烷氧醚类温敏手性聚合物纳米微球及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种烷氧醚类温敏手性聚合物纳米微球及其制备方法。该纳米微球是具有手性诱导基元的烷氧醚树枝化大单体与对炔基苯甲醛进行共聚反应得到共聚物，该共聚物以己二酸二酰肼为交联剂进行交联形成烷氧醚类手性聚合物纳米微球；该共聚物中的醛基与交联剂的摩尔比为：2：1。该类纳米微球在水溶液中分散性好，具有优异的温敏行为，且通过温度、浓度、及分子量的调整，可以获得不同粒径的手性纳米微球。同时相比共聚物的可变螺旋构象，所获得的纳米微球的构象稳定单一。该发明通过动态键交联温敏聚合物构建纳米微球、手性诱导基元传递手性提供理论基础,在实现一些蛋白、氨基酸的选择性、识别或功能控制、药物释放、包络等领域具有重要意义。
【专利说明】
烷氧醚类温敏手性聚合物纳米微球及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种具有稳定单一手性纳米微球及其制备方法，特别是一种烷氧醚类 温敏手性聚合物纳米微球及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 智能聚合物纳米微球的制备和应用在近十几年有了突破性进展，制备方法和体系 的日趋完善使其在新型功能材料、特种材料等方面具有重要研究价值。智能聚合物，如温敏 聚合物，其通常具有一个最低临界溶液温度，当外界环境的温度低于其最低临界溶液温度， 表现为在水中溶解良好、透明的状态；当温度升至最低临界溶液温度及以上，聚合物链段开 始脱水、塌缩、聚集，溶液表观上也变得浑浊。螺旋聚合物同样是智能聚合物的一种，但其在 不论生物领域还是材料领域，都有不可估量的理论价值和应用价值。根据螺旋转化位皇大 小，螺旋聚合物可以分为具有高旋转阻能的静态螺旋聚合物和具有低旋转阻能的动态螺旋 聚合物。一些动态螺旋聚合物构象在一定的温度、pH、溶剂、金属离子等的影响下会改变螺 距、减弱螺旋强度甚至出现螺旋翻转。在主链引入功能性侧基对智能螺旋聚合物纳米微球 的功能化具有广泛的研究价值，而通过功能基团引入客体分子而不改变其螺旋构象，便可 使其在某种特定环境下呈现出稳定状态，提高利用价值。
[0003] YashimaCE, Yashima; T, Matsushima; and Y, Okamoto. J. Am. Chem. Soc., 1997,119 (27)，6345)等人报道了一类苯乙炔的合成和其性质研究，并通过一系列实验， 发现了螺旋聚苯乙炔独特的手性记忆功能（1(.]\^6(^，1'.]^5^83￥3，4.?111'111^〇，！1· Onouchi, E. Yashima, 2015，48，4281)。张阿方等（A Zhang et al. 上 5fcie/3ce. Pari 儿· ，2009，47，6630)报道合成了一类具有优 异温敏行为及生物相容性，且相变温度可控的烷氧醚类树枝化聚合物。后期并将该类烷氧 醚移植用于制备温度敏感型聚苯乙炔，并进行了深入研究（S, Li; K, Liu; G, Kuang; T, Masuda; and A, Zhang. Macromolecules., 2014, 47, 3288 )〇
[0004] 目前对纳米微球的研究工作已经取得了一定的进展，但是具有稳定单一的手性纳 米微球鲜有报道，而通过其温敏特性来制备手性纳米微球、控制纳米微球粒径的工作还未 见报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的之一是提供一种烷氧醚类温敏手性聚合物纳米微球。
[0006] 本发明的目的之二是提供了该纳米微球的制备方法。
[0007] 为实现以上发明目的，本发明采用下述技术方案： 本发明通过采用含有醛基功能基团及树枝化烷氧醚基元的手性共聚物，在纯水中加入 己二酸二酰肼交联得到仍可用于后期修饰的含有醛基功能的单一手性纳米微球，其反应机 理如下：
根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案： 一种烷氧醚类温敏手性聚合物纳米微球，其特征在于该纳米微球是具有手性诱导基元 的烷氧醚树枝化大单体与对炔基苯甲醛进行共聚反应得到共聚物，该共聚物以己二酸二酰 肼为交联剂进行交联形成烷氧醚类手性聚合物纳米微球;所述的共聚物的结构式为：
