一种盐酸阿普林定的药物组合物及其医药用图
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸阿普林定的药物组合物及其医药用途，本发明提供的盐酸阿普林定的药物组合物中含有盐酸阿普林定和一种从太子参的干燥块根中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，盐酸阿普林定、化合物(Ⅰ)单独作用时，可以镇静安神；盐酸阿普林定和化合物(Ⅰ)联合作用时，镇静安神效果更为明显，可以开发成镇静安神的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
【专利说明】
-种盐酸阿普林定的药物组合物及其医药用途
技术领域
[0001] 本发明属于生物医药领域，设及盐酸阿普林定的新用途，具体设及一种盐酸阿普 林定的药物组合物及其医药用途。
【背景技术】
[0002] 盐酸阿普林定化学名称为N，N'-二乙基-N'-2-巧满基-N'-苯基-1,3-丙二胺单盐 酸盐。
[000；3]盐酸阿普林定属化-类抗屯、律失常药物，抑制细胞膜对Na+的通透性，但不促进K+外 流，能减慢屯、脏传导系统各部分的传导，降低膜反应性，提高兴奋阔值，延长屯、房、房室结、 希氏-浦肯野系统和屯、室的有效适应期，阻滞旁路的前向和逆向传导。
[0004] 迄今为止，尚未见盐酸阿普林定及其药物组合物与镇静安神的相关性报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种盐酸阿普林定的药物组合物，该药物组合物中含有盐 酸阿普林定和一种天然产物，盐酸阿普林定和该天然产物可W协同镇静安神。
[0006] 本发明的上述目的是通过下面的技术方案得W实现的：
[0007] -种具有下述结构式的化合物(I)，
[0008
[0009] -种盐酸阿普林定的药物组合物，包括盐酸阿普林定、如权利要求1所述的化合物 (I)和药学上可W接受的载体，制备成需要的剂型。
[0010] 进一步地，药学上可W接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、 崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
[ocm]进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、 膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
[0012]上述化合物（I)的制备方法，包含W下操作步骤：（a)将太子参的干燥块根粉碎，用 75~85%乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油酸、乙酸乙醋和水饱和 的正下醇萃取，分别得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；（b)步骤(a)中正 下醇萃取物用大孔树脂除杂，先用10%乙醇洗脱8个柱体积，再用70%乙醇洗脱10个柱体 积，收集70 %洗脱液，减压浓缩得70 %乙醇洗脱浓缩物；（C)步骤(b)中70 %乙醇洗脱浓缩物 用正相硅胶分离，依次用体积比为60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烧-甲醇梯度洗脱得到4 个组分；（d)步骤k)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1、4:1和2:1的二氯 甲烧-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分 离，用体积百分浓度为75 %的甲醇水溶液等度洗脱，收集10~15个柱体积洗脱液，洗脱液减 压浓缩得到化合物(I)。
[0013] 进一步地，化合物（I)的制备方法中，步骤(a)用80%乙醇热回流提取，合并提取 液。
[0014] 进一步地，化合物(I)的制备方法中，所述大孔树脂为DlOl型大孔吸附树脂。
[0015] 进一步地，化合物（I)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烧代替乙酸乙醋进行萃 取，得到二氯甲烧萃取物。
[0016] 上述化合物(I)在制备镇静安神的药物中的应用。
[0017] 上述盐酸阿普林定的药物组合物在制备镇静安神的药物中的应用。
[001引本发明的优点：
[0019] 本发明提供的盐酸阿普林定的药物组合物中含有盐酸阿普林定和一种从太子参 的干燥块根中分离得到的结构新颖的天然产物，盐酸阿普林定和该天然产物单独作用时， 具有镇静安神作用；二者联合作用时，镇静安神作用更强，可W开发成镇静安神的药物。本 发明与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不W此限定本发明保护范 围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可W对 本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
[0021] 实施例1:化合物(I)分离制备及结构确证
[0022] 试剂来源：乙醇、石油酸、乙酸乙醋、正下醇、二氯甲烧为分析纯，购自上海凌峰化 学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
