一种1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物、制备方法及用图
【专利摘要】本发明公开了一种1,5?二芳基?3?甲酸酯吡唑类化合物、制备方法及用途，其结构通式如下：其中芳香基Ar选自2?菲基、3?菲基或取代苯环，所述的取代苯环为卤素取代苯基或甲基苯基；所述的R1为?O(Ra)，其中Ra为具有1～3个碳原子的烷基。本发明制备的该类化合物具有合成路线短、收率高、工艺简单的优势，且能够有效防治农业真菌病害，对小麦全蚀病菌显示出较强的杀菌效果。
【专利说明】
-种1，5-二芳基-3-甲酸醋P比性类化合物、制备方法及用途
技术领域
[0001] 本发明属于农药技术领域，具体设及一种1,5-二芳基-3-甲酸醋化挫类化合物、审U 备方法及用途。 技术背景
[0002] 作为农业大国，农药是防治农业病害不可缺少的工具。传统化学农药在使用过程 中存在农药残留严重、危害人畜健康、污染环境等不良现象，随着有害生物抗性的逐渐增 强，药量增大，农药残留、环境污染现象越来越严重。因此，开发高效、低毒、环境友好的绿色 农药已成为农药发展的必然趋势。
[0003] 化挫类衍生物是一种具有广泛生物活性的含氮杂环化合物，化挫结构已遍及医 药、农药、兽药等各种领域用的化学品中。而其中的化挫甲酯类化合物，由于其含有化挫基 和幾基两种高活性的基团结构，具有高效广谱的生物活性，比如很好的杀虫、杀菌和除草活 性。化挫甲酯类化合物由于其高效、低毒W及化挫环上取代基的多方位变换使其在新农药 的研发中具有越来越重要的作用。但是，作为具有优秀生物活性的合成片段，化挫-3-甲酯 类化合物在农业上还没有得到广泛的应用。只有为数不多的几篇报道提到含有该片段的化 合物具有一定的杀菌(J. AgriJood. Chem. ,2007,55,10331)和除草活性（专利CA2025932， DE102004054666)。
[0004] 本发明通过优化化挫-3-甲酸醋骨架中1位和5位上的两个芳基上的取代基，同时 优化和甲酯基相连的烷氧基，设计并合成了一种结构新颖的1,5-二芳基-3-甲酸醋化挫类 化合物，该类化合物具有较好的杀菌活性，具有广泛的应用前景。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种新型农药1,5-二芳基-3-甲酸醋化挫类化合物，该化合物对于 农业真菌病害具有较好的防治作用，采用不同的取代基得到的化合物，能够各自针对不同 的真菌病害发挥较好的杀菌作用，针对性强且对农作物没有影响；
[0006] 本发明还提供了 1,5-二芳基-3-甲酸醋化挫类化合物的制备方法，该方法合成路 线短、工艺简单，收率高。
[0007] 本发明是通过W下技术方案实现的：
[000引一种1，5-二芳基-3-甲酸醋化挫类化合物，如通式I所示：
[0009；
[0010]所述的芳香基Ar选自2-菲基，3-菲基或者取代苯环，所述的取代苯环为面素取代 苯基或甲基苯基;所述的Ri为-O(Ra),其中Ra为具有1~3个碳原子的烷基。
[OOW 所述的1，5-二芳基-3-甲酸醋化挫类化合物，所述的Ar选自2-菲基、4 氣苯基或 4 甲基苯基，所述的Ri选自-(Et或-OMe，含有如下结构式：
[0012
[0013
[0021 ]该步骤所用反应物的用量，I，5-二芳基-3-甲酸甲醋化挫类化合物:无水乙醇或无 水丙醇：乙醇钢或丙醇钢的用量比为0.08~0.12mol:800~1200ml:0.007~0.0 lmol。
[0022] 所述的1,5-二芳基-3-甲酸醋化挫类化合物的制备方法，步骤（1)所述的无水甲 醇：金属钢:草酸二乙醋:对位取代芳基苯乙酬类有机物或2-乙酷基菲的用量比为1000 ml: 0.2mol:0.2mol:0.1mol。
[0023] 所述的1,5-二芳基-3-甲酸醋化挫类化合物的制备方法，步骤（1)所述反应液酸 化，所用的酸化液为2mol/L的盐酸；步骤(2)所述的将固体重结晶，结晶所用的溶剂为无水 乙醇。
