一种克唑替尼中间体的合成方法

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一种克唑替尼中间体的合成方法
【专利摘要】本发明涉及小分子化学药物制备技术领域,具体涉及一种克唑替尼中间体的制备方法,所述的制备方法包括:(1)化合物1与化合物2经流动化学合成化合物3;(2)步骤(1)得到的化合物3与硼酸酯化合物4经流动化学合成克唑替尼中间体Ⅰ。本发明提供的克唑替尼中间体的制备方法,收率较高,可大幅降低克唑替尼制备过程中的能耗和成本,对环境友好,安全性好,自动化程度高,适于工业化放大生产。反应路线如下:其中,Y为离去基团,Z为氨基保护基团,X选自:F、Cl、Br、I。
【专利说明】
一种克唑替尼中间体的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及小分子化学药物制备技术领域,具体涉及一种克唑替尼中间体的合成 方法。
【背景技术】
[0002] 克唑替尼(crizotinib),化学名为3-[(lR)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1Η-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶(CAS:877399-52-5),是由辉瑞公司研发的Aik 和c-Met双重抑制剂,2011年8月26日获得美国FDA批准在美国上市,商品名为Xalkori,随后 在韩国、日本和欧盟上市,2013年获CFDA批准在中国上市,中文商品名为赛瑞克。
[0003;
[0004] 克唑替尼是第一个对间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的药品,用于治疗通 过FDA批准的检测确认为ALK阳性的晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLChALK基因变异被 认为是NSCLC等癌症发生的关键驱动因素。ALK在非鳞状细胞癌、无吸烟史或轻度吸烟史患 者中较为常见,但也在吸烟和鳞状细胞癌组织患者中也有发现。
[0005] 目前已有报道的克唑替尼的合成方法有多种,如:
[0006] 以2,6-二氯-3-氟苯乙酮经猪肝酯酶还原和Mitsunobu反应,制得硝基化合物5,经 铁粉还原和NBS处理得到溴化物7,然后和硼酸酯进行Suzuki偶联反应得到化合物9,脱保护 后给出克唑替尼 l(de Koning P D,McAndrew D,Moore R,等.Fit-for-purpose development of the enabling route to crizotinib.Organic Process Research& Development ,2011,15(5): 1018-1026.),其反应路线如下:
[0007]
6: IS t[0008] 其中,化合物15的制备路线如下:
y
[0009]
[0010] 共屮,p」食观哪酔測主乃:构·开卜」整录u七扶梢·于四氢咲喃,与化 合物14反应,将四氢呋喃加热至20°C,将反应得到的化合物15从乙醇水溶液中结晶得到,收 率为70-80%,反应产生的三废较多,副产物难控制。
[0011] 克唑替尼的合成路线较长,各步的中间体的收率会影响整个合成过程中终产物克 唑替尼的收率。专利CN201210352349.2公开了一种合成克唑替尼中间体的方法,以4-甲磺 酸酯哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料与4-硝基吡唑反应,再经过还原,重氮化与硼酸酯反应得到 克唑替尼中间体,其合成路线如下:
[0012]
[0013] 上述合成方法制备成本较低,在温和条件下即可顺利进行,但反应步骤较多,中间 体的收率不高。
[0014] 流动化学技术是使反应物以连续流动方式在微通道内进行化学反应的技术,作为 一种新兴的合成反应技术,其具有反应快速、安全、温度和压力可控等优点,由于反应器尺 寸较小,如反应中产生沉淀可能会造成整个管路的堵塞和反应的失败。

【发明内容】

[0015] 为克服现有技术的不足,本发明提供一种克唑替尼中间体的制备方法,所述的制 备方法包括如下步骤:
[0016] (1)化合物1与化合物2经流动化学合成化合物3;
[0017] (2)步骤(1)得到的化合物3与硼酸酯化合物4经流动化学合成克唑替尼中间体I;
