一种盐酸阿考替胺的制备方法

文档序号:10564267阅读:495来源:国知局
一种盐酸阿考替胺的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种新的制备盐酸阿考替胺(Acotiamide hydrochloride)的方法。该制备方法包括如下步骤:(1)取2?[N?(2,4,5?三甲氧基苯甲酰基)氨基]?4?乙氧基羰基?1,3?噻唑(式Ⅰ化合物)、二正丁胺、N,N?二甲基甲酰胺反应得到2?[N?(2?羟基?4,5?二甲氧基苯甲酰基)氨基]?4?(乙氧基羰基)?1,3?噻唑(式Ⅱ化合物)粗品;(2)将步骤(1)制得的式Ⅱ化合物粗品,加入N,N?二甲基甲酰胺和乙酸的混合溶剂中制得式Ⅱ化合物;(3)将上述式Ⅱ化合物与N,N?二异丙基乙二胺反应制得红棕色黏稠状液体;(4)加入乙醇、浓盐酸,反应得到盐酸阿考替胺粗品;(5)盐酸阿考替胺粗品经重结晶得到精制的盐酸阿考替胺。该方法具有节能环保、生产成本低、产品质量高的优点。
【专利说明】
-种盐酸阿考替胺的制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种药物制备方法,具体设及一种盐酸阿考替胺的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸阿考替胺,化学名:N-2-[(双异丙基氨基)乙基]-2-[(2-径基-4,5-二甲氧基 苯甲酯)氨基]嚷挫-4-甲酯胺盐酸盐S水合物,CAS: 773092-05-0,结构式如下:
[0003]
[0004] 盐酸阿考替胺(Z-338)是由日本泽里(Zeria)新药株式会社原研的一种新型M1、M2 受体括抗剂,于2013年2月在日本被批准用于治疗功能性消化不良(FD),主要用于改善胃动 力障碍、胃排空延迟,从而改善FD症状,包括餐后饱胀、上腹胀、早饱等。
[0005] 专利(CN101006040B)的制备方法中基-4,5-二甲氧基苯甲酸与亚憐酸S苯 醋为原料,W甲苯为溶剂,W浓硫酸作为催化剂回流反应,得到中间体2-径基-4,5-二甲氧 基苯甲酸苯醋。之后将上述中间体与2-氨基嚷挫-4-甲酸甲醋置于甲苯中,加入=苯基棚酸 醋反应,经后处理得到2-[(2-径基-4,5-二甲氧基苯甲酯)氨基]-1,3-嚷挫-4-簇酸甲醋,最 后与N,N-二异丙基乙二胺在甲苯中反应后成盐制得。该方法操作较烦,且需要加入S苯基 棚酸醋作为反应助剂,此试剂价格贵,不利于工业化生产。
[0006] 专利申请(CN201210145398.9W 及CN201210145399.3)的制备方法 基-4,5- 二甲氧基苯甲酸为原料与光气、双光气或S光气在化晚催化下反应得到中间体6,7-二甲氧 基-苯并[d][l,3]二嗯締-2,4-二酬(步骤1),之后直接与2-氨基嚷挫-4-甲酸甲(乙)醋反应 得到2-[(2-径基-4,5-二甲氧基苯甲酯)氨基]-1,3-嚷挫-4簇基甲(乙)醋(步骤2),随后其 与N,N-二异丙基乙二胺反应后与HCl成盐制得。该方法步骤1中采用的光气、双光气剧毒,在 工业使用中具有较大的危险性,并且反应时低溫控制较为严格,不利于工业化生产。
[0007] 专利(CN1084739C)的制备方法中,2-阳-(2-径基-4,5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]- 4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫采用1,4-二嗯烧重结晶,而1,4-二嗯烧是二类的溶剂,对环境污 染比较大;通过试验发现1,4-二嗯烧对2-[N-(2-^基-4,5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4- (乙氧基幾基)-1,3-嚷挫不能完全溶解,得到中间体2为黄褐色,因此不适合做重结晶的溶 剂;在合成阿考替胺粗品的步骤中,由于采用的溶剂为对环境有污染的N,N-二甲基乙酷胺, 导致未反应完全的N,N-二异丙基乙二胺无法回收;且反应的溫度较高,不适合工业化生产。 [000引专利(CN1063442C)的制备方法中,2-[N-(2,4,5-S甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙 氧基幾基)-1,3-嚷挫在化晚盐酸盐和化晚存在的情况发生去甲基化反应,然后用醋酸重结 晶,得到2-阳-(2-径基-4,5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-化氧基幾基)-1,3-嚷挫,再与N, N-二异丙基乙二胺反应得到阿考替胺,经研究发现,醋酸对2-阳-(2-径基-4,5-二甲氧基苯 甲酯基)氨基]-4-化氧基幾基)-1,3-嚷挫不能完全溶解,因此得到中间体2为黄褐色,而且 该方法操作繁琐,成本较高,只适用于制备化合物,不适合工业化生产。
