一种具有抗肿瘤活性的二芳基硫脲化合物及其制备方法和应用
【专利摘要】本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的二芳基硫脲化合物及其制备方法和应用，该化合物的结构式为其中R1、R2为卤素基团，或者R1、R2共同形成Ar为吡啶、吲唑或喹唑啉的含氮杂环。该化合物对VEGFR?2激酶有很好的抑制活性，能够通过抑制VEGFR?2激酶的活性，阻断其诱导的信号通路，抑制肿瘤细胞的增生和迁移，从而可应用于抗肿瘤药物的制备。且该化合物的制备方法具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。
【专利说明】
-种具有抗肿瘤活性的二芳基硫服化合物及其制备方法和 应用
技术领域
[0001] 本发明属于生物医药技术领域，设及一种抗肿瘤的化合物，特别设及一种具有抗 肿瘤活性的二芳基硫脈化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为 新世纪人类的第一杀手。恶性肿瘤已不再只是发达工业国家的严重疾病，发展中国家面临 着更大的疾病负担。化学药物治疗作为治疗肿瘤的重要手段之一，在近=十年已经有了巨 大的发展和进步，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是抗肿瘤药也存 在许多不良反应，比如脱发，呕吐，产生骨髓抑制，快速产生耐药性等等，运些都导致化学药 物无法达到预期的治疗效果。因此新的抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点和 难点问题之一。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物及其制备方法 和应用，该化合物在体外体现出很好的抗肿瘤活性，能够应用于抗肿瘤药物的制备。
[0004] 为达到上述目的，本发明采用W下技术方案：
[0005] 一釉且有坑肿瘤活忡的^靑基硫脈化合物，其化学结构式如下：
[0006]
[0007]其中，Ri、R2为面素基团，或者Ri、R2共同形/
为化晚、吗階或哇挫嘟的含氮 杂环。
[000引所述的面素基团为氣原子、氯原子、漠原子、=氣甲基或=氣甲氧基。
[0009] 所述的Ar另
[0010] 所述的具有抗肿瘤巧性的二芳基硫脈化合物的制备方法，包括W下步骤：
[0011 ] 1) 3-化晚棚酸与对漠苯胺通过Suzuki反应得到4-化晚-3-基苯胺；
[0012]或者先由5-漠-2-氣苯甲醒和碳酸脈反应得到7-漠哇挫嘟-2-胺，然后由7-漠哇挫 嘟-2-胺与对氨基苯棚酸盐酸盐通过Suz址i反应得到7-(4'-氨基联苯-4-基)哇挫嘟-2-胺； [001引或者先由2-氣-6-舰苯甲腊和水合阱反应得到4-舰-IH-吗階-3-胺，然后由4-舰- IH-吗I挫-3-胺与对氨基苯棚酸盐酸盐通过Suzuki反应得到4-(4-氨基苯基）-lH-日引挫-3- 胺；
[0014] 2)含有双取代基的苯胺与二硫化碳反应得到苯胺基二硫代甲酸，苯胺基二硫代甲 酸与固体光气反应得到异硫氯酸苯醋；
[001引 3)4-邮晚-3-基苯胺、7-(4'-氨基联苯-4-基）哇挫嘟-2-胺或4-(4-氨基苯基）-lH- 吗I挫-3-胺与异硫氯酸苯醋反应得到具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物。
[0016]所述步骤1)的具体操作为：将3-化晚棚酸、对漠苯胺、无水碳酸钟和催化剂d (PPh3)4溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂中，氮气保护下反应，反应结束后冷却至室溫，对 反应液进行抽滤，将滤液旋干得到粗品，用层析柱分离粗品，得到4-化晚-3-基苯胺；
[0017]或者先将5-漠-2-氣苯甲醒和碳酸脈溶于N，N-二甲基乙酷胺溶液中，回流反应，反 应结束后冷却至室溫，向反应液中加入水至固体析出，然后抽滤，滤饼即为7-漠哇挫嘟-2- 胺;然后将7-漠哇挫嘟-2-胺、对氨基苯棚酸盐酸盐、无水碳酸钢和催化剂PcKP化3)4溶于1， 4-二氧六环和水的混合溶液中，氮气保护下反应，反应结束后冷却至室溫，对反应液进行抽 滤，将滤液旋干得到粗品，用层析柱分离粗品，得到7-(4-氨基苯基)哇挫嘟-2-胺；
[001引或者先将2-氣-6-舰苯甲腊溶于无水乙醇中，加入水合阱及化肥化，回流反应，反 应结束后冷却至室溫，向反应液中加入水至固体析出，然后揽拌、抽滤，滤饼即为4-舰-IH- 吗I挫-3-胺；然后将4-舰-IH-吗I挫-3-胺、对氨基苯棚酸盐酸盐、无水碳酸钢、催化剂Pd (PPh3)4溶于1,4-二氧六环和水的混合溶液中，氮气保护下反应，反应结束后冷却至室溫，对 反应液进行抽滤，将滤液旋干得到粗品，用层析柱分离粗品，得到4-(4-氨基苯基)-lH-吗I 挫-3-胺。