其中m=96，n=24;该共聚物中的醛基与交联剂的摩尔比为:3:2-4:1。
[0008] 上述烷氧醚类手性聚合物纳米微球的粒径为90-150nm。
[0009] -种制备上述的烷氧醚类手性聚合物纳米微球的方法，其特征在于该方法的具体 步骤为： a. 在惰性气体保护下，取手性烷氧醚树枝化苯乙炔大单体与对炔基苯甲醛一定的摩 尔比溶于有机溶剂中，再加入催化量的含三乙胺的铑催化剂，常温下搅拌反应至反应液成 棕黑色;去除溶剂，对粗产物进行分离提纯得到共聚物； b. 将步骤a所得共聚物溶于去离子水，配置成0.05 mg/ml-O.lmg/ml溶液，在27°C_35 °C，搅拌下，以200微升/小时-500微升/小时的加料速度加入交联剂己二酸二酰肼的水溶 液，所述的共聚物中的醛基与交联剂的摩尔比为:2:1，加料完成后搅拌反应2-6小时，获得 最终产物烷氧醚类手性聚合物纳米微球。
[0010] 所述溶剂为：四氢呋喃，二氯甲烷，纯水，N，N-二甲基甲酰胺、甲醇等。
[0011] 本发明的烷氧醚类温敏手性聚合物纳米微球在水溶液中分散性好，具有优异的温 敏行为，且通过温度、浓度、及分子量的调整，可以获得不同粒径的手性纳米微球。同时相比 共聚物的可变螺旋构象，所获得的纳米微球的构象稳定单一。该发明在制备通过动态键交 联温敏聚合物构建纳米微球、手性诱导基元传递手性提供理论基础，在实现一些蛋白、氨基 酸的选择性、识别或功能控制、药物释放、包络等领域具有重要意义。本发明提供的制备方 法，反应条件温和，容易实施。
【附图说明】
[0012] 图 1为本发明P(PA-N-ALA-Gl-Et-co-PA-CHO)的核磁氢谱表征（DMSO,23°C， 500MHz)及高温核磁氢谱表征(DMS0，80°C，500MHz )。
[0013] 图2为本发明P(PA-N-ALA-Gl-Et-co-PA-CHO)及手性聚合物纳米微球的动态光散 射图，由该图可知其粒径分布。
[0014] 图3为本发明P(PA-N-ALA-Gl-Et-co-PA-CHO)手性聚合物纳米微球的稀释后在10 °C下的动态光散射图。由该图可知，纳米微球稳定均一。
[0015] 图4为本发明P(PA-N-ALA-Gl-Et-co-PA-CHO)的圆二色谱图。由该图可知，螺旋构 象在升温过程中发生了两次CD信号翻转，说明在温度影响下，其螺旋构象不稳定。
[0016] 图5为10 °C to 40 °C手性聚合物纳米微球的圆二色谱图。手性聚合物纳米微球 能够在升温过程中保持从始至终的单一螺旋构象。
[0017] 图6为40 °C to 10 °C手性聚合物纳米微球的圆二色谱图。手性聚合物纳米微球 能够在降温过程中保持从始至终的单一螺旋构象。
[0018]
【具体实施方式】
[0019] 下面结合具体实例对本发明作进一步阐述，但这些实施例仅用于说明本发明而不 用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明阐述的内容之后，本领域技术人员可 以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范 围。
[0020] 本发明利用1Η匪R的方法对目标大分子的结构进行表征，所有实施例中，分离用 硅胶未说明均为200-300目。
[0021] -代烧氧醚树枝化基元的制备方法请参见文献Li, W. ; Zhang, A. ;Schliiter， A. D. CAe?. Co層tm. 2008,5523和Yan J T; Liu K; Wu D L; Chen F; Wu P Y; Zhang A. dsia/3 上，2011，6，3260的合成。
[0022] 对炔基苯甲醛的制备方法请参见文献Zhang，Y; Gao，K; Zhao，Z; Yue，D; Hu, Y; Masuda T. J. Polym. Science. Part A: Polym. Chem. , 2013, 51(24), 5248 合成。