[0009] 专利(CN102040515A、CN103237781A、CN103387552A)的制备方法中,W4,5-二甲氧 基-2酸为起始原料合成2-阳-(2-径基-4,5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1, 3-嚷挫,采用甲苯或1,4-二嗯烧做溶剂,由于甲苯和1,4-二嗯烧为二类溶剂,且甲苯中可能 含有一类溶剂苯,所W对环境污染比较大;在形成盐酸阿考替胺时,采用的溶剂为价格较高 的异丙醇,成本较高,不利于工业化生产。

【发明内容】

[0010] 针对现有技术中的不足,本发明提供了一种新的盐酸阿考替胺制备方法,该方法 具有节能环保、生产成本低、产品质量高的优点。
[0011] 具体地,本发明提供的盐酸阿考替胺的制备方法,包括如下步骤:
[0012] (1)取2-化-(2,4,5-立甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-乙氧基幾基-1,3-嚷挫试I化合 物)lmol、二正下胺3mol、N,N-二甲基甲酯胺2V/W(式I化合物),揽拌回流(153°C)反应(她); 冷却至室溫,加入10%盐酸水溶液,析出灰白色固体,揽拌(4h)后,离屯、,水洗涂滤饼;在80 °C~90°C,-0.095Mpa下,干燥得到2-阳-(2-径基-4,5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧 基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物)粗品,收率达到83%-88% ;
[0013] 式I化合物结构式:
[0014]
[0015]
[0016]
[0017] U W守步磯U順巧的A 11化甘物粗品,加入N,N-二甲基甲酯胺和乙酸的混合溶 剂,加热至完全溶解,加入活性碳,在此溫度下揽拌(30分钟);过滤,滤液揽拌自然冷却析 晶,离屯、,在80°C~90°C,-0.095Mpa下,干燥得到2-[N-(2-径基-4,5-二甲氧基苯甲酯基)氨 基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物川欠率达到81 %-89%,纯度为99.05-99.8%。 [001引 (3)取N,N-二异丙基乙二胺,加热至70°C~75°C,(在3小时内)分四批加入上述式 n化合物,升溫至95°C~105°C,揽拌(IOh)后,冷却至30°C,得到红栋色黏稠状液体。
[0019] (4)向上述液体中加入乙醇,揽拌(化),溶解得到深栋色溶液,继续加入乙醇,滴加 浓盐酸,控制内溫不超过50°C,揽拌(5h),析出白色固体,静置(Ih),离屯、得到盐酸阿考替胺 粗品。
[0020] (5)将步骤(4)制得的盐酸阿考替胺粗品,加入一定比例的乙醇和水的混合溶剂, 加热揽拌完全溶解,加入活性碳,热过滤,滤液自然降溫,待析出白色固体后,离屯、,得到精 制后的盐酸阿考替胺,纯度为99.94-99.99%。
[0021] 所述步骤(2)中,混合溶剂的N,N-二甲基甲酯胺与乙酸的体积比为1:99~99:1;优 选1:2~20:1;最优选10:1。
[0022] 所述步骤(3)采用无溶剂反应。
[0023] 所述步骤(4)中,浓盐酸的氯化氨浓度为36%。
[0024] 所述步骤(1)-(4)在氮气保护下进行。
[0025] 所述步骤(5)中,混合溶剂的乙醇与水的体积比为1:9~9:1;优选4:1。