[0019] 所述步骤2)的具体操作为:先将含有双取代基的苯胺和=乙締二胺溶于甲苯溶液 中，向其中滴加二硫化碳，室溫下揽拌反应，反应结束后，对反应液进行抽滤，滤饼即为苯胺 基二硫代甲酸;然后用无水二氯甲烧将苯胺基二硫代甲酸溶解，在冰浴条件下，向其中滴加 固体光气的二氯甲烧溶液，室溫下揽拌反应，反应结束后，反应液经洗涂、干燥后减压蒸去 溶剂，得粗品，用层析柱分离粗品，得到异硫氯酸苯醋。
[0020] 所述步骤3)的具体操作为：用无水二氯甲烧将4-化晚-3-基苯胺、7-(4'-氨基联 苯-4-基)哇挫嘟-2-胺或4-(4-氨基苯基)-lH-吗I挫-3-胺溶解，在冰浴条件下，向其中滴加 异硫氯酸苯醋的二氯甲烧溶液，揽拌反应，反应结束后，减压蒸去溶剂，得到具有抗肿瘤活 性的二芳基硫脈化合物。
[0021] 所述的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物在制备抑制VEGFR-2激酶活性的药物 中的应用。
[0022] 所述的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物在制备WVEGFR-2激酶为祀点的抗肿 瘤药物中的应用。
[0023] 与现有技术相比，本发明具有W下有益效果：
[0024] 本发明提供的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物，是一种新型的具有抗肿瘤活 性的化合物，其对VEGFR-2激酶有很好的抑制活性，可用于抗肿瘤药物的制备。具体的，本发 明提供的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物，能够抑制VEGFR-2激酶的活性。而血管生成 与肿瘤的发生、发展和迁移都有密切关系，抑制新生血管的形成可W有效的抑制肿瘤的生 长和迁移，许多生长因子调控新生血管生成，其中VEGFR-2是已知的最强的正调控因子。因 此本发明提供的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物通过抑制VEGFR-2激酶的活性，阻断 其诱导的信号通路，抑制肿瘤细胞的增生和迁移，从而可应用于抗肿瘤药物的制备，尤其是 WVEGFR-2激酶为祀点的抗肿瘤药物W及抑制VEGFR-2激酶活性的药物。
[0025] 本发明提供的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物的制备方法，先分别制备4-化 晚-3-基苯胺、7- (4 氨基联苯-4-基)哇挫嘟-2-胺或4- (4-氨基苯基)-IH-吗I挫-3-胺，然后 通过含有双取代基的苯胺与二硫化碳反应得到苯胺基二硫代甲酸，再与固体光气反应得到 异硫氯酸苯醋，将苯胺上的取代基引入到异硫氯酸苯醋的苯环上，最后通过异硫氯酸苯醋 与4-化晚-3-基苯胺、7-(4'-氨基联苯-4-基）哇挫嘟-2-胺或4-(4-氨基苯基)-lH-吗I挫-3- 胺反应，得到具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物，该方法具有原料易得，反应条件溫和， 反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。
【附图说明】
[0026] 图1为本发明提供的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物的合成路线图；
[0027] 其中，化合物1为3-化晚棚酸，化合物2为对漠苯胺，化合物3为4-化晚-3-基苯胺， 化合物4为5-漠-2-氣苯甲醒，化合物为5为7-漠哇挫嘟-2-胺，化合物6为2-氣-6-舰苯甲腊， 化合物7为4-舰-IH-吗I挫-3-胺，化合物8为对氨基苯棚酸盐酸盐，化合物9为7-(4'-氨基联 苯-4-基)哇挫嘟-2-胺，化合物10为4-(4-氨基苯基)-lH-吗I挫-3-胺，化合物11为含有双取 代基的苯胺，化合物12为苯胺基二硫代甲酸，化合物13为异硫氯酸苯醋，化合物B1-B10、C4- C7和Dl-DlO为具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物。
[00%]图中标注的具体为：
[0029] a:dioxane,Pd(PPh3)4 ,K2CO3,100°C ;b:guanidine carbonate,DMA,140°C ;C: EtOH，化HC03，N出畑2，出0; d: Pd(PPh3)4，Na2C〇3，出0，dioxane ; e : DCM，rt; f: Dabco，CS2， toluene;g:BTC,DCM。
