胺，再加入L-精氨酸，搅拌0.5-1小时，静置8-12小时，加入乙酸乙酯， 乙酸乙酯层在35 °C -40 °C真空浓缩干燥，得到头孢美唑钠原料。
[0011] 含有头孢美唑钠原料制备的药物制剂。
[0012] 其中所述的药物制剂为冻干粉。
[0013] 一种头孢美唑钠原料的制备方法：
[0014] 取头孢美唑酸，加入注射用水，降温至0°C_5°C，加入碳酸氢钠，调节pH值为4-6,搅 拌1-3小时，过滤后，冻干，得到头孢美唑钠粗品。
[0015] 取头孢美唑钠粗品，加入注射用水，降温至5°C_10°C，加入二乙醇胺，再加入L-精 氨酸，搅拌〇. 5-1小时，静置8-12小时，加入乙酸乙酯，乙酸乙酯层在35 °C-40 °C真空浓缩干 燥，得到头孢美唑钠原料。
【具体实施方式】 [0016] 实施例1:
[0017] 取头孢美唑酸200g，加入注射用水600mL，降温至2.5°C，加入碳酸氢钠，调节pH值 为4.5,搅拌2小时，过滤后，冻干，得到头孢美唑钠粗品204.9g。
[0018] 取头孢美唑钠粗品200g，加入注射用水400mL，降温至8°C，加入二乙醇胺20g，再加 入L-精氨酸2g，搅拌0.75小时，静置10小时，加入乙酸乙酯400mL，乙酸乙酯层在38°C真空浓 缩干燥，得到头孢美唑钠原料197.6g。
[0019] 实施例2:
[0020] 取头孢美唑酸200g，加入注射用水600mL，降温至0°C，加入碳酸氢钠，调节pH值为 4,搅拌1小时，过滤后，冻干，得到头孢美唑钠粗品198.7g。
[0021] 取头孢美唑钠粗品190g，加入注射用水380mL，降温至5°C，加入二乙醇胺19g，再加 入L-精氨酸1.9g，搅拌0.5小时，静置8小时，加入乙酸乙酯380mL，乙酸乙酯层在38 °C真空浓 缩干燥，得到头孢美唑钠原料185.7g。
[0022] 实施例3:
[0023] 取头孢美唑酸200g，加入注射用水600mL，降温至5°C，加入碳酸氢钠，调节pH值为 6，搅拌3小时，过滤后，冻干，得到头孢美唑钠粗品191.5g。
[0024] 取头孢美唑钠粗品190g，加入注射用水380mL，降温至8 °C，加入二乙醇胺19g，再加 入L-精氨酸1.9g，搅拌1小时，静置12小时，加入乙酸乙酯380mL，乙酸乙酯层在35 °C-40 °C真 空浓缩干燥，得到头孢美唑钠原料187.3g。
[0025] 实施例4
[0026] 取头孢美唑酸200g，加入注射用水600mL，降温至2°C，加入碳酸氢钠，调节pH值为 4.5，搅拌1.5小时，过滤后，冻干，得到头孢美唑钠粗品200. lg。
[0027] 取头孢美唑钠粗品200g，加入注射用水400mL，降温至6°C，加入二乙醇胺20g，再加 入L-精氨酸2g，搅拌0.6小时，静置9小时，加入乙酸乙酯400mL，乙酸乙酯层在38°C真空浓缩 干燥，得到头孢美唑钠原料198.7g。
[0028] 实施例5
[0029] 取头孢美唑酸2000g，加入注射用水6000mL，降温至4°C，加入碳酸氢钠，调节pH值 为5.5，搅拌3小时，过滤后，冻干，得到头孢美唑钠粗品2023.8g。
[0030] 取头孢美唑钠粗品2000g，加入注射用水4000mL，降温至9°C，加入二乙醇胺200g， 再加入L-精氨酸20g，搅拌0.8小时，静置10小时，加入乙酸乙酯4000mL，乙酸乙酯层在38°C 真空浓缩干燥，得到头孢美唑钠原料1989.4g。
[0031] 实施例6
[0032] 取头孢美唑酸2000g，加入注射用水6000mL，降温至5°C，加入碳酸氢钠，调节pH值 为5.5，搅拌3小时，过滤后，冻干，得到头孢美唑钠粗品2023. lg。
[0033] 取头孢美唑钠粗品2000g，加入注射用水4000mL，降温至10°C，加入二乙醇胺200g， 再加入L-精氨酸20g，搅拌0.9小时，静置10小时，加入乙酸乙酯4000mL，乙酸乙酯层在38°C 真空浓缩干燥，得到头孢美唑钠原料1989. lg。
[0034] 上述头孢美唑钠原料有关物质等检查项目均符合质量标准要求。
[0035] 上述头孢美唑钠原料可以作为注射用制剂的原料使用，可以制备成冻干粉针剂。
[0036] 【含量测定】
[0037]照高效液相色谱法（中国药典2015年版二部附录V D)测定。
[0038]色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸二氢铵 溶液(取磷酸二氢铵5.758，加水73〇1111使溶解，加10%四丁基氢氧化铵19.21]11)-四氢呋喃-甲醇（730 :12.5 : 300)(用磷酸调节pH值至4.5)作为流动相；柱温为35 °C ;流速为每分钟 1.0ml;检测波长为254nm。取本品约25mg，置25ml量瓶中，加6%过氧化氢溶液lml，放置5分 钟，加水20ml，加每lml中含5-疏基-1-甲基四氮唑杂质对照品0.5mg的溶液lml，用水稀释至 刻度，摇匀，作为系统适用性溶液，立即取20μ1注入液相色谱仪，记录色谱图，5-疏基-1-甲 基四氮唑峰与其相邻杂质峰的分离度应符合要求。头孢美唑峰与相邻杂质峰的分离度应符 合要求。