[00%]在现有技术中,2-[N-(2-^基-4,5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)- 1,3-嚷挫(式n化合物)进行重结晶纯化时,不能完全溶解或者消耗大量的溶剂,导致无法 去除式n化合物的颜色或者导致产率降低,因此发明人开发了 N,N-二甲基甲酯胺和乙酸组 成的混合溶剂,使式n化合物在进行重结晶纯化时完全溶解在所述混合溶剂中,并加入活 性碳进行脱色过滤,得到白色高纯度的式n化合物,其纯度可W达到99.8%,其中所述混合 溶剂中的N,N-二甲基甲酯胺与乙酸的体积比为1:99~99:1;优选1:2~20:1;更优选10:1。 [0027] 而且在现有技术中,N,N-二异丙基乙二胺和2-[N-(2-^基-4,5-二甲氧基苯甲酯 基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫在有机溶媒中反应,导致过多污染物的排放;因此本 发明采用将二者直接进行反应,不使用溶媒的方法,具有节能环保的优点。其中N,N-二异丙 基乙二胺与2-[N-(2-^基-4,5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫的摩 尔比大于2:1;优选3:1。
[00%]本发明在生成阿考替胺之后,可W采用减压蒸馈或者直接蒸馈的方式,回收N,N- 二异丙基乙二胺;也可W直接加入乙醇和盐酸成盐。
[0029] 在盐酸阿考替胺的精制的过程中,文献采用异丙醇和盐酸,由于异丙醇的沸点为 82.6°C,而乙醇沸点为78.4°C,在回收溶剂时,乙醇消耗的能耗明显减少,且乙醇的价格比 异丙醇便宜,可W降低生产成本;采用乙醇取代异丙醇或者甲醇,还可W降低溶媒的毒性; 采用乙醇和水混和精制的方法,得到产品的纯度比异丙醇要高。
[0030] 此外,本发明还提供了盐酸阿考替胺粗品的精制方法,包括如下步骤:
[0031] (1)将2-[N-(2-^基-4,5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫 (式n化合物)粗品:
[0032] 式II化合物结构式:
[0033]
[0034] 加入N,N-二甲基甲酯胺和乙酸的混合溶剂,加热至完全溶解,加入活性碳,在此溫 度下揽拌;过滤,滤液揽拌自然冷却析晶,离屯、,在80°C~90°C,-0.095Mpa下,干燥得到2-
[N-(2-^基-4,5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物),纯 度为99.05-99.8%。
[0035] (2)取N,N-二异丙基乙二胺,加热至70°C~75°C,(在3小时内)分四批加入上述式 n化合物,升溫至95°C~105°C,揽拌(IOh)后,冷却至30°C,得到红栋色黏稠状液体。
[0036] (3)向上述液体中加入乙醇,揽拌(化),溶解得到深栋色溶液,继续加入乙醇,滴加 浓盐酸,控制内溫不超过50°C,揽拌(5h),析出白色固体,静置(Ih),离屯、得到盐酸阿考替胺 粗品。
[0037] (4)将步骤(4)制得的盐酸阿考替胺粗品,加入一定比例的乙醇和水的混合溶剂, 加热揽拌完全溶解,加入活性碳,热过滤,滤液自然降溫,待析出白色固体后,离屯、,得到精 制后的盐酸阿考替胺,纯度为99.94-99.99%。
[0038] 上述混合溶剂的N,N-二甲基甲酯胺与乙酸的体积比为1:99~99:1;优选1: 2~20: 1;最优选10:1。
[0039] 所述步骤(3)中,浓盐酸的氯化氨浓度为36%。
[0040] 所述步骤(2)-(3)在氮气保护下进行。
[0041] 所述步骤(4)中,混合溶剂的乙醇与水的体积比为1:9~9:1;优选4:1。
【具体实施方式】
[0042] 下面将结合本发明实施例对本发明的的技术方案进行详细的说明,但如下实施例 仅是用W理解本发明,而不能限制本发明,本发明可W由权利要求限定和覆盖的多种不同 方式实施。
[0043] 实施例1
[0044]
[0045] 在氮气保护下,向20L反应蓋中加入2-阳-(2,4,5-S甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-乙 氧基幾基-1,3-嚷挫(式I化合物,2kg),二正下胺2.12kg,N,N-二甲基甲酯胺化,揽拌回流 (153 °C )反应化。冷却至室溫,加入10 %盐酸水溶液13.9kg,灰白色固体析出,揽拌4h后,离 屯、,化水洗涂滤饼;在80°C~90°C,-0.095Mpa下,干燥得到2-[N-(2-径基-4,5-二甲氧基苯 甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物)粗品1.7kg,收率88%,纯度 99.55%。