【具体实施方式】
[0030] 下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的 解释而不是限定。
[0031] 本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物，该二芳基硫脈化合物在 体外具有抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物的制备。
[0032] 本发明提供的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物的化学结构式具体如下：
[0033
[0034」 比H化、。I巧圭H王Hfl、日勺含氮杂环，扣为；氣甲基、S氣甲氧基或面素，R2 为=氣甲基、=氣甲氧基、面素或烷氧基，通过0原子连接于酷胺基团的间位和对位。
[0035] 下面结合图1中所示的合成路线和具体的合成实施例来详细说明本发明提供的具 有抗肿瘤活性的候选药物二芳基硫脈化合物的制备和活性筛选方法。
[0036] 实施例1
[0037] 该具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物的结构式中，Ar为化晚，Ri、R2分别为=氣 甲基和漠，通过W下步骤制备(参见图1):
[0038] 1)由3-化晚棚酸(化合物1)和对漠苯胺(化合物2)制备4-化晚-3-基苯胺(化合物 3)
[0039] 将 4g(32.5mmol)3-化晚棚酸、5g(29.3mmol)对漠苯胺、13.5g(97.5mmol)无水碳酸 钟和3.8g(3.25mmol)催化剂Pd(P化3)4溶于90mL 1,4-二氧六环和30mL水的混合溶剂中，氮 气保护下于l〇〇°C下反应过夜，反应结束后冷却至室溫，将反应液抽滤，用1,4-二氧六环洗 涂滤饼，收集滤液，旋干得残留物，残留物经过层析柱分离(洗脱溶剂为石油酸:乙酸乙醋= 3:1，体积比），得到4-化晚-3-基苯胺2. Sg，产率约40% ;
[0040] 2)由5-漠-3-S氣甲基苯胺(化合物11)制备[3-漠-5-(S氣甲基)苯基]二硫代酸 (化合物12)
[0041 ]将 2.5g(10.4mmol)5-漠-3-S 氣甲基苯胺和 1.4g(12.5mmol)DABC(S 乙締二胺)溶 于40mL甲苯溶液中，再慢慢滴加1.9mL二硫化碳，室溫下揽拌反应化，反应结束后，将反应液 抽滤，滤饼即为[3-漠-5-(S氣甲基)苯基]二硫代酸1.2g，产率约为40%;
[0042] 3)由[3-漠-5-(S氣甲基)苯基]二硫代酸(化合物12)制备1-漠-3-异硫氯酸根合- 5-(=氣甲基)苯(化合物13)
[0043] 用无水二氯甲烧将0.8g(2.5mmol)[3-漠-5-(S氣甲基)苯基]二硫代酸溶解，在冰 浴条件下，将〇.88g(3mmol)BTC(固体光气）的二氯甲烧溶液滴加至上述溶液中，滴加完毕 后，室溫下揽拌反应化，反应结束后，将反应液依次用饱和碳酸氨钢溶液和饱和食盐水洗 涂，无水硫酸钢干燥，然后旋干得到残留物，用层析柱分离残留物，得到油状的1-漠-3-异硫 氯酸根合-5-(=氣甲基)苯0.5g，产率30% ;
[0044] 4)由4-化晚-3-基苯胺(化合物3)和1 -漠-3-异硫氯酸根合-5- (S氣甲基)苯(化合 物13)反应得到具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物
[0045] 用无水二氯甲烧将0.48g(2.84mmo 1) 4-化晚-3-基苯胺溶解，在冰浴条件下，将 0.8g(2.84mmol)l-漠-3-异硫氯酸根合-5-(=氣甲基)苯的二氯甲烧溶液滴加到上述溶液 中，冰浴中揽拌反应化，然后室溫下反应1她，反应结束后，将=分之二的反应液减压旋除， 即有白色固体析出，即为具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物〇.4g，产率约为50%。
[0046] 实施例1制得的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物的结构如下：
[0047]
[004引理化性质:mp:197~199°C
[0049]氨谱核磁共振数据为:1h NMR(400MHz，DMS0)S9.28(s，lH)，9.13(s，lH)，8.89(d，J = 2.0Hz，lH)，8.54(m，lH)，8.06(m，lH)，7.98(s，lH)，7.90(s，lH)，7.70(d，J = 8.7Hz，2H), 7.62(d J = 8.7Hz,2H),7.54(s,lH),7.47(m,lH).