[0023] 对炔基苯甲酸的制备方法请参见文献E, Yashima; T, Matsushima; and Y, Okamoto. J. Am. Chem. Soc·，1997，119 (27)，6345合成。
[0024] 对炔基苯甲酸的五氟酚活性酯的制备方法参照文献B. Z. Tang，et al. Macromolrcules, 2011, 6724。
[0025] PA-N-ALA-Gl-Et的制备方法参照专利张阿方.温度诱导螺旋构象可逆调控的聚苯 乙炔衍生物及其制备方法.中国，104861100[P]. 2015.08.26 · 实施例一:具体步骤为： 1.聚合物 P(PA-N-ALA-Gl-Et-co-PA-CHO)的合成 将对炔基苯甲醛与含有手性诱导基元的烷氧醚一代树枝化苯乙炔大单体以摩尔比为 5:1称取并溶于少量干燥四氢呋喃中，氮气保护下缓慢滴加1/50当量陈化并滴加过1滴三乙 胺的[Rd(nbd)Cl ]2的THF溶液，室温下搅拌反应5小时至反应完全。旋干THF后，DCM对粗产物 进行柱色谱提纯得到目标共聚物。由附图2 1!1常温及高温核磁(0150,25°(：，80°〇:通过对 醛基积分对比氨基酸上次甲基和一代烷氧醚侧基上的亚甲基以及乙基端基的甲基的氢的 比例，可以获得其最终共聚比为5:1。
[0026] 2.手性聚合物纳米微球的合成 将共聚物用去离子水配制成〇.〇5mg/ml的水溶液，升温至27 °C并保温1小时。随后通过 蠕动栗以200yl/h的速度、反应共聚物中50%醛基量的0.01mg/ml己二酸二酰肼水溶液加入 到该共聚物溶液。滴加完成后继续反应2小时即得目标手性聚合物纳米微球。
[0027] 实施例二： 通过动态光散射对共聚物及该聚合物纳米微球在水溶液的尺寸进行表征。如附图3所 示，共聚物在在常温(低于27 °C )，其尺寸半径约为10nm左右，分散度较宽。当温度达到27 °C 时，其聚合物开始脱水，随之产生链段塌陷聚集，形成分布窄，大约l〇〇nm左右的聚集体。附 图4为制备完成后的聚合物纳米微球，在从0.05mg/ml稀释到0.025mg/ml、0.01mg/ml后，动 态光散射显示其基本保持l〇〇nm左右。故证明成功制备了聚合物纳米微球。
[0028] 实施例三： 通过圆二色谱对烷氧醚类手性温敏聚合物纳米微球进行构象表征。如附图5、附图6所 示，共聚物P(PA-N-ALA-Gl-Et-co-PA-CHO)在升温过程中，其螺旋构象在升温过程中发生了 两次CD信号翻转，说明其螺旋构象在温度影响下，其构象不稳定。但在制备成手性聚合物纳 米微球后，可以发现其CD信号明显，具有螺旋构象，且螺旋构象稳定，不再随温度的变化而 变化。
【主权项】
1. 一种烧氧酸类溫敏手性聚合物纳米微球，其特征在于该纳米微球是具有手性诱导基 元的烧氧酸树枝化大单体与对烘基苯甲醒进行共聚反应得到共聚物，该共聚物W己二酸二 酷阱为交联剂进行交联形成烧氧酸类手性聚合物纳米微球;所述的共聚物的结构式为：中m= 96，n=24;该共聚物中的醒基与交联剂的摩尔比为:3:2~4: Io2. 根据权利要求1所述的烧氧酸类溫敏手性聚合物纳米微球，其特征在于:所述烧氧酸 类手性聚合物纳米微球的粒径为90~150nm左右。3. -种制备根据权利要求1或2所述的烧氧酸类溫敏手性聚合物纳米微球的方法，其特 征在于该方法的具体步骤为： a. 在惰性气体保护下，取手性烧氧酸树枝化苯乙烘大单体与对烘基苯甲醒W-定的 摩尔比溶于有机溶剂中，再加入催化量的含=乙胺的锭催化剂，常溫下揽拌反应至反应液 成栋黑色;去除溶剂，对粗产物进行分离提纯得到共聚物； b. 将步骤a所得共聚物溶于去离子水，配置成0.05 mg/ml~O.lmg/ml溶液，在27°C~ 35°C，揽拌下，W200微升/小时~500微升/小时的加料速度加入交联剂己二酸二酷阱的水 溶液，所述的共聚物中的醒基与交联剂的摩尔比为:2:1，加料完成后揽拌反应2~6小时，获 得最终产物烧氧酸类手性聚合物纳米微球。
【文档编号】C08F238/00GK105906765SQ201610508429
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年7月2日
【发明人】张阿方, 赵元博, 张培楠, 徐刚, 祝润朗, 李文, 肖莉
【申请人】上海大学