[0046] 上述步骤所制备的式n化合物的核磁共振氨谱数据解析如下:
[0047] 51.31ppm(t,3H),53.78ppm(s,3H),53.83ppm(s,3H),
[004引 M.30ppm(q,2H),S6.62ppm(S,IH),S7.65ppm(S,IH),
[0049] S8.1:3ppm(s,lH),Sll.7^pm(s,lH),Sl2.4^pm(s,lH),
[0050] 上述内容可见,样品经核磁共振氨谱证实样品的结构与2-[N-(2-^基-4,5-二甲 氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物)的结构相符,符合式n化合 物的结构特征。
[0051]在氮气保护下,向20L反应蓋中加入式n化合物粗品1.化g,N,N-二甲基甲酯胺 5.6L,乙酸0.56L,加热至完全溶解,然后加入0.1kg活性碳,在此溫度下揽拌30分钟;过滤, 滤液揽拌自然冷却析晶,离屯、,在80°C~90°C,-0.095Mpa下,干燥得到2-[N-(2-^基-4,5- 二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物)1.5kg,收率89 %,纯度 为 99.8%。 「AACO1
[0化3] 在氮气保护下,向20L反应蓋中加入N,N-二异丙基乙二胺1.53化g,加热至7(TC~ 75°C,然后在3小时内分四批加入1.5kg的式n化合物(0.4+0.4+0.4+0.3kg),然后升溫至95 °C~105°C,揽拌1化后,冷却至30°C,得到红栋色黏稠状液体。向上述液体中加入2.3化乙 醇,揽拌化,溶解得到深栋色溶液,继续加入6.化乙醇,然后滴加2.16kg浓盐酸(36%),控制 内溫不超过50°C,揽拌化,析出白色固体,静置化,离屯、得到盐酸阿考替胺粗品1.9kg。
[0054]在20L反应蓋中,加入1.化g盐酸阿考替胺粗品,乙醇(13.化)和水(3.3L),升溫至 80°C~90°C,揽拌溶解后,得到栋色溶液,加入活性碳lOOg,热过滤,滤液自然降溫,待析出 白色固体后,离屯、,得到精制的盐酸阿考替胺1.化g,纯度为99.99%。
[0化5] 实施例2
[0056] 在氮气保护下,向20L反应蓋中加入2-阳-(2,4,5-S甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-乙 氧基幾基-1,3-嚷挫(式I化合物,2kg),二正下胺2.12kg,N,N-二甲基甲酯胺化,揽拌回流 (153 °C )反应化。冷却至室溫,加入10 %盐酸水溶液13.9kg,灰白色固体析出,揽拌4h后,离 屯、,化水洗涂滤饼。在80°C,-0.095Mpa下,干燥得到2-阳-(2-径基-4,5-二甲氧基苯甲酯基) 氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物)粗品1.化g,收率84.6 %。
[0057] 上述步骤所制备的式n化合物的核磁共振氨谱数据解析如下:
[0化引 S1.3:3ppm( t,3H),的.76ppm(S,3H),的.82ppm(S,3H),
[0059] 54.28ppm(q,2H),56.61ppm(s,IH),5?.63ppm(s,IH),
[0060] S8.1^pm(s,lH),Sll.71ppm(s,lH),Sl2.45ppm(s,lH),
[0061] 上述内容可见,样品经核磁共振氨谱证实样品的结构与2-[N-(2-^基-4,5-二甲 氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物)的结构相符,符合式n化合 物的结构特征。
[0062] 在氮气保护下,向20L反应蓋中加入式n化合物粗品1.化g,N,N-二甲基甲酯胺 2.05L,乙酸4.1L,加热至完全溶解,然后加入0.1kg活性碳,在此溫度下揽拌30分钟;过滤, 滤液揽拌自然冷却析晶,离屯、,在80°C,-0.095Mpa下,干燥得到1.34kg的2-[N-(2-^基-4, 5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物),收率83.9%,纯度 为99.:34%。