[00加]实施例2
[0051 ]该具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物的结构式中，Ar为化晚，Ri、化为氯：
[0052] 1)由3-化晚棚酸(化合物1)和对漠苯胺(化合物2)制备4-化晚-3-基苯胺(化合物 3)
[0053] 将 4g(32.5mmol)3-化晚棚酸、5g(29.3mmol)对漠苯胺、13.5g(97.5mmol)无水碳酸 钟和3.8g(3.25mmol)催化剂Pd(P化3)4溶于90mL 1,4-二氧六环和30mL水的混合溶剂中，氮 气保护下于100°c下反应过夜，反应结束后冷却至室溫，将反应液抽滤，用I，4-二氧六环洗 涂滤饼，收集滤液，旋干得残留物，残留物经过层析柱分离(洗脱溶剂为石油酸:乙酸乙醋= 3:1，体积比），得到4-化晚-3-基苯胺2. Sg，产率约40% ;
[0054] 2)由3，4-二氯苯胺(化合物11)制备[3，4-二氯苯基]二硫代酸(化合物12)
[0055] 将8邑(49.4臟〇1)3,4-二氯苯胺和6.64邑（59111111〇1)046(：(^乙締二胺）溶于40血甲苯 溶液中，再慢慢滴加15mL二硫化碳，室溫下揽拌反应化，反应结束后，将反应液抽滤，滤饼即 为[3,4-二氯苯基]二硫代酸4g，产率约为30% ;
[0056] 3)由[3,4-二氯苯基]二硫代酸(化合物12)制备1,2-二氯-4-异硫氯酸(化合物13)
[0057] 用无水二氯甲烧将3g(12.6mmol)[3,4-二氯苯基]二硫代酸溶解，在冰浴条件下， 将4.4g(15mmol)BTC(固体光气）的二氯甲烧溶液滴加至上述溶液中，滴加完毕后，室溫下揽 拌反应化，反应结束后，将反应液依次用饱和碳酸氨钢溶液和饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢 干燥，然后旋干得到残留物，用层析柱分离残留物，得到油状的1，2-二氯-4-异硫氯酸0. Sg， 产率20%;
[0058] 4)由4-化晚-3-基苯胺(化合物3)和1,2-二氯-4-异硫氯酸(化合物13)反应得到具 有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物
[0059] 用无水二氯甲烧将0.3g( 1.76mmol )4-化晚-3-基苯胺溶解，在冰浴条件下，将 0.33g(1.6mmol)l，2-二氯-4-异硫氯酸的二氯甲烧溶液滴加到上述溶液中，冰浴中揽拌反 应化，然后室溫下反应18h，反应结束后，将S分之二的反应液减压旋除，即有白色固体析 出，即为具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物0.2g，产率约为40%。
[0060] 实施例2制得的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物的结构如下：
[0061]
[0062] 理化性质:mp:173 ~175°C
[0063] 氨谱核磁共振数据为：1h 醒R(400MHz，DMS0)Sl0.21(s，lH)，10.10(s，lH)，8.91 (d，J=1.9Hz，lH)，8.57(m，lH)，8.12-8.07(m，lH)，7.91(d，J = 2.4Hz，lH)，7.74(d，J = 8.6Hz，2H)，7.62(d，J = 4.1Hz，2H)，7.60(d，J = 4.2Hz，lH)，7.52-7.49(m，lH)，7.47(m，lH).
[0064] 实施例3
[0065] 该具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物的结构式中，Ar为哇挫嘟，Ri、R2分别为= 氣甲氧基和漠，通过W下步骤制备(参见图1):
[0066] 1)由5-漠-2-氣苯甲醒(化合物4)制备7-漠哇挫嘟-2-胺(化合物5)
[0067] 将1 Og (49.2mmo 1) 2-氣-5-漠苯甲醒和13.3g(74mmo 1)碳酸脈溶于N, N-二甲基乙酷 胺溶液中，140°C下回流反应化，反应结束后，待反应液冷却至室溫，向其中加入120mL水，有 大量固体析出，抽滤，所得的滤饼即为7-漠哇挫嘟-2-胺5g，产率60% ;
[0068] 2)由7-漠哇挫嘟-2-胺(化合物5)和对氨基苯棚酸盐酸盐通过Suzuki偶联反应制 备7-( 4-氨基苯基)哇挫嘟-2-胺(化合物9)
[0069] 将2旨（8.9111111〇1)7-漠哇挫嘟-2-胺、1.54旨（8.9111111〇1)对氨基苯棚酸盐酸盐、2.8邑 (26.7mmol)无水碳酸钢和1.03g(0.89mmol)催化剂Pd(PF*h3)4溶于120mL 1,4-二氧六环和 40mL水的混合溶剂中，氮气保护下于100°C反应过夜，反应结束后冷却至室溫，对反应液进 行抽滤，用1，4-二氧六环洗涂滤饼，收集滤液，旋干得残留物，残留物经过层析柱分离(洗脱 溶剂为石油酸：乙酸乙醋= 3:1，体积比），得到7-(4-氨基苯基）哇挫嘟-2-胺0.8g，产率约 28% ；
