一种制备二氢硫色满衍生物的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备二氢硫色满衍生物的方法，包括以下步骤：在HMPA存在的条件下，以烯丙基溴化钐为还原剂，β?芳硫基酮在THF中发生偶联环化反应，反应结束经后处理得到所述的二氢硫色满衍生物。该方法首次采用烯丙基溴化钐来实现苯硫基的高效去芳香化反应，无须利用偕二甲基效应，即可高非对映选择性地实现S的α?位无取代，以及有各种单取代的二氢硫色满的合成。所合成的二氢硫色满醇经DDQ处理可得硫色满醇，该类化合物经除草活性测试，对反枝苋根的生长的抑制率可高达85.8％，接近2,4?D的阳性对照抑制率。
【专利说明】
-种制备二氨硫色满衍生物的方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成领域，具体设及一种制备二氨硫色满衍生物的方法。
【背景技术】
[0002] 硫色满及其衍生物的合成及其药物活性研究引起了农药和医药研究领域的重视。 例如硫色满酬类化合物具有广泛的生理活性，对新型隐球菌、酵母菌、小抱子丝菌、霉菌及 毛癖菌等几种重要的病源菌都有较强的抑制活性。
[0003] 虽然合成硫色满衍生物的研究较多，合成二氨硫色满的报道迄今较为少见。二氨 硫色满醇可经间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化成讽、亚讽(Synlett 2013,24,177-180)，也可 W被二氯二氯基苯酿(DDQ)氧化成苯并硫色满醇（Scheme 1)。因而运类色满衍生物可W为 制备讽、亚讽和苯并硫色满醇提供化合物前体，也可W为生理活性化合物的筛选提供新的 化合物库。
[000^
2013年，Ressig课题组报道了用二舰化衫对0-硫代酬的幾基-芳环偶联反应，来获 得二氨硫色满化合物(Synlett 2013,24,177-180)。但产物仅有两例，且产物类型局限于在 S的a-位上有偕二甲基，即需利用偕二甲基效应，且有双键位置异构的同分异构体生成 (Scheme 2)。而无偕二甲基取代的0-硫代酬仅能给出8%产率的二氨硫色满醇(Scheme 3)。
[0006]
【发明内容】
[0007]本发明提供了一种制备二氨硫色满衍生物的通用方法，不仅拓宽了底物的范围， 可W合成各种取代的二氨硫色满衍生物，同时提高了二氨硫色满的收率。产物的构型具有 高非对映选择性，且没有双键异构的同分异构体副产物生成。
[000引一种制备二氨硫色满衍生物的方法，包括W下步骤：
[0009] 在六甲基憐酷胺化MPA)存在的条件下，W締丙基漠化衫为还原剂，0-芳硫基酬在 有机溶剂中发生偶联环化反应，反应结束后，经过后处理得到所述的二氨硫色满衍生物；
[0010] 所述的0-芳硫基酬、締丙基漠化衫和二氨硫色满衍生物的结构分别如式I、11和 III所示：
[0011]
1234 式I和III中，Ri独立地选自Cl~Cs烷基、取代或者未取代的苯基、取代或者未取代 的巧喃基； 2
[001引 R2独立地选自任意取代的Cl~C日烷基、打~C日烷氧基或面素； 3 R3独立地选自H或Cl~Cs烷基，R4独立地选自Cl~Cs脂肪族控基，或者R4、R 3和连接它 们的基团形成五元环(例如环戊基)或者六元环(环己基）。 4 本发明首次采用締丙基漠化衫来实现苯硫基的高效去芳香化反应，无须利用偕二 甲基效应，即可实现S的a-位无取代，W及有取代的二氨硫色满的合成，取代基可W是多种 结构的烷基和芳基，丰富了产物的结构类型。值得指出的是，使用本发明的方法，硫的O-位 无取代的二氨硫色满产率可达70%，而文献方法（Synlett 2013,24,177-180)产率仅为 8%。
[0016] 作为优选，所述的Ri为甲基、乙基、苯基、2-巧喃基，所述的R2为甲基、甲氧基、氯、 漠，所述的R3为H、甲基，所述的R4为甲基、乙基、丙基。