[0063] 在氮气保护下,向20L反应蓋中加入N,N-二异丙基乙二胺1.53化g,加热至70°C,然 后在3小时内分四批加入1.34kg的式n化合物(0.3+0.3+0.4+0.34kg),然后升溫至95°C,揽 拌1化后,冷却至30°C,得到红栋色黏稠状液体。向上述液体中加入2.3化乙醇,揽拌化,溶解 得到深栋色溶液,继续加入6.化乙醇,然后滴加2.16kg浓盐酸(36%),控制内溫不超过50 °C,揽拌化,析出白色固体,静置化,离屯、得到盐酸阿考替胺粗品1.65kg。
[0064] 在20L反应蓋中,加入1.65kg盐酸阿考替胺粗品,乙醇(9.9L)和水(1. 1L),升溫至 80°C,揽拌溶解后,得到栋色溶液,加入活性碳lOOg,热过滤,滤液自然降溫,待析出白色固 体后,离屯、,得到精制的盐酸阿考替胺1.17kg,纯度为99.94%。
[00化]实施例3
[0066] 在氮气保护下,向20L反应蓋中加入2-阳-(2,4,5-S甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-乙 氧基幾基-1,3-嚷挫(式I化合物,2kg),二正下胺2.12kg,N,N-二甲基甲酯胺化,揽拌回流 (153 °C )反应化。冷却至室溫,加入10 %盐酸水溶液13.9kg,灰白色固体析出,揽拌4h后,离 屯、,化水洗涂滤饼。在84°C,-0.095Mpa下,干燥得到2-阳-(2-径基-4,5-二甲氧基苯甲酯基) 氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物)粗品1.65kg,收率86%。
[0067] 上述步骤所制备的式n化合物的核磁共振氨谱数据解析如下:
[006引 S1.34ppm(t,3H),的.77ppm(S,3H),的.81ppm(S,3H),
[0069] M. 3^pm(q,2H),S6.63ppm(S,1H),S7.62ppm(S,1H),
[0070] S8.11ppm(s,lH),Sll.7:3ppm(s,lH),Sl2.4:3ppm(s,lH),
[0071] 上述内容可见,样品经核磁共振氨谱证实样品的结构与2-[N-(2-^基-4,5-二甲 氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物)的结构相符,符合式n化合 物的结构特征。
[0072] 在氮气保护下,向20L反应蓋中加入式n化合物粗品1.65kg,N,N-二甲基甲酯胺 5.87L,乙酸0.29L,加热至完全溶解,然后加入0.1 kg活性碳,在此溫度下揽拌30分钟;过滤, 滤液揽拌自然冷却析晶,离屯、,在80°C,-0.095Mpa下,干燥得到1.44kg的2-[N-(2-^基-4, 5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物),收率87.2%,纯度 为 99.6%。
[0073] 在氮气保护下,向20L反应蓋中加入N,N-二异丙基乙二胺1.53化g,加热至72°C,然 后在3小时内分四批加入1.44kg的式n化合物(0.3+0.3+0.4+0.44kg),然后升溫至99°C,揽 拌1化后,冷却至30°C,得到红栋色黏稠状液体。向上述液体中加入2.3化乙醇,揽拌化,溶解 得到深栋色溶液,继续加入6.化乙醇,然后滴加2.16kg浓盐酸(36%),控制内溫不超过50 °C,揽拌化,析出白色固体,静置化,离屯、得到盐酸阿考替胺粗品1.70kg。
[0074] 在20L反应蓋中,加入1.70kg盐酸阿考替胺粗品,乙醇(1. 1L)和水(9.9L),升溫至 80°C,揽拌溶解后,得到栋色溶液,加入活性碳lOOg,热过滤,滤液自然降溫,待析出白色固 体后,离屯、,得到精制的盐酸阿考替胺1.25kg,纯度为99.95%。
[00巧]实施例4
[0076]在氮气保护下,向20L反应蓋中加入2-阳-(2,4,5-S甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-乙 氧基幾基-1,3-嚷挫(式I化合物,2kg),二正下胺2.12kg,N,N-二甲基甲酯胺化,揽拌回流 (153 °C )反应化。冷却至室溫,加入10 %盐酸水溶液13.9kg,灰白色固体析出,揽拌4h后,离 屯、,化水洗涂滤饼。在88°C,-0.095Mpa下,干燥得到2-阳-(2-?基-4,5-二甲氧基苯甲酯基) 氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物)粗品1.化g,收率84.6 %。
[0077]上述步骤所制备的式n化合物的核磁共振氨谱数据解析如下:
[007引 S1.30ppm(t,3H),的.73ppm(S,3H),的.84ppm(S,3H),
[0079] 54.31ppm(q,2H),56.64ppm(s,lH),57.64ppm(s,lH),
[0080] S8.1:3ppm(s,lH),Sll.7^pm(s,lH),Sl2.41ppm(s,lH),
[0081] 上述内容可见,样品经核磁共振氨谱证实样品的结构与2-[N-(2-^基-4,5-二甲 氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物)的结构相符,符合式n化合 物的结构特征。
[0082] 在氮气保护下,向20L反应蓋中加入式n化合物粗品1.化g,N,N-二甲基甲酯胺 0.06L,乙酸5.化,加热至完全溶解,然后加入0.1kg活性碳,在此溫度下揽拌30分钟;过滤, 滤液揽拌自然冷却析晶,离屯、,在80°C,-0.095Mpa下,干燥得到1.3kg的2-阳-(2-径基-4,5- 二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-化氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物),收率82.3%,纯度为 99.2%。
[0083] 在氮气保护下,向20L反应蓋中加入N,N-二异丙基乙二胺1.53化g,加热至74°C,然 后在3小时内分四批加入1.3kg的式n化合物(0.3+0.3+0.3+0.4kg),然后升溫至102°C,揽 拌1化后,冷却至30°C,得到红栋色黏稠状液体。向上述液体中加入2.3化乙醇,揽拌化,溶解 得到深栋色溶液,继续加入6.化乙醇,然后滴加2.16kg浓盐酸(36%),控制内溫不超过50 °C,揽拌化,析出白色固体,静置化,离屯、得到盐酸阿考替胺粗品1.53kg。
[0084] 在20L反应蓋中,加入1.53kg盐酸阿考替胺粗品,乙醇(13.化)和水(3.3L),升溫至 80°C,揽拌溶解后,得到栋色溶液,加入活性碳lOOg,热过滤,滤液自然降溫,待析出白色固 体后,离屯、,得到精制的盐酸阿考替胺1.34kg,纯度为99.97%。
[0085] 实施例5
[0086] 在氮气保护下,向20L反应蓋中加入2-阳-(2,4,5-S甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-乙 氧基幾基-1,3-嚷挫(式I化合物,2kg),二正下胺2.12kg,N,N-二甲基甲酯胺化,揽拌回流 (153 °C )反应化。冷却至室溫,加入10 %盐酸水溶液13.9kg,灰白色固体析出,揽拌4h后,离 屯、,化水洗涂滤饼。在90°C,-0.095Mpa下,干燥得到2-阳-(2-径基-4,5-二甲氧基苯甲酯基) 氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物)粗品1.59kg,收率83%。
[0087] 上述步骤所制备的式n化合物的核磁共振氨谱数据解析如下:
[008引 Sl.28ppm(t,3H),的.71ppm(S,3H),的.80ppm(S,3H),
[0089] M.30ppm(q,2H),S6.60ppm(S,1H),S7.60ppm(S,1H),
[0090] 58.15ppm(s,lH),5ll.71ppm(s,lH),5l2.44ppm(s,lH),
[0091] 上述内容可见,样品经核磁共振氨谱证实样品的结构与2-[N-(2-^基-4,5-二甲 氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物)的结构相符,符合式n化合 物的结构特征。
[0092] 在氮气保护下,向20L反应蓋中加入式n化合物粗品1.59kg,N,N-二甲基甲酯胺 5.6L,乙酸0.06L,加热至完全溶解,然后加入0.1kg活性碳,在此溫度下揽拌30分钟;过滤, 滤液揽拌自然冷却析晶,离屯、,在90°C,-0.095Mpa下,干燥得到1.3kg的2-阳-(2-径基-4,5- 二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物),收率81%,纯度为 99.05%。