[0024] 所述的1,5-二芳基-3-甲酸醋化挫类化合物的制备方法，步骤(2)所述的中间产物 a: 4-氯基苯阱:无水乙醇的用量比为0.1mol: 0.12mol: 500ml。
[0025] 所述的1,5-二芳基-3-甲酸醋化挫类化合物的制备方法，所述的对位取代芳基苯 乙酬类有机物为4-氣苯乙酬或对甲基苯乙酬。
[00%]上述1,5-二芳基-3-甲酸醋化挫类化合物在防治农业真菌病害中的应用。
[0027] 上述的1,5-二芳基-3-甲酸醋化挫类化合物的应用，所述的农业真菌病害为小麦 赤霉病、小麦全蚀病、西瓜枯萎病或棉花黄萎病。
[0028] 上述化合物中，化合物(1)对于小麦全蚀病的防治效果最好，化学结构式如下： [0029
[0030]该类化合物的一般合成路线如下：[ -
[
[。。扣]b为NCC巧4NHN出，HCl，EtOH，reflux;
[0034] C为Ra-OH,Ra-ONa
[0035] 本发明化合物可W制备杀菌剂，对小麦全蚀病、小麦赤霉病、西瓜枯萎病、棉花黄 萎病等多种病菌引起的病害具有较好的防治效果。
[0036] 与现有技术相比，本发明具有W下积极有益效果
[0037] (1)本发明提供一种结构新颖的1,5-二芳基-3-甲酸醋化挫类化合物，该类新化合 物具有广谱高效的杀菌活性。本发明的产物对小麦全蚀病、小麦赤霉病、西瓜枯萎病和棉花 黄萎病都具有较好的防治作用，特别对小麦全蚀病具有很好的抑制效果；
[0038] (2)该发明提供的化合物与防治小麦全蚀病的专用药剂娃嚷菌胺相比，具有合成 路线短，收率高，工艺简单的优势，且最终产品的杀菌效果明显优于娃嚷菌胺。
【附图说明】
[0039] 图1为化合物Ia的HNMR图谱；
[0040] 图2为化合物(1)的HNMR图谱；
[0041 ] 图3为化合物2a的HNMR图谱；
[0042] 图4为化合物(2)的HNMR图谱；
[0043] 图5为化合物3a的HNMR图谱；
[0044] 图6为化合物(3)的HNMR图谱。 具体实施例
[0045] 本发明制备的1,5-二芳基-3-甲酸醋化挫类化合物对农业真菌病害具有较好的防 治作用，下面通过实施例进行更加详细的说明，但是本发明的保护范围并不限于W下实施 例。
[0046] 实施例1:化合物(1)的合成
[0047] (1)化合物Ia的合成过程：
[004引
[0049] 向装有100mL无水甲醇的烧瓶中分批次加入金属钢(0.46邑，0.02111〇1)，揽拌，待金 属钢溶解后分别加入草酸二乙醋（2.92g, 0.02mo 1)和4 ' -氣苯乙酬（1.38g, 0.0 Imo 1)混合， 混合物室溫下揽拌反应2~3小时。反应完成后酸化至中性，有大量固体析出，过滤抽干后即 可得到产物la，不需要进一步纯化，即可用于下一步反应用于制备化合物（1)。所得化合物 Ia的纯度为90%，产率为90%。对化合物Ia进行检测结果如下：
[0050] ^NMR5：8.05(q,2H Ji = 8.4Hz j2 = 5.2Hz,Ar-H)；7.19(t,2HJ =
[0051] 8.4Hz，Ar-H);7.04(s，lH，CH);3.94(s，3H);ESI-MS:m/z 247.1[M+Na] +，如图I所 /J、- O
[0化2] (2)化合物（I )的合成讨賴，
[0化3]
[0化4] 化曾物Ia(2.38g，0.0Imoi)和4'-m基苯阱（0.012mo 1)的混合物在乙醇中（50mL) 反应回流5个小时，反应停止然后冷却至室溫，将反应生成物直接倒入冰水混合物中，析出 固体，然后经无水乙醇重结晶得到化合物（1)，其产率为80%，纯度大于95%。对化合物（1) 进行检，结果如下：1 歷MRS:7.71(d，2H，J = 8.4Hz，Ar-H);7.47(d，2H，J = 8.4Hz，Ar-H); 7.26 (q，2H，Ji = 8.4Hz，J2 = 5.2Hz，Ar-H); 7.19 (t，2H，J = 8.4Hz，Ar-H); 7.04(S，IH， pyrazole-H); 3.94(S，3H);ESI-MS:m/z 344.1 [M+Na] +.如图2所示。