[0017] 所述有机溶剂为酸类溶剂，作为优选，所述有机溶剂为四氨巧喃，此时，反应收率 巧局。
[001引本发明中，所述的0-芳硫基酬与締丙基漠化衫的物质的量之比为1.0:2.0~2.5。
[0019] 作为优选，反应具体操作为:在氮气保护下，将衫粉和締丙基漠于四氨巧喃中原位 反应得到所述的締丙基漠化衫溶液，然后将HMPA加入締丙基漠化衫溶液并降溫至-30°C W 下，再将e-芳硫基酬的四氨巧喃溶液加入进行还原反应。
[0020] 作为优选，所述的后处理包括：向反应液中加入饱和的酒石酸钢钟水溶液，反应液 逐渐回升到室溫，用乙酸乙醋萃取，得到的有机相进行洗涂、干燥、浓缩和柱层析，得到所述 的二氨硫色满衍生物。
[0021] 与现有技术相比，本发明的优点主要体现在：
[0022] (1)使用有机衫作偶联试剂来实现有烧硫基取代芳环的去芳香化，反应条件溫和、 反应时间短、收率高；
[0023] (2)产物二氨硫色满的结构多样，可W是S的a位有各种取代基，也可W无取代，而 不必局限于须有偕二甲基取代，从而可W为生理活性化合物的筛选提供新的化合物库。
【附图说明】
[0024] 图1为实施例1的产物的Ih NMR图谱；
[0025] 图2为实施例1的产物的I3C NMR图谱。
【具体实施方式】
[0026] W下W具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的适用范围并不局 限于W下实例。下列产物均经Ih NMR和I3C NMR确认。
[0027] 实施例1:
[002引
[00 巧]4-methyl-2-pheny1-3,4,4a,7-tetrahy化〇-2H-thioc虹omen-4-ol(IIIa)
[0030] 4-甲基-2-苯基-反-3，4，4a，7-四氨-2H-硫色满-4-醇的制备
[0031] 投料物质的量比为4-苯基-4-(苯硫基)-2-下-酬:締丙基漠化衫=1.0:2.5,其中 4-苯基-4-(苯硫基)-2-下酬Immol，有机溶剂为四氨巧喃，用量为30mL，于-30°C下往締丙基 漠化衫的四氨巧喃溶液中注入4-苯基-4-(苯硫基)下-2-酬的四氨巧喃溶液，反应30分钟。
[0032] 在氮气保护下，将衫粉和締丙基漠于四氨巧喃中室溫下揽拌反应1小时，生成締丙 基漠化衫，随后用注射器将HMPA加入反应体系，并将反应体系的溫度降低至-30°C。然后将 e-芳硫基酬的四氨巧喃溶液通过注射器加入上述反应体系，TLC跟踪至原料反应完全。向反 应混合物中加入饱和酒石酸钢钟溶液（20ml)，反应液逐渐回升到室溫，用乙酸乙醋萃取 (20ml X3)，有机相依次用饱和碳酸氨钢钢溶液(20ml)、稀盐酸(20ml)饱和食盐水(20ml)洗 涂，无水化2S化干燥。浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(展开剂:EtOAc/Pe化OI = 1:30 ~1:20 )，得到产物4-甲基-2-苯基-反-3，4，4a，7-四氨-2H-硫色满-4-醇，收率78 %。产物表 征数据如下：1h NMR(600MHz，CDCl3)S7.41(d，J = 7.甜z，2H)，7.36(t，J = 7.細z，2H)，7.31- 7.29(m，lH)，6.15-6.13(m，lH)，6.03-6.01(m，lH)，5.92-5.90(m，lH)，4.15(dd，J=12.4， 2.9Hz，lH)，3.13(t J = 7.1Hz，lH)，2.86-2.74(m，2H)，2.37(t J=12.6Hz，lH)，2.29(dd J =12.8,2.9Hz，lH)，1.22(s，3H)."C 匪R(l〇〇MHz，CDCl3)Sl40.4，130.6，128.7，127.8， 127.6,126.8,125.2,123.6,73.6,50.4,49.8,45.9,28.0,21.8.