[0070] 3)由4-漠-2-S氣甲氧基苯胺(化合物11)制备[4-漠-2-S氣甲氧基苯基]二硫代 酸(化合物12)
[0071] 将 8g(31mmol)4-漠-2-S 氣甲氧基苯胺和 4.2g(37.5mmol)DABC(S 乙締二胺)溶于 40mL甲苯溶液中，再慢慢滴加7mL二硫化碳，室溫下揽拌反应化，反应结束后，对反应液进行 抽滤，滤饼即为[4-漠-2-;氣甲氧基苯基]二硫代酸3g，产率约为28%;
[0072] 4)由[4-漠-2-S氣甲氧基苯基]二硫代酸(化合物12)制备4-漠-1-异硫氯基-2- (=氣甲基)苯(化合物13)
[0073] 用无水二氯甲烧将2g(6mmol)[4-漠-2-S氣甲氧基苯基]二硫代酸溶解，在冰浴条 件下，将2.1g(7.2mmol)BTC的二氯甲烧溶液滴加至上述溶液中，滴加完毕后，室溫揽拌反应 2h，反应结束后，将反应液依次用饱和碳酸氨钢溶液和饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥， 然后旋干得到残留物，残留物用层析柱分离，得到油状的4-漠-1-异硫氯基-2-(S氣甲基） 苯1.Og,产率25%;
[0074] 5)由7-(4 氨基联苯-4-基)哇挫嘟-2-胺(化合物9)和4-漠-1 -异硫氯基-2-(S氣 甲基)苯(化合物13)反应得到具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物
[0075] 用无水二氯甲烧将0.2g(0.85mmol)7-(4 ' -氨基联苯-4-基)哇挫嘟-2-胺溶解，在 冰浴条件下，将〇.23g(0.77mmol)4-漠-1-异硫氯基-2-(S氣甲基)苯的二氯甲烧溶液滴加 到上述溶液中，冰浴中揽拌反应化，然后室溫下反应1她，反应结束后，将反应液依次用饱和 碳酸氨钢溶液和饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，然后旋干得到残留物，残留物用层析柱 分离，得到具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物0.12g，产率30% ;
[0076] 实施例3制得的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物的结构如下：
[0077]
[0078] 巧'1 心工 …y.丄 3 ~ 丄 34 L
[00巧]氨谱核磁共振数据为:1h NMR(400MHz，DMS0)Sl0.24(s，lH)，9.62(s，lH)，9.18(s, lH)，8.12(s，lH)，8.06(d，J = 8.Wz，lH)，7.75(t，J = 6.0Hz，3H)，7.70(s，lH)，7.63(d，J = 8.5Hz，3H)，7.51(d，J = 8.8Hz，lH)，6.98(s，2H).
[0080] 实施例4
[0081] 该具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物的结构式中，Ar为哇挫嘟，Ri、化为氯：
[0082] 1)由5-漠-2-氣苯甲醒(化合物4)制备7-漠哇挫嘟-2-胺(化合物5)
[0083] 将1 Og (49.2mmo 1) 2-氣-5-漠苯甲醒和13.3g(74mmo 1)碳酸脈溶于N, N-二甲基乙酷 胺溶液中，140°C下回流反应化，反应结束后，待反应液冷却至室溫，向其中加入120mL水，有 大量固体析出，抽滤，所得的滤饼即为7-漠哇挫嘟-2-胺5g，产率60% ;
[0084] 2)由7-漠哇挫嘟-2-胺(化合物5)和对氨基苯棚酸盐酸盐通过Suzuki偶联反应制 备7-( 4-氨基苯基)哇挫嘟-2-胺(化合物9)
[00化]将2肖（8.9111111〇1)7-漠哇挫嘟-2-胺、1.54肖（8.9111111〇1)对氨基苯棚酸盐酸盐、2.8邑 (26.7mmol)无水碳酸钢和1.03g(0.89mmol)催化剂Pd(PI%3)4溶于120mL 1,4-二氧六环和 40mL水的混合溶剂中，氮气保护下于100°C反应过夜，反应结束后冷却至室溫，对反应液进 行抽滤，用1，4-二氧六环洗涂滤饼，收集滤液，旋干得残留物，残留物经过层析柱分离(洗脱 溶剂为石油酸：乙酸乙醋= 3:1，体积比），得到7-(4-氨基苯基）哇挫嘟-2-胺0.8g，产率约 28% ；
[0086] 3)由3，4-二氯苯胺(化合物11)制备[3，4-二氯苯基]二硫代酸(化合物12)
[0087] 将8邑(49.4臟〇1)3,4-二氯苯胺和6.64邑（59111111〇1)046(：(^乙締二胺）溶于40血甲苯 溶液中，再慢慢滴加15mL二硫化碳，室溫下揽拌反应化，反应结束后，将反应液抽滤，滤饼即 为[3,4-二氯苯基]二硫代酸4g，产率约为30% ;