[0055] 实施例2:化合物(2)的合成
[0056] (1)化合物2a的合成过程
[0化7;
[005引化合物2a的合成过程与化合物Ia的合成过程相同，不同之处在于所用原料为无水 甲醇100mL，金属钢0.02mol，草酸二乙醋0.02mol，对甲基苯乙酬0.0 lmol。所得化合物2a的 纯度为90%，产率为95%。对化合物2a进行检测结果如下：
[0059] 1 歷 MRS :7.91 (d，2HJ = 8.4Hz ,Ar-H); 7.31 (d，2HJ = 8.4Hz ,Ar-H); 7.06(s，lH, CH);3.94(s，3H，-0C册）；2.37(s，3H，-C册）；ESI-MS:m/z 243.1[M+Na] + .如图3所示。
[0060] (2)化合物(2)的合成过程
[0061]
[0062] 化合物（2)的合成过程与化合物（1)的合成过程相同，不同之处在于，采用的原料 反应物为化合物2a与4 氯基苯阱，其产率为85 %，纯度为95 %。对化合物(2)进行检测结果 如下：
[0063] iHNMRS:7.64(s，2H，J = 8.4Hz，Ar-H);7.47(s，2H，J = 8.4Hz，Ar-H);7.17(s，2H，J = 8.4Hz，Ar-H);7.09(s，2H，J = 8.4Hz，Ar-H);7.01(s，H，CH);3.97(s，3H，-0O13);2.37(s， 3H，-C册）；ESI-MS:m/z 340.2[M+Na] +。如图4所示。
[0064] 实施例3:化合物(3)的合成
[00化] n'^以乂物19。於T乂韦百 [0066]
[0067]'忙'厅'物jatf」'曰-口乂;王3'忙'曰物iatf」合成过程相同，不同之处在于所用原料为无水 甲醇100mL，金属钢0.02mol，草酸二乙醋0.02mol，2-乙酷基菲0.0 lmol。所得化合物3a的纯 度是90%，产率为85%。对化合物3a进行检测结果如下：Ihnmrs : 9.3(S，1H); 8.80(d，1H，J = 8.0Hz,Ar-H)；8.13-7.65(m,7H,Ar-H)；7.30(s,lH,pyrazole-H)；3.99(s,3H,-0CH3)；ESI- MS:m/z 329.1[M+Na] + .如图5所示。
[0068] (2)化合物(3)的合成过程
[0069]
[0070] 化合物（3)的合成过程与化合物（1)的合成过程相同，不同之处在于，采用的原料 反应物为化合物3a与4'-氯基苯阱，所得化合物（3)的产率为80%，纯度为95%。对化合物 (3)进行检测结果如下：
[0071] iHNMR5：8.66(s,lH)；8.48(d,lH J = 8.0Hz,Ar-H)；7.99-7.29(m,13H,Ar-H)；7.21 (s，lH，pyrazole-H);4.05(s，3H，-0C册）；ESI-MS:m/z 426.2[M+Na] +。如图6所示。
[0072] 实施例4:化合物(4)的合成
[0073] (1)化合物(4)的合成过程
[0074]
[00巧]取实施例2得到的化合物（2)0.1mol浴于100mL无水乙醇中，然后加入0.Olmol的乙 醇钢混合，在室溫下揽拌反应4小时，停止反应;将反应生成物倒入水中有固体析出，过滤即 得到化合物(4)。所得化合物(4)的产率为90%，纯度为95%，对化合物(4)进行检测结果如 下：
[0076] iHNMRS:7.80(s，2H，J = 8.4Hz，Ar-H);7.67(s，2H，J = 8.4Hz，Ar-H);7.64(s，2H，J = 8.4Hz，Ar-H);7.35(s，H，CH);7.29(s，2H J = 8.4Hz，Ar-H);4.30(dd，2H J=I 甜z，CH2); 2.34(s，3H，CH3);1.29(t，3H，J = 6.9Hz，CH3);ESI-MS:m/z 331[M+扣+。