[0033] 应用例I
[0034] 将实施例1得到的二氨硫色满醇0.2mmol，乙酸乙醋2ml，DDQ0.24mmol于25ml圆底 烧瓶中室溫下揽拌30min即可，将反应体系在旋转蒸发仪上减压蒸馈浓缩，所得粗品经硅胶 柱层析分离纯化，W高于99%的收率得到苯并硫色满醇化合物，结构如式(IVa)所示：
[0035]
[0036] 经除草活性测试(方法见张应烙，尹彩萍，叶圣涛等，棉幢肠道真菌化oma SP. HC03 除草和免疫抑制成分研究，《天然产物研究与开发》，2010，22，600-602 .)，苯并硫色满醇化 合物对反枝宽根的生长有72.4%的抑制率。
[0037] 出施彻19.
[00；3 引
[0039] 2-(4-chlo;rophenyl )-4-methyl-3,4,4a,7-tetrahyd;r〇-2H-thioch;romen-4-〇l (I Hb) 4-甲基-2-( 4-氯苯基)-反-3，4，4a，7-四氨-2H-硫色满-4-醇的制备
[0040] 投料物质的量比为4-(4-氯苯基)-4-(苯硫基)-2-下酬:締丙基漠化衫= 1.0:2.5， 其中4-(4-氯苯基)-4-(苯硫基)-2-下酬Immol，有机溶剂为四氨巧喃，用量为30mL，于-30°C 下往締丙基漠化衫的四氨巧喃溶液中注入4-(4-氯苯基)-4-(苯硫基)2-下-酬的四氨巧喃 溶液，反应30分钟。
[0041] 其它同实施例1，得到4-甲基-2-(4-氯苯基）-反-3,4,4a，7-四氨-2H-硫色满-4- 醇，收率59 %。
[00创连施例3:
[0043]
[0044] 2-(2-chlo;rophenyl )-4-methyl-3,4,4a,7-tetrahyd;r〇-2H-thioch;romen-4-〇l (IIIc)
[0045] 4-甲基-2-( 2-氯苯基)-反-3，4，4a，7-四氨-2H-硫色满-4-醇的制备
[0046] 投料物质的量比为4-(2-氯苯基)-4-(苯硫基)-2-下酬:締丙基漠化衫= 1.0:2.5， 其中4-(2-氯苯基)-4-(苯硫基)-2-下酬Immol，有机溶剂为四氨巧喃，用量为30mL，于-30°C 下往締丙基漠化衫的四氨巧喃溶液中注入4-(2-氯苯基)-4-(苯硫基)-2-下酬的四氨巧喃 溶液，反应30分钟。
[0047] 其它同实施例1，得到4-甲基-2-(2-氯苯基）-反-3,4,4a，7-四氨-2H-硫色满-4- 醇，收率53 %。
[004引实施例4:
[0049]
[0050] 2-(4-bromophenyl)-4-methyl-3,4,4a,7-tetrahydr〇-2H-thiochromen-4-〇l (Hid)
[0051 ] 4-甲基-2-( 4-漠苯基)-反-3,4,4a ,7-四氨-2H-硫色满-4-醇的制备。
[0052]投料物质的量比为4-(4-漠苯基)-4-(苯硫基)-2-下酬:締丙基漠化衫= 1.0:2.0, 其中4-(4-漠苯基)-4-(苯硫基)-2-下酬Immol，有机溶剂为四氨巧喃，用量为30mL，于-30°C 下往締丙基漠化衫的四氨巧喃溶液中注入4-(4-漠苯基)-4-(苯硫基)-2-下-酬的四氨巧喃 溶液，反应30分钟。
[0053] 其它同实施例1，得到4-甲基-2-(4-漠苯基）-反-3,4,4a，7-四氨-2H-硫色满-4- 醇，收率66 %。
[0化41 出施彻15.