[0088] 4)由[3,4-二氯苯基]二硫代酸(化合物12)制备1,2-二氯-4-异硫氯酸(化合物13)
[0089] 用无水二氯甲烧将3g(12.6mmol)[3,4-二氯苯基]二硫代酸溶解，在冰浴条件下， 将4.4g(15mmol)BTC(固体光气）的二氯甲烧溶液滴加至上述溶液中，滴加完毕后，室溫下揽 拌反应化，反应结束后，将反应液依次用饱和碳酸氨钢溶液和饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢 干燥，然后旋干得到残留物，用层析柱分离残留物，得到油状的1，2-二氯-4-异硫氯酸0. Sg， 产率20%;
[0090] 5)由7-(4 氨基联苯-4-基)哇挫嘟-2-胺(化合物9)和1，2-二氯-4-异硫氯酸(化 合物13)反应得到具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物
[0091] 用无水二氯甲烧将0.2g(0.85mmol)7-(4 ' -氨基联苯-4-基)哇挫嘟-2-胺溶解，在 冰浴条件下，将0.16旨(0.77111111〇1)1，2-二氯-4-异硫氯酸的二氯甲烧溶液滴加到上述溶液 中，冰浴中揽拌反应化，然后室溫下反应1她，反应结束后，将反应液依次用饱和碳酸氨钢溶 液和饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，然后旋干得到残留物，残留物用层析柱分离，得到 具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物0.1 g,产率30% ;
[0092] 连脯例4制得的且有杭肿賴活忡的二巧其硫脈化合物的结构如下：
[0093
[0094」 理化性质：mp:200~20rC
[00巧]氨谱核磁共振数据为：1h 醒R(400MHz，DMS0)Sl0.62(s，lH)，9.44(d，J = 6.4Hz， lH)，8.30(s，lH)，8.23(d，J=8.5Hz，2H)，8.03(s，lH)，7.75(s，lH)，7.73-7.68(m，2H)，7.64 (d J = 8.7Hz,2H),7.59(s,lH),7.55(s,lH).
[0096] 实施例5
[0097] 该化合物的结构式中，Ar为含有吗I挫的含氮杂环，Ri、R2分别是S氣甲氧基和漠，通 过W下步骤制备：
[0098] 1)由2-氣-6-舰苯甲腊(化合物6)制备4-舰-IH-日引挫-3-胺(化合物7)
[0099] 将IOg 2-氣-6-舰苯甲腊溶于70mL无水乙醇中，加入12.5mL水合阱和5.2g 化肥化，90°C回流反应化，反应结束后，待反应液冷却至室溫，加入120mL水，有大量固体析 出，室溫下揽拌化，抽滤，所得滤饼即为4-舰-IH-日引挫-3-胺Sg，产率77% ;
[0100] 2)由4-舰-IH-吗I挫-3-胺(化合物7)和对氨基苯棚酸盐酸盐通过Suzuki偶联反应 制备4-( 4-氨基苯基)-IH-吗I挫-3-胺(化合物10)
[0101] 将7.5g (28.9mmo 1) 4-舰-IH-吗階-3-胺、5g (28.9mmo 1)对氨基苯棚酸盐酸盐、9.2g (86.7mmol)无水碳酸钢和3.3g(2.89mmol)催化剂Pd(PPh3)4溶于150mL 1,4-二氧六环和 50mL水的混合溶液中，氮气保护下于100°C反应过夜，反应结束后冷却至室溫，抽滤，用1,4- 二氧六环洗涂滤饼，收集滤液，旋干得残留物，残留物经过层析柱分离，得到4-(4-氨基苯 基)-IH-吗階-3-胺3.2g，产率约45% ;
[0102] 3)由4-漠-2-S氣甲氧基苯胺(化合物11)制备[4-漠-2-S氣甲氧基苯基]二硫代 酸(化合物12)
[0103] 将 8g(31mmol)4-漠-2-S 氣甲氧基苯胺和 4.2g(37.5mmol)DABC(S 乙締二胺)溶于 40mL甲苯溶液中，再慢慢滴加7mL二硫化碳，室溫下揽拌反应化，反应结束后，抽滤，滤饼即 为[4-漠-2-=氣甲氧基苯基]二硫代酸3g，产率约为28% ;
[0104] 4)由[4-漠-2-S氣甲氧基苯基]二硫代酸(化合物12)制备4-漠-1-异硫氯基-2- (=氣甲基)苯(化合物13)
[0105] 用无水二氯甲烧将2g(6mmol)[4-漠-2-S氣甲氧基苯基]二硫代酸溶解，在冰浴条 件下，将2.1g(7.2mmol)BTC的二氯甲烧溶液滴加至上述溶液中，滴加完毕后，室溫下揽拌反 应化。反应结束后，将反应液依次用饱和碳酸氨钢溶液和饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干 燥，然后旋干得到残留物，用层析柱分离残留物，得到油状的4-漠-1-异硫氯基-2-(S氣甲 基)苯1.Og,产率25%;
[0106] 5)由4-(4-氨基苯基)-lH-吗I挫-3-胺(化合物10)和4-漠-1-异硫氯基-2-(S氣甲 基)苯(化合物13)反应得到具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物