[0018] 所述制备方法的反应路线如下:
[0019] 丄. u
iN- 2 ^
[0020] 其中,Y为离去基团,优选自:

F、I、Br或C1;进一步优选自:OMs、OTs、OBs、OTf;最 优选为OMs;
[0021] Z为氨基保护基团,优选自
"叔丁氧羰基,Boc)、
(节氧羰基,Cbz)
?甲氧羰基,Fmoc)
晞丙氧羰基,

H3 Alloc)、 (三甲基硅乙氧羰基,Teoc) (对甲苯磺酰 基,Ts)
(对硝基苯磺酰基,Ns)
祁硝基苯磺酰基,Nps)
(三苯甲基,Trt) 寺戊酰基,Pv)、 :苯甲酰基,Bz)、 (三氟乙酰基,Tfa)、
(对甲氧基苄基,PMB)

(2,4_二甲氧基苄基,DMB) ?基,Bn);进一步优选自:Boc、Cbz、Alloc;最优选 为 Boc;
[0022] X选自:?、(:1、8广1,优选为阶或1,最优选为阶;
[0023] R!选自:H、Q-C10的烷氧基、C1-C10的硼酸酯、C4-C9的杂环基,优选自:H、甲氧基、
乙氧基、异丙氧基 ^更优选自:异丙 I * ,:
氧基 (2-啦啶基);最优选为异丙氧基; . \
[0024] R2、R3独立地选自:Η、Q -c 10的烷基、C6-C12的芳基,或R2、R3与所连接的氧原子、硼 原子形成杂环基团;R2、R3独立地优选自:H、甲基、乙基、异丙基、取代或未取代的苯基,或R 2、 R3与所连接的氧原子、硼原子形β
t-步优选的,r2、r3同时为乙基或异丙基, 或R2、R3与所连接的氧原子、硼原子形
最优选的,r2、r3同时为异丙基。
[0025] 在本发明的一个实施例中,所述的制备方法的反应路线如下:
[0026]
[0027] 优选的,所述的步骤(1 ),其具体步骤为:
[0028] 使用溶剂1将化合物1配制为溶液1,使用溶剂2将化合物2和碱配制为溶液2,进行 溶液1和溶液2的连续加料,发生亲核取代反应,反应温度为30~80°C,反应停留时间为0.5 ~20min,连续反应体系流出盘管后,终止反应,分离浓缩得到化合物3。
[0029]优选的,所述溶剂1和溶剂2独立地选自:四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲 烷;更优选为四氢呋喃;
[0030] 优选的,所述碱选自:氢化纳、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、 乙醇钠,优选自:叔丁醇钾、叔丁醇钠,更优选为叔丁醇钾;
[0031] 优选的,化合物1的加入量为10~lOOOg;
[0032] 优选的,所述的溶剂1的用量为l_20mL/g化合物1,更优选为5-15mL/g化合物1,最 优选为1 〇mL/g化合物1;
[0033]优选的,所述的溶剂2的用量为l-30mL/g化合物1,更优选为10-20mL/g化合物1,最 优选为15mL/g化合物1;
[0034] 优选的,所述碱与化合物1的摩尔比为1.0~3.0:1,更优选为1.0~2.0:1,最优选 为 1.5:1;
[0035] 优选的,所述化合物2与化合物1的摩尔比为1~1.5:1,更优选为1.2:1;
[0036] 优选的,所述的终止反应步骤为将反应体系加入纯化水中;
[0037]优选的,所述的步骤(1)还包括用乙酸乙酯萃取水相;
[0038]在本发明的一个实施例中,反应器的规格为4*6mm,盘管长5~8m。
[0039] 在一个优选的实施例中,所述的步骤(1)中,化合物1为4-甲磺酸酯哌啶-1-甲酸叔 丁酯,化合物2为4-溴吡唑,化合物3为4-[4_溴-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。
[0040] 所述的步骤(2)为:以有机锂化合物为催化剂,催化步骤(1)得到的化合物3与硼酸 酯化合物4经流动化学合成克唑替尼中间体I。
[0041] 优选的,所述的步骤(2),其具体步骤如下:
[0042]使用溶剂3将化合物3和化合物4配制为溶液3,使用溶剂4将有机锂化合物配制为 溶液4,进行溶液3和溶液4的连续加料,发生低温锂化反应,反应温度-35~-25°C,反应停留 时间0.5~50min,连续反应体系流出盘管后,终止反应,分离浓缩得到克唑替尼中间体I粗 品。
[0043]优选的,所述溶剂3选自:四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷;更优选为四 氢呋喃;