[0077] 实施例5:化合物（I)~(4)生物活性测定
[0078] 所得化合物室内对小麦全蚀病病菌的抑制作用测定:采用琼脂平板培养法进行测 定。
[0079] 用二甲基亚讽(DMSO)将本发明所制备的化合物（1)、（2)、（3)、（4)分别稀释成浓度 为 10000、1000、100、10、1、0.化邑/1111的母液。
[0080] 取7个培养皿，编号为1、2、3、4、5、6、7,分别加入IOml琼脂培养基（PDA),然后取 0.1 ml浓度为 10000μg/ml、0.5ml浓度为 1000μg/ml、0.1 ml浓度为 1000μg/ml、0.1 ml浓度为 lOOiig/ml、0.1 ml浓度为lOiig/ml、0.1 ml浓度为化g/ml的化合物（1)的母液依次加入1~6号 培养皿中，平行震荡，使母液与培养基混合均匀，得到本发明化合物（1)浓度分别为100、50、 10、1、0.1、0.0化邑/1111的培养基平板;在7号培养皿中加入不含有本发明化合物（1)的二甲亚 讽(DMSO)作为对照。
[0081] 取已经活化的小麦全蚀病病原菌菌饼，分别放入上述培养皿中已经制备好的培养 基平板的中央，每个培养皿中放入1个菌饼，在25°c恒溫培养箱中倒置培养，培养5天后，采 用十字交叉法测量菌落的直径，计算菌落的平均增长直径和菌丝生长抑制率。其中，
[0082] 菌落增长直径=菌落直径-菌饼直径；
[0083] 菌丝生长抑制率=(对照菌落增长直径-药剂处理菌落增长直径)/对照菌落增长 直径X 100%;
[0084] 针对上述7个含有不同浓度的化合物（1)分别进行3次重复测定，得出化合物（1)对 小麦全蚀病菌的平均生长抑制率。
[0085] 然后对化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)进行与化合物（1)同样的实验测定，得到 化合物(2)、化合物(3)及化合物(4)对病菌的平均生长抑制率。化合物（1)、化合物(2)、化合 物(3)、化合物(4)对病菌的平均生长抑制率结果如表1所示。
[0086] 表1本发明所得化合物对小麦全蚀病菌生长抑制率的测定结果
[0087]
[00则由上述结果可知，化合物（I) ,(2),(3)，（4)浓度为lOOAig/ml时，对小麦全蚀病菌 的抑制率均能达至IjlOO%;浓度为1化g/ml时，化合物（1)、化合物(3)的抑制率仍能够达到 95% W上，化合物(2)、化合物(4)的抑制率有所下降;浓度为化g/ml时，化合物(2)、化合物 (3)、化合物(4)的抑制率大幅度下降，化合物（1)仍有较高的抑制率。因此，在本实验中，化 合物(I)的杀菌效果相对较好。
[0089]由表1可W看出，W娃嚷菌胺进行实验时，娃嚷菌胺浓度为100、50iig/ml时，其对小 麦全是病菌的抑制率效果比较好;浓度为10抑制率有所下降，浓度为化g/ml时娃嚷菌胺对 小麦全蚀病菌的抑制率明显下降。即在浓度为化g/ml时，娃嚷菌胺的抑制率明显低于化合 物（1)对于小麦全蚀病菌的抑制率，且本发明的制备化合物的合成路线短、收率高、工艺简 单，制备的化合物对病菌的抑制效率高、对环境无污染。
【主权项】
1. 一种1，5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物，如通式I所示：所述的芳香基Ar选自2-菲基，3-菲基或者取代苯环，所述的取代苯环为卤素取代苯基 或甲基苯基;所述的R1为-〇(Ra)，其中Ra为具有1~3个碳原子的烷基。2. 根据权利要求1所述的1，5_二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物，其特征在于，所述的Ar 选自2-菲基、4 ' -氟苯基或4 ' -甲基苯基，所述的R1选自-OEt或-OMe。3. 