[0093] 在氮气保护下,向20L反应蓋中加入N,N-二异丙基乙二胺1.53化g,加热至75°C,然 后在3小时内分四批加入1.3kg的式n化合物(0.3+0.3+0.3+0.4kg),然后升溫至105°C,揽 拌1化后,冷却至30°C,得到红栋色黏稠状液体。向上述液体中加入2.3化乙醇,揽拌化,溶解 得到深栋色溶液,继续加入6.化乙醇,然后滴加2.16kg浓盐酸(36%),控制内溫不超过50 °C,揽拌化,析出白色固体,静置化,离屯、得到盐酸阿考替胺粗品1.43kg。
[0094] 在20L反应蓋中,加入1.23kg盐酸阿考替胺粗品,乙醇(13.化)和水(3.3L),升溫至 90°C,揽拌溶解后,得到栋色溶液,加入活性碳lOOg,热过滤,滤液自然降溫,待析出白色固 体后,离屯、,得到精制的盐酸阿考替胺1.07kg,纯度为99.96%。
【主权项】
1. 一种盐酸阿考替胺的制备方法,其特征在于,该制备方法包括如下步骤: (1) 取2-[^(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧基羰基-1,3-噻唑(式1化合物)、 二正丁胺、N,N-二甲基甲酰胺,搅拌回流(153°C)反应8h;冷却至室温,加入10%盐酸水溶 液,析出灰白色固体,搅拌4h后,离心,水洗涤滤饼;在80°C~90°C,-0.095Mpa下,干燥得到 2-[N-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑(式Π 化合物)粗 品。 (2) 将步骤(1)制得的式Π 化合物粗品,加入N,N-二甲基甲酰胺和乙酸的混合溶剂,加 热至完全溶解,加入活性碳,在此温度下搅拌30分钟;过滤,滤液搅拌自然冷却析晶,离心, 在80 °C~90°C,-0.095Mpa下,干燥得到2-[N-( 2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑(式Π 化合物)。 (3) 取N,N-二异丙基乙二胺,加热至70°C~75°C,在3小时内分四批加入上述式Π 化合 物,升温至95°C~105°C,搅拌IOh后,冷却至30°C,得到红棕色黏稠状液体。 (4) 向上述液体中加入乙醇,搅拌Ih,溶解得到深棕色溶液,继续加入乙醇,滴加浓盐 酸,控制内温不超过50°C,搅拌5h,析出白色固体,静置lh,离心得到盐酸阿考替胺粗品。 (5) 将步骤(4)制得的盐酸阿考替胺粗品,加入一定比例的乙醇和水的混合溶剂,加热 搅拌完全溶解,加入活性碳,热过滤,滤液自然降温,待析出白色固体后,离心,得到精制后 的盐酸阿考替胺。2. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中,混合溶剂的N,N-二甲基 甲酰胺与乙酸的体积比为1:99~99:1;优选10:1。3. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中N,N-二异丙基乙二胺与 2-[N-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1,3_噻唑的摩尔比大于2: 1;优选3:1。4. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)采用无溶剂反应。5. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)反应的加料温度为70°C~ 75Γ。6. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)反应的反应温度为95°C~ 105。。。7. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1) 一 (4)在氮气保护下进行。8. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(5)中,混合溶剂的乙醇与水的 体积比为1:9~9:1;优选4:1。
【文档编号】C07D277/56GK105924406SQ201610290666
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年5月4日
【发明人】殷殿书, 孙立杰, 赵晓雷, 李彪, 吴楠, 张伟, 吕金伟, 张清江, 王春发
【申请人】河北国龙制药有限公司
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