[0044] 优选的,所述的溶剂4选自:正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、苯、甲苯,更优选为正 庚烷,
[0045] 优选的,所述有机锂化合物为烷基锂,优选自:正丁基锂、甲基锂、苯基锂,更优选 为正丁基锂;
[0046]优选的,化合物3的加入量为10~500g;
[0047]优选的,所述的溶剂3的用量为l-30mL/g化合物3,更优选为10-20mL/g化合物3,最 优选为15mL/g化合物3;
[0048] 优选的,所述溶液4的浓度为2.0~3.0M,更优选为2.5M;
[0049] 优选的,所述化合物4与化合物3的摩尔比为1.0~3.0:1,更优选为1.0~2.0:1,更 优选为1.5:1;
[0050] 优选的,所述锂化试剂与化合物3的摩尔比为1.0~3.0:1,更优选为1.0~2.0:1, 最优选为1.3:1;
[0051 ]优选的,所述的终止反应步骤为将反应体系加入纯化水中;
[0052]优选的,所述的分离步骤为用盐酸调节终止反应后的体系pH为3~5,分液,用乙酸 乙酯萃取水相;
[0053]优选的,所述的步骤(2)还包括纯化步骤:将中间体I粗品用乙酸乙酯和甲基叔丁 基醚混合物溶解洗涤,得到中间体I产品;
[0054]优选的,所述的混合物中乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的体积比为1:5;
[0055]在本发明的一个实施例中,反应器的规格为4*6mm,盘管长6~10m。
[0056]在一个优选的实施例中,所述的步骤(2)中,所述的化合物3为4-[4_溴-1H-吡唑 基]哌啶-1-甲酸叔丁酯,化合物4为硼酸三异丙酯,中间体I为l-(N-Boc-4-哌啶基)吡唑-4-硼酸二异丙酯。
[0057]优选的,所述的克唑替尼中间体的制备方法还包括步骤(3):中间体I与中间体Π 催化偶联反应生成中间体m;
[0058] 所述的步骤(3)的反应路线如下:
[0059]
[0060]优选的,所述的催化剂选自Ni催化剂、Pd催化剂,优选为Ni催化剂;进一步优选的, 所述Ni催化剂为NiCl2、锌粉、三环己基磷、四氢呋喃的混合物;
[0061 ] 进一步优选的,所述的NiCl2与中间体Π 的摩尔比为0.01~0.10 :1,更优选为 0.02-0.08:1;
[0062] 所述的锌粉与中间体Π 的质量比为0 · 01~0 · 5:1,更优选为0 · 1-0 · 3:1;
[0063] 所述的三环己基膦与中间体Π 的摩尔比为0.01~0.5:1,更优选为0.05-0.2:1; [0064] 所述的四氢呋喃的用量为l-30mL/g中间体Π ,更优选为10-20mL/g中间体Π 。
[0065]优选的,所述的锌粉的规格为100~500目,优选为200~400目;
[0066]在本发明的一个实施例中,所述的步骤(3)其具体过程为:
[0067]向反应瓶中加入Ni催化剂,体系用氮气置换后加热到50~60 °C搅拌1. Oh。体系降 温到15~25°C,氮气保护下加入中间体Π 、碳酸氢钾和中间体I,体系氮气置换后升温至65 ~85°C反应,中间体Π 转化完全后,反应体系冷却到15~25°C,抽滤,滤饼用四氢呋喃浸泡 淋洗,合并滤液、过硅胶垫后浓缩得到中间体m粗品;
[0068] 其中,碳酸氢钾与中间体Π 的摩尔比为1.0~10:1,优选为3~6:1;中间体I与中间 体Π 的摩尔比为1.0~3.0:1,优选为1.0~2.0:1。
[0069] 优选的,所述的步骤(3)还包括纯化步骤;
[0070] 所述的纯化步骤为将中间体m粗品用甲苯和四氢呋喃的混合物重结晶,得到中间 体m纯品;
[0071] 优选的,所述的甲苯和四氢呋喃的混合物中,甲苯和四氢呋喃的体积比为1: 3。
[0072] 在本发明的一个【具体实施方式】中,所述的克唑替尼中间体的制备方法,其反应路 线为:
[0073]
[0074] 所述的中间体Π 由S-l_(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇(化合物6)与3-羟基-2-硝基吡 啶(化合物7)反应连接得到R-3-(l-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(化合物8), 然后依次经过2位的硝基还原和5位溴化得到;