[0化5
[0061]
[0062] 4-methy1-2-(4-(trifIuoromethyI)phenyI)-3,4,4a,7-tetrahydr〇-2H- thiochromen-4-ol(IIIf)
[0063] 4-甲基-2-(4-S氣甲基苯基)-反-3,4,4a，7-四氨-2H-硫色满-4-醇的制备
[0064] 投料物质的量比为4-(4-S氣甲基苯基)-4-(苯硫基)-2-下酬:締丙基漠化衫= 1.0:2.5，其中4- (4-S氣甲基苯基)-4-(苯硫基)-2-下酬Immo 1，有机溶剂为四氨巧喃，用量 为30mL，于-30°C下往締丙基漠化衫的四氨巧喃溶液中注入4-(4-S氣甲基苯基)-4-(苯硫 基)-2-下酬的四氨巧喃溶液，反应30分钟。
[0065] 其它同实施例1，得到4-甲基-2-(4-S氣甲基苯基)-反-3,4,4a，7-四氨-2H-硫色 满-4-醇，收率69 %。
[0066] 应用例2
[0067] 将实施例6得到的二氨硫色满醇产物0.2mmol，乙酸乙醋2ml，DDQ0.24mmol于25ml 圆底烧瓶中室溫下揽拌30min即可，将反应体系在旋转蒸发仪上减压蒸馈浓缩，所得粗品经 硅胶柱居析A离述化.W高于99%的收率得到苯并硫色满醇化合物，结构如式（I Yb)所示：
[006引
[0069] 经除草活性测试，该化合物对反枝宽根的生长有85.8%的抑制率，与2,4-D的阳性 对照抑制率88.9 %相当。
[0070] 连脯例7:
[0071]
[0072] Z-(^4-methoxyphenyJJ-4-methyl-3,4,4a, 7-tetrahydr〇-2H-thiochromen-4-〇l (IIIg)
[0073] 4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-反-3，4，4a，7-四氨-2H-硫色满-4-醇的制备
[0074] 投料物质的量比为4-(4-甲氧基苯基)-4-(苯硫基)-2-下酬:締丙基漠化衫= 1.0: 2.5,其中4-(4-甲氧基苯基）-4-(苯硫基）-2-下酬Immol，有机溶剂为四氨巧喃，用量为 30mL，于-30°C下往締丙基漠化衫的四氨巧喃溶液中注入4-(4-甲氧基苯基)-4-(苯硫基)- 2-下酬的四氨巧喃溶液，反应30分钟。
[0075] 其它同实施例1，得到4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-反-3,4,4a，7-四氨-2H-硫色满- 4-醇，收率62 %。
[0076] 实施例8:
[0077
[0078] 4,6-dimethyl-2-pheny1-3,4,4a,7-tetrahy化〇-2H-thioc虹omen-4-ol(II比）
[0079] 4，6-二甲基-2-苯基-反-3，4，4a，7-四氨-2H-硫色满-4-醇的制备
[0080] 投料物质的量比为4-苯基-4-(对甲苯基硫代)-2-下酬:締丙基漠化衫= 1.0:2.5， 其中4-苯基-4-(对甲苯基硫代)-2-下酬Immo 1，有机溶剂为四氨巧喃，用量为30mL，于-30°C 下往締丙基漠化衫的四氨巧喃溶液中注入4-苯基-4-(对甲苯基硫代)-2-下酬的四氨巧喃 溶液，反应30分钟。
[0081 ] 其它同实施例1，得到4，6-二甲基-2-苯基-反-3，4，4a，7-四氨-2H-硫色满-4-醇， 收率66 %。
[0082] 实施例9:
[0083]
[0084] 2-(4-metho:xypheny 1 )-4,6-dimethy 1-3,4,4a, 7-te1:rahy 化 〇-2H-thioch;romen- 4-〇l(IIIi)
[0085] 4,6-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)-反-3,4,4a，7-四氨-2H-硫色满-4-醇的制备