[0023] 分离方法：（a)将太子参的干燥块根（2kg)粉碎，用80%乙醇热回流提取（1^X3 次），合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油酸(化X3次）、乙酸乙醋(化X3次)和水饱 和的正下醇(化X3次)萃取，分别得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；（b) 步骤(a)中正下醇萃取物用DlOl型大孔树脂除杂，先用10%乙醇洗脱8个柱体积，再用70% 乙醇洗脱10个柱体积，收集70%洗脱液，减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物；（C)步骤(b)中 70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为60:1 (10个柱体积）、30:1 (8个柱体 积）、15:1(10个柱体积)和5:1(8个柱体积）的二氯甲烧-甲醇梯度洗脱得到4个组分；（d)步 骤山）中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1(10个柱体积）、4:1(8个柱体积） 和2:1(6个柱体积）的二氯甲烧-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e)步骤(d)中组分2用十八烧 基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱，收集10~15 个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(I)(355mg，HPLC归一化纯度大于98 % )。
[0024] 结构确证:浅黄色粉末;皿-ESI-MS显示[M+Na]+为m/z 345.1620,结合核磁特征可 得分子式为C20H22N2O2，不饱和度为11。核磁共振氨谱数据SH(ppm，DMSO-ds，400MHz): H-3 (3.86，m)，H-5(2.78，m)，H-5(3.01，m)，H-6(1.77，dd，J=13,7)，H-6(2.85，m)，H-9(7.11，d， J = 7.5)，H-10(6.82，t，J = 7.5)，H-ll(7.06，td，J = 7.5，l)，H-12(6.74，d，J = 7.5)，H-14 (1.29，m)，H-14(1.95，dt，J=13,3)，H-15(2.03，m)，H-16(2.78，m)，H-18(5.01，s)，H-18 (5.08，s)，H-19(5.72，m)，H-20(2.06，m)，H-21(2.21，t，J=12)，H-21(2.48，dd，J=12， 4.5)，16-C〇2Me (3.71，S);核磁共振碳谱数据Sc (卵m，DMSO-ds，I OOMHz ):171.4(C，2-C)，60.3 (CH，3-C)，53.2(Ol2,5-C)，42.5(ai2,6-C)，56.1(C，7-C)，134.8(C，8-C)，119.4(CH，9-C)， 120.9(CH，10-C)，127.3(CH，ll-C)，109.4(CH，12-C)，143.7(C，13-C)，31.6(Ol2，14-C)， 29.7(CH，15-C)，42.8(CH，16-C)，114.1(CH2，18-C)，141.2(CH，19-C)，35.3(CH，20-C)，56.1 (C 此，21-〇，168.3(〔，16-(：〇216)，51.1(邸3，16-(：〇216)。11?光谱表明该化合物含有醋幾基 (1725cm-i)基团。Ih-NMR谱显示四个芳族共振信号（姐6.74,6.82,7.06,7.11)，一个甲基醋 基（如3.71 )，W及一个乙締基侧链（姐5 . Ol，5.08和5.72)。"C-醒R谱显示了20个共振碳信 号，包括一个甲氧基，五个亚甲基（一个締属亚甲基），九个次甲基(五个締属次甲基），五个 季碳(一个醋幾基碳，一个締属季碳，W及与吗I噪氮相连的两个季碳C-2和C-13)。四个芳香 族次甲基共振碳为吗I噪部分的芳族碳化-9，(：-10，(：-11，(：-12)，締属季碳信号如171.4归属 于C-2。醋幾基碳的信号为SC168.3,乙締基侧链C出CH-的化学位移为SC114.1和141.2dC0SY 谱显示该化合物存在NC此CH( CHC此)C肥出CH和NC此C此部分结构，后者对应于C-5-C-6,前者 对应C-21-C-20-(C-19-C-18)-C-15-C-14-C-3。综合氨谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，W及文 献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过EC的式验确 定，理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下：
[0025；
[00%]实施例2:药理作用 [0027] 1、材料与方法
[002引 1.1动物
[0029] 昆明种小鼠，体重18~25g，由中国药科大学实验动物室繁殖并提供。
[0030] 1.2试剂与样品
[0031 ]盐酸阿普林定购自中国药品生物制品检定所。化合物（I)自制，制备方法见实施例 Io
[00创 1.3小鼠分组及模型制备
[00削小鼠随机分为4组，每组12只，分别为模型对照组、盐酸阿普林定组(40mg ? kg-i)、 化合物（I)组(40mg ? kg-i)、盐酸阿普林定与化合物（I)组合物组【20mg ? kg-i盐酸阿普林定 +20mg ? kg-i化合物（I)】，口服灌胃给药。
[0034] 1.4戊己比妥钢阔下催眠剂量测定
[0035] 灌胃给药后比，每鼠腹腔注射戊己比妥钢30mg/kg，观察并记录15min内翻正反射 消失达IminW上的小鼠数，换算成百分率，进行统计学比较。