[0075] 所述的S-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇由2,6_二氯-5-氟-苯乙酮(化合物5)经酶 催化还原得到;
[0076]优选的,所述的酶为酮还原酶,其氨基酸序列与SEQ ID N0:1、2、3或4中所示的氨 基酸序列具有至少80%的序列同一性的氨基酸序列,更优选为至少90%的序列同一性,进 一步优选为至少95%序列同一性,特别地,至少96%、97%、98%、99%或100%的序列同一 性;
[0077] 更优选的,所述的酶具有如SEQ ID N0:1、2、3或4中所示的氨基酸序列;
[0078] SEQ ID NO: 1所示氨基酸序列的酶为来自白地霉(Geotrichum candidum)的APRD (Genebank登录号AB294179)。
[0079] SEQIDN0:2所示氨基酸序列的酶为鲁氏酵母(Zygosaccharomycesrouxii)的 KRD(Genebank登录号AF178079)。
[0080] SEQIDN0:3所示氨基酸序列的酶为核黄素德沃斯氏菌(Devosiariboflavina KNK10702)的DADH(Genebank登录号BD450088)。
[0081] SEQ ID N0:4所示氨基酸序列的酶为嗜热脂肪芽孢杆菌(Bacillus stearothermophilus)的adh_ht(Genebank登录号Z27089) 〇
[0082] 本发明所涉及到的酮还原酶还可以通过基因重组表达获得含有酮还原酶基因的 基因工程菌来生产得到。用于基因重组表达的方法对于本领域技术人员来说是熟知的。含 有酮还原酶基因的基因工程菌可以通过分批发酵法、分批补料发酵法或连续发酵法进行扩 大培养,并通过超声破碎或高压均质破碎的方法制备细胞浓度为10%~20%的粗酶液。基 因工程菌的发酵方法和细胞破碎方法对于本领域技术人员来说是熟知的。
[0083] 优选的,所述的酶的用量为5~50mL/g化合物5;
[0084] 优选的,所述的酶催化体系还包括甲酸胺和NAD+,其中甲酸胺与化合物5的摩尔比 为1.0~10.0:1,更优选为1.0~5.0:1 ;NAD+与化合物5的摩尔比为0.01~1.0:1,更优选为 0.01 ~0.05:1;
[0085] 优选的,所述的酶催化还原的温度为20~40°(:,优选为25~35°(:,?!1为5.0-7.0,优 选为6.0~6.5;
[0086]在本发明的一个优选的实施例中,所述的酶催化还原过程为:
[0087]向反应瓶中加入纯化水和2,6_二氯-5-氟-苯乙酮,搅拌均匀后加入酮还原酶液、 甲酸胺、NAD+,调节pH=5.0~7.0,然后将体系升温至20~30°C,保温5~48h。反应结束后将 体系升温至65~70°C破坏酶蛋白,加入乙酸乙酯,过硅胶垫,分液,水相用乙酸乙酯反萃,合 并有机相,浓缩,得到S-1 -(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇(化合物6);
[0088]其中,纯化水与化合物5的体积质量比为2~10mL/g,酮还原酶液的用量为5~ 50mL/g化合物5,甲酸胺与化合物5的摩尔比为1.0-10.0:1,NAD+与化合物5的摩尔比为 0.01-10.0:1〇
[0089] 在本发明的一个【具体实施方式】中,所述的克唑替尼中间体的制备方法,其反应路 线如下:
[0090]
[0091] 由本发明的中间体m经吡唑基团的N位脱保护生成胺基即得到克唑替尼分子
丨氨基保护基团脱保护的方法为本领域技术人员熟知,本 发明对此不作限定。
[0092] 本发明的制备方法中所用的化合物1可购自市售产品,也可由4-羟基哌啶经过氨 基保护和羟基取代得到或由4-哌啶酮经过氨基保护和酮羰基还原后取代得到,等等,本发 明对此不做限定。
[0093] 本发明提供的克唑替尼中间体的合成方法,采用了流动化学合成技术,具有收率 较高、反应时间短、安全性好、自动化程度高、适于工业化放大生产的特点,有利于提高克唑 替尼生产的效率和降低能耗及成本;采用有机锂化合物作为催化剂催化制备中间体I,与格 氏试剂相比,具有反应活性更强、产率高、产物容易分离和还原倾向较小等特点,同时由于 其较高的反应活性,间歇式反应中一般控制温度较低(<_50°C ),而采用流动化学技术可提 高反应的温度,降低能耗的同时还可进一步提高反应收率。另外,本发明提供的克唑替尼中 间体的合成方法中,还包括不对称酶催化还原制备S-l_(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的步骤, 反应条件温和,反应收率和产物光学纯度都较高,有助于简化制备步骤和降低化学拆分的 成本;所述的克唑替尼中间体的合成方法中还包括Ni催化剂催化中间体I和Π 偶联生成中 间体m的步骤,反应收率较高。