[0107] 用无水二氯甲烧将0.3旨（1.34111111〇1)4-(4-氨基苯基)-1护吗|挫-3-胺溶解，在冰浴 条件下，将0.4g(1.34mmol)4-漠-1-异硫氯基-2-(S氣甲基)苯的二氯甲烧溶液滴加到上述 溶液中，冰浴中揽拌反应化，然后室溫下反应1她。反应结束后，将反应液依次用饱和碳酸氨 钢溶液和饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，然后旋干得到残留物，用层析柱分离残留物， 得到具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物0.15g，产率30%。
[0108] 实施例5制得的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物的结构如下：
[0109]
[0110] 理化性质:~112°C
[0111] 氨谱核磁共振数据为：Ih NMR(400MHz，DMSO)S11.79(S，1H)，10.34(S，1H)，9.65 (s，lH)，8.03(d，J = 2.4Hz，lH)，7.64(d J = 8.4Hz，2H)，7.56(m，lH)，7.48(d，J = 8.5Hz， 2H)，7.42(m，lH)，7.30(d，J=2.0Hz，lH)，7.29(s，lH)，6.82(m，lH)，4.40(s，2H).
[0112] 下面对本发明制得的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物进行VEGFR-2激酶的抑 制活性筛选。
[0113] 激酶VEGFR-2和底物Abltide购自Signal-畑em公司，选用Promega公司的ADP- GlobTM Kinase Assays检测试剂盒检测本发明提供的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合 物的抑酶活性，操作方法按照试剂盒说明进行。将ATP(1 OmM)用buffer(2 X )(IYiS SOmM， MgCb 20mM，BSA0.2mg/mL，DTT 2mM)稀释40倍配制成ATP(250yM)的buffer(2X )溶液；将 250咖的ATP溶液和Abltide溶液体积1:1混合配制成ATP(125iiM)-Abltide(0. SiigAU)的混 合溶液备用；VEGFR-2激酶溶液用bufferU X Khis 40mM,MgCb 10mM，BSA O.lmg/mL,DTT lmM)稀释66倍配制成VEGFR-2( I. SngAil)的buffer( I X )溶液备用;将目标化合物和阳性对 照药（Sorafinib)用bufferU X )分别配制成6 X l〇-5mol/L，6X l〇-6mol/L，6X l〇-7mol/L，6 X l〇-Vol/L，6X l〇-9mol/L，6X l〇-iVol/L浓度梯度的样品溶液，于384孔板上每孔依次加 入化L ATP-Abltide的混合溶液，1化样品溶液，2化酶溶液;空白孔加化L缓冲液和化LATP- Abltide的混合溶液;对照孔加化L ATP-Abltide的混合溶液，1化缓冲液，2化酶溶液，加毕， 30°C下解育60min;加入ADP-Glo试剂扣L，在25°C下解育40min;加入Kinase detection试剂 1化L，在25°C下解育30min。采用化rki址Imer多功能酶标仪的化学发光模块测定每孔的发 光值，计算本发明提供的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物对VEGFR-2的抑制率和IC50。
[0114] 本发明提供的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物对VEGFR-2激酶的抑制活性结 果如表1所示：
[0115] 表1二芳基硫脈化合物对VEGFR激酶的ICso
[0116]
[011 引
[0119] 由表1可W看出，本发明制备的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物对VEGFR-2激 酶具有抑制活性，可用于制备抑制VEGFR-2激酶活性的药物W及制备WVEGFR-2激酶为祀点 的抗肿瘤药物。
[0120] 上述具有抗肿瘤活性的二芳基硫脈化合物的具体结构如表2所示。
[0121] 表2二芳基硫脈化合物的结构式
[0122]
【主权项】