[0036] 1.6戊己比妥钢睡眠时间的测定
[0037] 灌胃给药半小时后，腹腔注射戊己比妥钢30mg/kg，W翻及反封完全消失至恢复正 常所需的时间作为睡眠指标，进行组间比较。
[003引1.7统计学方法
[0039] 实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差 分析和t检验，WP<0.05为差异有统计学意义。
[0040] 2、实验结果
[0041] 2.1对戊己比妥钢阔下催眠程度的影响
[0042] 与模型对照组比较，盐酸阿普林定与化合物（I)组合物组翻正反射消失达IminW 上动物百分率明显增加(P<〇.01);与模型对照组比较，盐酸阿普林定组、化合物（I)组翻正 反射消失达IminW上动物百分率增加(P<0.05)，表明组合物明显加深催眠程度，药物对戊 己比妥钢阔下的催眠剂量，有明显的协同催眠作用。结果见表1。
[0043] 2.2对戊己比妥钢睡眠时间的影晌
[0044] 与模型对照组比较，盐酸阿普林定与化合物（I)组合物组翻正反射消失时间明显 延长(P<0.01);与模型对照组比较，盐酸阿普林定组、化合物（I)组翻正反射消失时间延长 (P<0.05)。表明药物能显著延长戊己比妥钢的睡眠时间。结果见表1。
[0045] 表1对戊己比妥钢阔下催眠程度及睡眠时间的影响
[0046]
[0047] 上述结果表明，盐酸阿普林定、化合物（I)单独作用时，对中枢神经系统具有抑制 作用，可W镇静安神;盐酸阿普林定和化合物（I)联合作用时，对中枢神经系统的抑制作用 进一步提高，镇静安神效果更好，可W开发成镇静安神的药物。
[0048] 上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不W此限定本发明的保护 范围。本领域的普通技术人员应当理解，可W对本发明的技术方案进行修改或者等同替换， 而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
【主权项】
1. 一种具有下述结构式的化合物α)，2. -种盐酸阿普林定的药物组合物，其特征在于:包括盐酸阿普林定、如权利要求1所 述的化合物(I)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。3. 根据权利要求2所述的盐酸阿普林定的药物组合物，其特征在于:药学上可以接受的 载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附 载体或润滑剂。4. 根据权利要求2所述的盐酸阿普林定的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片 剂、胶囊剂、□服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注 射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。5. 权利要求1所述的化合物（I)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：（a)将太 子参的干燥块根粉碎，用75~85%乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石 油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇 萃取物；（b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用10%乙醇洗脱8个柱体积，再用 70%乙醇洗脱10个柱体积，收集70%洗脱液，减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物；（c)步骤(b) 中70 %乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲 烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；（d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比 为8:1、4:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e)步骤(d)中组分2用十八烷基 硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱，收集10~15个 柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(I)。6. 根据权利要求5所述的化合物（I)的制备方法，其特征在于:步骤(a)用80%乙醇热回 流提取，合并提取液。7. 根据权利要求5所述的化合物（I)的制备方法，其特征在于:所述大孔树脂为D101型 大孔吸附树脂。8. 根据权利要求5所述的化合物（I)的制备方法，其特征在于:步骤(a)中用二氯甲烷代 替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。9. 权利要求1所述的化合物（I)在制备镇静安神的药物中的应用。10. 权利要求2~4任一所述的盐酸阿普林定的药物组合物在制备镇静安神的药物中的 应用。
【文档编号】A61K31/136GK105924441SQ201610264231
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年4月23日
【发明人】徐玉仙
【申请人】徐玉仙