【具体实施方式】
[0094] 在本发明中,停留时间=反应器容积/流量。
[0095] 在本发明中,对于硼酸酯化合物中心选自C4-C9的杂环基的技术方案,除非另有说 明,硼原子可与杂环基的任意碳原子连接形成硼酸酯化合物,如对于吡啶基,可为2-吡啶基
[0096] 下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施 例仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技 术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范 围。
[0097]实施例1 S-l_(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的合成 [0098]
[0099]向反应瓶中加入纯化水(828mL)和2,6-二氯-5-氟-苯乙酮(1. Omol),搅拌均匀后 加入酮还原酶液(9136mL)、甲酸胺(2.0111〇1)、祖0+(0.03111〇1),调节体系?!1 = 6.2~6.4,然后 将体系升温至27~33°C,保温17~24h。反应结束后将体系升温至65~70°C破坏酶蛋白,加 入乙酸乙酯,过硅胶垫,分液,水相用乙酸乙酯反萃,合并有机相,浓缩,得到产品S-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇,纯度为93~98%,反应收率85~95%,对映体过量百分率(%e.e.)值 大于98%。
[0100] = = (q ,J = 7.2Hz,lH),1.48(d ,J = 7.6Hz,3H)〇
[0101 ] 实施例2 R-5-溴-3-(卜(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-吡啶- 2-胺(中间体π )的 合成
[0102]
[UIUJ」 穸丐乂瞅力法〈5幻粑,竽鹏程,XUSE及,寺·兄至哩哲/BtfJ甘肷丄乙期·冗·屮国约 物化学杂志,2014,24(6):445-449),使3-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇与2-硝基-3-羟基吡 啶反应生成R-3_( 1-(2,6-二氯-3-氣苯基)乙氧基)-2_硝基吡啶,将其硝基还原得到1?-3_ (1_(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺,然后将该芳香胺化合物进行溴取代得到1?-5_ 溴_3_( 1_(2,6_二氯-3-氣苯基)乙氧基)-吡啶-2-胺。
[0104] 实施例3 4-(4-溴-1H-吡唑基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物3)的合成
[0105]
[0106]采用规格为4*6mm的反应器进行400g4-甲磺酸酯哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物1)的 四氢呋喃溶液(4000mL)、250.8g 4-溴吡唑(化合物2)和叔丁醇钾(240.9g的四氢呋喃溶液 (6000mL)连续加料亲核取代反应,盘管长5~8m,反应温度为50~60°C,反应停留时间1~ lOmin,连续投料反应收率为80~90% ;连续反应体系流出盘管后,直接加到纯化水中终止 反应,反应完毕体系直接用乙酸乙酯萃取水相,浓缩得到产物4-(4-溴-1H-吡唑基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物3 ),纯度93.2 %,可直接投下一步反应。
[0107] 4 NMR(400MHz,CDC13):S:8.37(s,lH),8.05(s,lH),3.89(m,lH),3.12(br,4H), 2.01(br,4H),1.40(s,9H)〇