1. 一种具有抗肿瘤活性的二芳基硫脲化合物，其特征在于，其化学结构式如下：其中，Ri、R2为卤素基团，或者Ri、R2共同Ar为吡啶、吲唑或喹唑啉的含氮杂环。2. 如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脲化合物，其特征在于，所述的卤素 基团为氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基或三氟甲氧基。3. 如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脲化合物，其特征在于，所述的Ar为4. 权利要求1-3中任意一项所述的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脲化合物的制备方法， 其特征在于，包括以下步骤： 1 )3_吡啶硼酸与对溴苯胺通过Suzuki反应得到4-吡啶-3-基苯胺； 或者先由5-溴-2-氟苯甲醛和碳酸胍反应得到7-溴喹唑啉-2-胺，然后由7-溴喹唑啉-2_胺与对氨基苯硼酸盐酸盐通过Suzuki反应得到7-(4'_氨基联苯-4-基)喹唑啉-2-胺； 或者先由2-氟-6-碘苯甲腈和水合肼反应得到4-碘-1H-吲唑-3-胺，然后由4-碘-1H-吲 唑-3-胺与对氨基苯硼酸盐酸盐通过Suzuki反应得到4-(4-氨基苯基)-1Η-吲唑-3-胺； 2) 含有双取代基的苯胺与二硫化碳反应得到苯胺基二硫代甲酸，苯胺基二硫代甲酸与 固体光气反应得到异硫氰酸苯酯； 3) 4-吡啶-3-基苯胺、7-(4'_氨基联苯-4-基）喹唑啉-2-胺或4-(4-氨基苯基)-1Η-吲 唑-3-胺与异硫氰酸苯酯反应得到具有抗肿瘤活性的二芳基硫脲化合物。5. 根据权利要求4所述的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脲化合物的制备方法，其特征在 于:所述步骤1)的具体操作为:将3-吡啶硼酸、对溴苯胺、无水碳酸钾和催化剂d(PPh 3)4溶于 1，4_二氧六环和水的混合溶剂中，氮气保护下反应，反应结束后冷却至室温，对反应液进行 抽滤，将滤液旋干得到粗品，用层析柱分离粗品，得到4-吡啶-3-基苯胺； 或者先将5-溴-2-氟苯甲醛和碳酸胍溶于N，N-二甲基乙酰胺溶液中，回流反应，反应结 束后冷却至室温，向反应液中加入水至固体析出，然后抽滤，滤饼即为7-溴喹唑啉-2-胺;然 后将7-溴喹唑啉-2-胺、对氨基苯硼酸盐酸盐、无水碳酸钠和催化剂Pd(PPh 3)4溶于1，4_二氧 六环和水的混合溶液中，氮气保护下反应，反应结束后冷却至室温，对反应液进行抽滤，将 滤液旋干得到粗品，用层析柱分离粗品，得到7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺； 或者先将2-氟-6-碘苯甲腈溶于无水乙醇中，加入水合肼及NaHC03，回流反应，反应结束 后冷却至室温，向反应液中加入水至固体析出，然后搅拌、抽滤，滤饼即为4-碘-1H-吲唑-3-胺;然后将4-碘-1H-吲唑-3-胺、对氨基苯硼酸盐酸盐、无水碳酸钠、催化剂Pd(PPh 3)4溶于1， 4_二氧六环和水的混合溶液中，氮气保护下反应，反应结束后冷却至室温，对反应液进行抽 滤，将滤液旋干得到粗品，用层析柱分离粗品，得到4-(4-氨基苯基)-1Η-吲唑-3-胺。6. 根据权利要求4所述的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脲化合物的制备方法，其特征在 于:所述步骤2)的具体操作为:先将含有双取代基的苯胺和三乙烯二胺溶于甲苯溶液中，向 其中滴加二硫化碳，室温下搅拌反应，反应结束后，对反应液进行抽滤，滤饼即为苯胺基二 硫代甲酸;然后用无水二氯甲烷将苯胺基二硫代甲酸溶解，在冰浴条件下，向其中滴加固体 光气的二氯甲烷溶液，室温下搅拌反应，反应结束后，反应液经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂， 得粗品，用层析柱分离粗品，得到异硫氰酸苯酯。7. 根据权利要求4所述的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脲化合物的制备方法，其特征在 于:所述步骤3)的具体操作为：用无水二氯甲烷将4-吡啶-3-基苯胺、7-(4'_氨基联苯-4-基)喹唑啉-2-胺或4-(4-氨基苯基)-1H-吲唑-3-胺溶解，在冰浴条件下，向其中滴加异硫氰 酸苯酯的二氯甲烷溶液，搅拌反应，反应结束后，减压蒸去溶剂，得到具有抗肿瘤活性的二 芳基硫脲化合物。8. 权利要求1-3中任意一项所述的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脲化合物在制备抑制 VEGFR-2激酶活性的药物中的应用。9. 权利要求1-3中任意一项所述的具有抗肿瘤活性的二芳基硫脲化合物在制备以 VEGFR-2激酶为靶点的抗肿瘤药物中的应用。
【文档编号】C07D231/56GK105924385SQ201610280874
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年4月28日
【发明人】贺浪冲, 张 杰, 潘晓艳, 王金凤, 苏萍, 卢闻, 王嗣岑
【申请人】西安交通大学