[0039] 测定法取本品适量(约相当于头孢美唑50mg)，精密称定，置50ml量瓶中，加水溶 解并稀释至刻度，摇匀;精密量取5ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶 液;精密量取20μ1注入液相色谱仪，记录色谱图；另取头孢美唑对照品适量。同法操作，按外 标法以峰面积计算供试品中的C15H17N7O5S3的含量。
[0040]头孢美唑钠高分子杂质(聚合物）：
[0041]照分子排阻色谱法（中国药典2015版二部附录VH)测定。
[0042]色谱条件与系统适用性试验用葡聚糖凝胶G_10(40~120μπι)为填充剂，玻璃柱内 径1.0~1.4cm、柱长30~40cm。流动相Α为pH 8.0的0. lmol/L磷酸盐缓冲液[0. lmol/L磷酸 氢二钠溶液-0. lmol/L磷酸二氢钠溶液(95:5)]，流动相B为水，流速约为每分钟0.8ml，检测 波长为254nm。取0.1mg/ml蓝色葡聚糖2000溶液100~200μ1，注入液相色谱仪，分别以流动 相Α、Β为流动相试验，记录色谱图，理论板数按蓝色葡聚糖2000峰计算均不低于400，拖尾因 子均应小于2.0。在两种流动相系统中蓝色葡聚糖2000峰保留时间的比值应在0.93~1.07 之间，对照溶液主峰和供试品溶液中聚合物峰与相应色谱系统中蓝色葡聚糖2000峰的保留 时间的比值均应在0.93~1.07之间。取头孢美唑钠约0.2g，置10ml量瓶中，加0. lmg/ml的蓝 色葡聚糖2000溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，取100~200μ1注入液相色谱仪，用流动相A进 行测定，记录色谱图。高聚体的峰高与单体与高聚体之间的谷高比应大于2.0。另以流动相B 为流动相，精密量取对照溶液100~200μ1，连续进样5次，峰面积的相对标准偏差应不大于 5.0%〇
[0043] 对照溶液的制备取头孢美唑对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每 lml中约含头孢美唑1 OOyg的溶液。
[0044] 测定法取本品约0.2g，精密称定，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，立 即精密量取100~200yl注入液相色谱仪，以流动相A为流动相进行测定，记录色谱图。另精 密量取对照溶液100~200μ1注入液相色谱仪，以流动相B为流动相，同法测定。按外标法以 峰面积计算，含头孢美唑聚合物以头孢美唑计，不得过0.1 %。
[0045] 我们对实施例样品进行了加试稳定性试验，结果表明，产品质量稳定，极易溶解， 说明了本发明的方法的重要意义。结果如下表：
[0046] 表1 0月头孢美唑钠质量检测结果
[0047]
[0048]表2 1月头孢美唑钠质量检测结果
[0049]
[0051 ]表3 3月头孢美唑钠质量检测结果 [0052]
[0053]试验结论:稳定性研究表明，本发明方法获得的头孢美唑钠高分子杂质含量较低， 放置3个月高分子聚合物杂质含量依然低于0.1%，充分说明本发明工艺方法具有重要意 义。
【主权项】
1. 一种头孢美唑钠原料的制备方法，其特征在于：取头孢美唑酸，在低温下，加入碳酸 氢钠，调节PH值，冻干，得到头孢美唑钠粗品；头孢美唑钠粗品加水后，降温后，加入二乙醇 胺，再加入L-精氨酸，加入乙酸乙酯萃取，低温下浓缩干燥，得到头孢美唑钠原料。2. 根据权利要求1所述的一种头孢美唑钠原料的制备方法，其中头孢美唑钠粗品的制 备方法为:取头孢美唑酸，加入注射用水，降温至O°C-5 tC，加入碳酸氢钠，调节pH值为4-6， 搅拌1-3小时，过滤后，冻干，得到头孢美唑钠粗品。3. 根据权利要求1所述的一种头孢美唑钠原料的制备方法，其中头孢美唑钠原料的制 备方法为:取头孢美唑钠粗品，加入注射用水，降温至5 tC-HTC，加入二乙醇胺，再加入L-精 氨酸，搅拌〇. 5-1小时，静置8-12小时，加入乙酸乙酯，乙酸乙酯层在35 °C-40 °C真空浓缩干 燥，得到头孢美唑钠原料。4. 根据权利要求1或3所述的一种头孢美唑钠原料的制备方法，其特征在于含有头孢美 唑钠原料制备的药物制剂。5. 根据权利要求4所述的一种头孢美唑钠原料的制备方法，其中所述的药物制剂为冻 干粉。
【文档编号】C07D501/57GK105906651SQ201610416593
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年6月13日
【发明人】芦红代
【申请人】芦红代