[0108] 实施例4 l-(N-Boc-4-哌啶基)-1Η-吡唑-4-硼酸二异丙酯(中间体I)的合成
[0109]
[0110] 采用规格为4*6mm的反应器进行了 200g化合物3和硼酸异丙酯(与化合物3的摩尔 比为1.5:1)的四氢呋喃溶液(3000mL),正丁基锂(与化合物3的摩尔比为1.3:1)的正庚烷溶 液(2.5M)连续加料低温锂化反应,盘管长6~1 Om,反应温度-35~-25 °C,反应停留时间1~ lOmin,连续投料反应收率为85~95% ;连续反应体系流出盘管后,直接加到纯化水中终止 反应,反应完毕体系用600~lOOOg盐酸(2M)调节体系pH为3~5,分液后水相直接用乙酸乙 酯萃取水相,合并有机相浓缩得到产物l-(N-B 〇c-4-哌啶基)-1Η-吡唑-4-硼酸二异丙酯(中 间体I)粗品,纯度93.2%。粗品用乙酸乙酯和甲基叔丁基醚(1:5)打浆洗料一次得到中间体 I纯品,纯度99.1 %,收率82.9 %。
[0111] 4 NMR(400MHz,CDC13):S:8.11(s,lH),7.59(s,lH),3.71(m,lH),3.17(br,4H), 2.05(br,4H),1.38(s,9H)〇
[0112] 实施例5 3-[R-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[l-(N-Boc-4-哌啶基)-1Η-吡 唑-4-基]-2-吡啶胺(中间体m)的合成
[0113]
[0114] 向1L四口反应瓶中加入NiCl2(与中间体Π 的摩尔比为0.05:1)、锌粉(200~400 目,与中间体Π 的质量比为0.2:1)、三环己基膦(与中间体Π 的摩尔比为0.1:1)和四氢呋喃 (450mL)体系用氮气置换5次后加热到在50~60°C搅拌l.Oh。体系降温到15~25°C,氮气保 护下加入中间体Π (实施例2制备)、碳酸氢钾(与中间体Π 的摩尔比为5.0:1)和中间体1(实 施例4制备,与中间体Π 的摩尔比为1.5:1),体系氮气置换5次后升温至65~85°C反应,TLC 跟踪至中间体Π 转化完毕后,将反应体系冷却到15~25°C,抽滤,滤饼用四氢呋喃浸泡淋洗 两次,合并滤液、过硅胶垫后浓缩得到3-[R-l_(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(Ν-Boc-4-哌啶基)-1 Η-吡唑-4-基]-2-吡啶胺(中间体ΙΠ )粗品,纯度87.3 %。将中间体ΙΠ 粗品 用甲苯/四氢呋喃(1:3)重结晶一次,得到中间体ΙΠ 纯品,纯度99.4 %,收率82.9 %。
[0115] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6):5:8.11(s,lH) ,8.05-7.95(m, 3H), 7.31 (d ,J = 7.8Hz , lH),7.08(d ,J = 8.0Hz,lH),5.17(q ,J = 7.2Hz,lH),3.73(m,lH),3.15(br,4H),2.10(br, 4H),1.68(d,J = 7.5Hz,3H),1.39(s,9H)。
[0116] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精 神和原则之内,所作的任何修改、等同替换等,均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种克挫替尼中间体的制备方法,包括如下步骤: (1) 化合物1与化合物2经流动化学合成化合物3; (2) 步骤(1)得到的化合物3与棚酸醋化合物4经流动化学合成克挫替尼中间体I; 所述制备方法的反应路线如下: 真Y为离去基团; Z为氨基保护基团; X 选自:F、C1、化、I; 化选自:H、C1-C10的烷氧基、Cl-ClO的棚酸醋、C4-C9的杂环基; R2、R3独立地选自:HXl-ClO的烷基、C6-C12的芳基,或R2、R3与所连接的氧原子、棚原子 形成杂环基团。2. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的步骤(1)为: 使用溶剂1将化合物1配制为溶液1,使用溶剂2将化合物2和碱配制为溶液2,进行溶液1 和溶液2的连续加料,发生亲核取代反应,反应溫度为30~80°C,反应停留时间为0.5~ 20min,连续反应体系流出盘管后,终止反应,分离浓缩得到化合物3。