根据权利要求1或2所述的1，5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物，其特征在于，所述的 Ar为4 ' -氟苯基，所述的R1为OMe。4. 一种权利要求1所述1，5_二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物的制备方法，其特征在于， 包括以下步骤： (1) 向无水甲醇中分批加入金属钠，搅拌、溶解，然后加入草酸二乙酯与对位取代芳基 苯乙酮类有机物或2-乙酰基菲，混合后在室温下搅拌反应2~3小时，反应结束，将反应液酸 化至中性，过滤抽干，得到中间产物a; 该步骤加入反应物的用量，无水甲醇：金属钠:草酸二乙酯:对位取代芳基苯乙酮类有 机物或2-乙酰基菲的用量比为800~1200ml:0.15~0.25mol:0.15~0.25mol :0.1mol; (2) 取步骤（1)反应得到的中间产物a与4-氰基苯肼混合，然后将混合物加入到无水乙 醇中回流5 ± 0.5小时，反应停止冷却至室温，将生成物倒入冰水混合物中，析出固体，将固 体重结晶，即得到1，5-二芳基-3-甲酸甲酯吡唑类化合物； 该步骤所用反应物的用量，中间产物a:4-氰基苯肼:无水乙醇的用量比为O.lmol :0.1 ~0.15mol:480~520ml; (3) 将步骤(2)得到的1，5-二芳基-3-甲酸甲酯吡唑类化合物溶于无水乙醇或无水丙醇 中，然后加入乙醇钠或丙醇钠进行混合，在室温下搅拌反应3.5~4.5小时，停止反应;将反 应生成物倒入水中有固体析出，过滤即得到1，5_二芳基-3-甲酸乙酯吡唑类化合物或者1， 5_二芳基-3-甲酸丙酯吡唑类化合物； 该步骤所用反应物的用量，1，5-二芳基-3-甲酸甲酯吡唑类化合物:无水乙醇或无水丙 醇：乙醇钠或丙醇钠的用量比为0 · 08~0 · 12mol:800~1200ml:0 · 007~0 · Olmol。5. 根据权利要求4所述的1，5_二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物的制备方法，其特征在 于，步骤（1)所述的无水甲醇:金属钠:草酸二乙酯:对位取代芳基苯乙酮类有机物或2-乙酰 基菲的用量比为l〇〇〇ml :0· 2mol :0· 2mol :0· lmol〇6. 根据权利要求4所述的1，5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物的制备方法，其特征在 于，步骤（1)所述反应液酸化，所用的酸化液为2mol/L的盐酸；步骤(2)所述的将固体重结 晶，结晶所用的溶剂为无水乙醇。7. 根据权利要求4所述的1，5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物的制备方法，其特征在 于，步骤⑵所述的中间产物a:4-氰基苯肼 :无水乙醇的用量比为0.1mol:0.12mol:500ml。8. 根据权利要求4所述的1，5_二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物的制备方法，其特征在 于，所述的对位取代芳基苯乙酮类有机物均为4-氟苯乙酮或对甲基苯乙酮。9. 权利要求1所述的1，5_二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物在防治农业真菌病害中的应 用。10. 根据权利要求9所述的1，5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物的应用，其特征在于:所 述的农业真菌病害为小麦赤霉病、小麦全蚀病、西瓜枯萎病或棉花黄萎病。
【文档编号】A01N43/56GK105924397SQ201610279252
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年4月29日
【发明人】马毅辉, 霍好胜, 郭梅燕, 张永超, 高新菊, 王恒亮
【申请人】河南省农业科学院植物保护研究所