[0086] 投料物质的量比为4-(4-甲氧基苯基)-4-(对甲苯基硫代)-2-下酬:締丙基漠化衫 = 1.0:2.5,其中4-(4-甲氧基苯基)-4-(对甲苯基硫代)-2-下酬Immol，有机溶剂为四氨巧 喃，用量为30mL，于-30°C下往締丙基漠化衫的四氨巧喃溶液中注入4-(4-甲氧基苯基)-4- (对甲苯基硫代)-2-下酬的四氨巧喃溶液，反应30分钟。
[0087] 其它同实施例1，得到4,6-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)-反-3,4,4曰，7-四氨-2护硫 色满-4-醇，收率64 %。
[008引连施例10:
[0089]
为30mL，于-30°C下往締丙基漠化衫的四氨巧喃溶液中注入4-(4-漠苯基)-4-(对甲苯基硫 代)-2-下酬的四氨巧喃溶液，反应30分钟。
[0093] 其它同实施例1，得到4,6-二甲基-2-(4-漠苯基)-反-3,4,4a，7-四氨-2H-硫色满- 4-醇，收率67 %。
[0094] 连施例11:
[0095]
[0096] 2-(3-b;romo 地 enyl )-4,6-dimethyl-3,4,4a, 7-te1:rahy 化 〇-2H-thioch;romen-4- Ol(IHk)
[0097] 4,6-二甲基-2-(3-漠苯基)-反-3,4,4a，7-四氨-2H-硫色满-4-醇的制备
[0098] 投料物质的量比为4-(3-漠苯基）-4-(对甲苯基硫代）-2-下酬：締丙基漠化衫= 1.0:2.5,其中4-(3-漠苯基)-4-(对甲苯基硫代)-2-下酬Immol，有机溶剂为四氨巧喃，用量 为30mL，于-30°C下往締丙基漠化衫的四氨巧喃溶液中注入4-(3-漠苯基)-4-(对甲苯基硫 代)-2-下酬的四氨巧喃溶液，反应30分钟。
[0099] 其它同实施例1，得到4,6-二甲基-2-(3-漠苯基)-反-3,4,4a，7-四氨-2H-硫色满- 4-醇，收率63 %。
[0100] 实施例12:
[0101]
[0102] 8-b;rom〇-2-(2-chlo;rophenyl)-4-methyl-3,4,4a,7-tetrahyd;r〇-2H-thiocbome n-4-〇l(IIIl)
[0103] 4-甲基-8-漠-2-(2-氯苯基)-反-3,4,4a，5-四氨-2H-硫色满-4-醇的制备
[0104] 投料物质的量比为4-((2-漠苯基)硫基)-4-(2-氯苯基)-2-下酬:締丙基漠化衫= 1.0:2.5，其中4-( (2-漠苯基)硫基)-4-( 2-氯苯基)-2-下酬Immol，有机溶剂为四氨巧喃，用 量为30mL，于-30°C下往締丙基漠化衫的四氨巧喃溶液中注入4-((2-漠苯基)硫基)-4-(2- 氯苯基)-2-下酬的四氨巧喃溶液，反应30分钟。
[0105] 其它同实施例1，得到4-甲基-8-漠-2-(2-氯苯基)-反-3,4,4a，5-四氨-2H-硫色 满-4-醇，收率53 %。
[0106] 实施例13:
[0107]
[0108] 2-(furan-2-y1)-4-methy1-3,4,4a,7-tetrahyd;r〇-2H-thioc虹omen-4-ol(IIIm)
[0109] 4-甲基-2-( 2-巧喃基)-反-3，4，4a，7-四氨-2H-硫色满-4-醇的制备
[0110] 投料物质的量比为4-(2-巧喃基)-4-(苯硫基)-2-下酬:締丙基漠化衫= 1.0:2.5， 其中4-(2-巧喃基)-4-(苯硫基)-2-下酬Immol，有机溶剂为四氨巧喃，用量为30mL，于-30°C 下往締丙基漠化衫的四氨巧喃溶液中注入4-(2-巧喃基)-4-(苯硫基)-2-下酬的四氨巧喃 溶液，反应30分钟。
[0111] 其它同实施例1，得到4-甲基-2-( 2-巧喃基）-反-3，4，4a，7-四氨-2H-硫色满-4- 醇，收率79 %。
[0112] 实施例14:
[0113]
[0114] 2,4-dimethy 1-3,4,4a,7-tet;r址yd;r〇-2H-thioc虹omen-4-ol(III n)
[0115] 2,4-二甲基-反-3,4,4a，7-四氨-2H-硫色满-4-醇的制备
[0116] 投料物质的量比为4-(苯硫基)-2-戊酬:締丙基漠化衫=1.0 :2.5,其中4-(苯硫 基)-2-戊酬Immol，有机溶剂为四氨巧喃，用量为30mL，于-30°C下往締丙基漠化衫的四氨巧 喃溶液中注入4-(苯硫基)-2-戊酬的四氨巧喃溶液，反应30分钟。
[0117] 其它同实施例1，得到2，4-二甲基-反-3，4，4a，7-四氨-2H-硫色满-4-醇，收率83 % [011引实施例15:
[0119；
[0120] 4-ethy 1-3,4,4a, 7-tet;r 址 yd;r〇-2H-thioc 虹 omen-4-ol (II Io)
[0121] 4-乙基-反-3，4，4a，7-四氨-2H-硫色满-4-醇的制备
[0122] 投料物质的量比为1 -(苯硫基)-3-戊酬:締丙基漠化衫=1.0 :2.5，其中1 -(苯硫 基)-3-戊酬Immol，有机溶剂为四氨巧喃，用量为30mL，于-30°C下往締丙基漠化衫的四氨巧 喃溶液中注入1-(苯硫基)-3-戊酬的四氨巧喃溶液，反应30分钟。
[0123] 其它同实施例1，得到4-乙基-反-3，4，4a，7-四氨-2H-硫色满-4-醇，收率80%。
【主权项】
1. 一种制备二氢硫色满衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤： 在六甲基磷酰胺(HMPA)存在的条件下，以烯丙基溴化钐为还原剂，β-芳硫基酮在有机 溶剂中发生偶联环化，反应结束，经后处理得到所述的二氢硫色满衍生物； 所述的芳硫基酮、烯丙基溴化钐和二氢硫色满衍生物的结构分别如式Ι、Π 和III所 示：式I和III中，R1独立地选自烷基、取代或者未取代的苯基、取代或者未取代的呋 喃基； R2独立地选自任意取代的&~(：5烷基、&~(：5烷氧基或卤素； R3独立地选自11或&~(：5烷基，R4独立地选自&~(： 5脂肪族烃基，或者R4、R3和连接它们的 基团形成五元环或者六元环。2. 根据权利要求1所述的制备二氢硫色满衍生物的方法，其特征在于，所述的R1为甲基、 乙基、苯基或2-呋喃基。3. 根据权利要求1所述的制备二氢硫色满衍生物的方法，其特征在于，所述的R2为甲基、 甲氧基、氯或溴。4. 根据权利要求1所述的制备二氢硫色满衍生物的方法，其特征在于，所述的R3为Η或甲 基。5. 根据权利要求1所述的制备二氢硫色满衍生物的方法，其特征在于，所述的R4为甲基、 乙基或丙基。6. 根据权利要求1所述的制备二氢硫色满衍生物的方法，其特征在于，所述有机溶剂为 四氢呋喃。7. 根据权利要求1所述的制备二氢硫色满衍生物的方法，其特征在于，所述的β_芳硫基 酮与烯丙基溴化钐的物质的量之比为1. 〇: 2.0~2.5。8. 根据权利要求1所述的制备二氢硫色满衍生物的方法，其特征在于，反应具体操作 为:在氮气保护下，将钐粉和烯丙基溴于四氢呋喃中原位反应得到所述的烯丙基溴化钐溶 液，然后将六甲基磷酰胺加入烯丙基溴化钐溶液并降温至_30°C以下，再将β-芳硫基酮的四 氢呋喃溶液加入进行偶联环化反应。9. 根据权利要求1所述的制备二氢硫色满衍生物的方法，其特征在于，所述的后处理包 括：向反应液中加入饱和的酒石酸钠钾水溶液，反应液逐渐回升到室温，用乙酸乙酯萃取， 得到的有机相进行洗涤、干燥、浓缩和柱层析，得到所述的二氢硫色满衍生物。
【文档编号】A01N43/18GK105924425SQ201610286430
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年4月29日
【发明人】王小霞, 谢婷婷, 李建永
【申请人】浙江师范大学