3. 如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述溶剂1和溶剂2独立地选自:四氨巧 喃、甲醇、乙醇、乙酸乙醋、二氯甲烧;和/或, 所述碱选自:氨化纳、氨氧化钢、氨氧化钟、叔下醇钟、叔下醇钢、甲醇钢、乙醇钢;和/ 或, 化合物1的加入量为10~1000 g;和/或, 所述的溶剂1的用量为l-20mL/g化合物1;和/或, 所述的溶剂2的用量为l-30mL/g化合物1;和/或, 所述碱与化合物1的摩尔比为1.0~3.0:1;和/或, 所述化合物2与化合物1的摩尔比为1~1.5:1。4. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的步骤(2)为: 使用溶剂3将化合物3和化合物4配制为溶液3,使用溶剂4将裡化试剂配制为溶液4,进 行溶液3和溶液4的连续加料,发生反应,反应溫度-35~-25°C,反应停留时间0.5~50min, 连续反应体系流出盘管后,终止反应,分离浓缩得到克挫替尼中间体I粗品。5. 如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述溶剂3选自:四氨巧喃、甲醇、乙醇、 乙酸乙醋、二氯甲烧;和/或, 所述的溶剂4选自:正己烧、环己烧、正庚烧、石油酸、苯、甲苯;和/或, 所述有机裡化合物为烷基裡,选自:正下基裡、甲基裡、苯基裡;和/或, 化合物3的加入量为10~500g;和/或, 所述的溶剂3的用量为l-30mL/g化合物3;和/或, 所述溶液4的浓度为2.0~3. OM;和/或, 所述化合物4与化合物3的摩尔比为1.0~3.0:1;和/或, 优选的,所述裡化试剂与化合物3的摩尔比为1.0~3.0:1。6. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的克挫替尼中间体的制备方法还包 括步骤(3):中间体I与中间体n催化偶联反应生成中间体m;所述的步骤(3)的反应路线如 下:O7. 如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述的催化剂选自Ni催化剂、Pd催化剂。8. 如权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述Ni催化剂为NiCh、锋粉、=环己基 憐、四氨巧喃的混合物;所述的Ni催化剂中,NiCb与中间体n的摩尔比为0 . Ol~0.10 :1, 和/或,锋粉与中间体n的质量比为0.01~0.5:1,和/或,S环己基麟与中间体n的摩尔比 为0.01~0.5:l,和/或,四氨巧喃的用量为l~30mL/g中间体^。9. 如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述的中间体n由S-1-(2,6-二氯-3-氣 苯基)乙醇与3-径基-2-硝基[I比晚反应连接得到R-3-( 1-(2,6-二氯-3-氣苯基)乙氧基)-2- 硝基化晚,然后依次经过2位的硝基还原和5位漠化得到; 所述的S-1-(2,6-二氯-3-氣苯基)乙醇由2,6-二氯-5-氣-苯乙酬经酶催化还原得到。10. 如权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述的酶与SEQ ID NO:l、2、3或4中所 示的氨基酸序列具有至少80%的序列同一性的氨基酸序列;和/或, 所述的酶的用量为5~50mL/g 2,6-二氯-5-氣-苯乙酬;和/或, 所述的酶催化还包括甲酸胺和NAD+;和/或, 所述的酶催化的溫度为20~40°C,和/或, 所述的酶催化的pH为5.0-7.0。
【文档编号】C12P7/22GK105906656SQ201610325753
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年5月17日
【发明人】洪浩, 詹姆斯·盖吉, 卢江平, 李九远, 申理滔
【申请人】凯莱英医药集团(天津)股份有限公司, 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司, 天津凯莱英制药有限公司, 凯莱英医药化学(阜新)技术有限公司, 吉林凯莱英医药化学有限公司
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