浓缩器的制造方法

浓缩器的制造方法
【专利摘要】浓缩器。将过滤体腔液而生成的蛋白质水溶液进行浓缩的浓缩器中，可实现高倍率的浓缩且确保蛋白质的高回收率。浓缩器(22)的分离膜(60)如下构成：60％以上且80％以下的孔隙率、利用毛细管上升法测定的分离膜的液面上升值换算为内径200μm的中空纤维膜时为60mm～150mm，在实施使浓度3g/dL的蛋白质水溶液原液以流速50mL/分钟的速度通液而得到蛋白质水溶液的浓缩液的浓缩工序时，满足条件(1)、(2)。(1)将5L蛋白质水溶液原液浓缩时的最大膜间压力差为500mmHg以下，(2)将2L蛋白质水溶液原液浓缩时的膜间压力差设为A、将5L蛋白质水溶液原液浓缩时的膜间压力差设为B时，B/A≤1.6。
【专利说明】
浓缩器
技术领域
[0001 ]本发明设及腹水、胸水、屯、包液等体腔液的浓缩器。
【背景技术】
[0002] 例如作为难治性腹水症的治疗法，有如下腹水过滤浓缩再静注法(Ce 11 -free and Concentrated Ascites Reinfusion Therapy):从患者采集腹水，将该腹水过滤，去除癌细 胞、细菌等病因物质，生成包含白蛋白等的蛋白质水溶液，之后将该蛋白质水溶液浓缩，将 该浓缩液再次注入至体内。
[0003] 上述蛋白质水溶液的浓缩中通常使用有与腹水处理回路连接的浓缩器(参照专利 文献1、2)。该浓缩器在主体内部具有中空纤维膜等分离膜，使蛋白质水溶液的水分通过分 离膜而分离从而将蛋白质水溶液浓缩。
[0004] 现有技术文献
[0005] 专利文献
[0006] 专利文献1:日本特开平5-220219号公报
[0007] 专利文献2:日本特开平5-168699号公报

【发明内容】

[000引发明要解决的问题
[0009] 然而，由腹水等过滤而生成的蛋白质水溶液的粘度高、蛋白质的粘附性高，因此， 即使为IL左右的少量的浓缩，蛋白质也粘附于分离膜，分离膜开始产生堵塞的情况较多。开 始产生堵塞时，水分难W通过分离膜的空孔，因此，无法从蛋白质水溶液充分地去除水分， 难W实现5倍左右的高倍率的浓缩。此处，浓缩倍率是指，浓缩前的蛋白质水溶液量除W浓 缩液量而得到的值。另一方面，想要抑制堵塞时，如果提高分离膜的孔隙率，则目前蛋白质 也会与水分一起通过分离膜的空孔而漏出。其结果，被浓缩的蛋白质溶液(浓缩液）中的蛋 白质的回收率变低。
[0010] 本申请是鉴于上述方面而作出的，其目的在于，将过滤腹水等体腔液而生成的蛋 白质水溶液进行浓缩的浓缩器中，实现高倍率的浓缩、且确保蛋白质的高回收率。
[00"]用于解决问题的方案
[0012] 本发明人等发现:通过将浓缩器的分离膜的孔隙率和亲水性程度调整为规定的范 围，从而可W实现高倍率的浓缩、且实现高的蛋白质回收率，至此完成了本发明。
[0013] 目P，本发明的方案包括W下。
[0014] (a)-种浓缩器，其为将过滤体腔液而生成的蛋白质水溶液通过分离膜进行浓缩 的浓缩器，
[0015] 前述分离膜如下构成：60% W上且80% W下的孔隙率、W及利用毛细管上升法测 定的前述分离膜的液面上升值换算为内径200WI1的中空纤维膜时为60mm~150mm，在实施使 浓度3g/dL的蛋白质水溶液原液W流速50mL/分钟的速度通液而得到蛋白质水溶液的浓缩 液的浓缩工序的情况下，满足下述条件(I)、（2)。
[0016] (1)将化蛋白质水溶液原液浓缩时的最大膜间压力差为SOOmmHgW下，
[0017] (2)将化蛋白质水溶液原液浓缩时的膜间压力差设为A、将化蛋白质水溶液原液浓 缩时的膜间压力差设为B的情况下，B/A < 1.6。
[0018] (b)根据(a)所述的浓缩器，其中，前述分离膜如下构成:在实施前述浓缩工序的情 况下，进一步满足下述条件(3)、（4)。
[0019] (3)将化蛋白质水溶液原液浓缩时得到的浓缩液的蛋白质回收率为40% W上，
[0020] (4)将化蛋白质水溶液原液浓缩时得到的浓缩液的蛋白质回收率为70% W上。
[0021] (C)根据(b)所述的浓缩器，其中，在前述条件(4)中，将化蛋白质水溶液原液浓缩 时得到的浓缩液的白蛋白的回收率为80 % W上。
[0022] (d)根据(a)~（C)中任一项所述的浓缩器，其中，前述分离膜如下构成:在实施前 述浓缩工序的情况下，进一步满足下述(5)。
[0023] (5)将化蛋白质水溶液原液浓缩时的膜间压力差设为A、将IOL蛋白质水溶液原液 浓缩时的膜间压力差设为C的情况下，C/A < 1.5。
[0024] (e)根据(a)~(d)中任一项所述的浓缩器，其中，前述分离膜所使用的基材为聚讽 系、乙締乙締醇系、醋酸纤维素系、聚乙締系、聚醋系聚合物合金(阳PA)、聚甲基丙締酸甲醋 系(PMMA)或聚丙締腊系。
[0025] (f)根据(a)~(e)中任一项所述的浓缩器，其中，前述分离膜为中空纤维膜。
[0026] (g)根据(f)所述的浓缩器，其中，前述分离膜为聚讽系的中空纤维膜。
[0027] 发明的效果
[0028] 根据本发明，将过滤体腔液而生成的蛋白质水溶液进行浓缩的浓缩器中，可W实 现高倍率的浓缩、且确保蛋白质的高回收率。
【附图说明】
[0029] 图1为示出腹水处理系统的构成的概要的说明图。
[0030] 图2为浓缩器的纵截面的说明图。
[0031 ]图3为示出膜间压力差相对于原液浓缩量的变动的图。
[0032] 图4为放大了分离膜而得到的示意图。
[0033] 图5为示出实施例的腹水处理系统的概要的说明图。
[0034] 附图标记说明
[0035] 1 腹水处理系统
[0036] 22浓缩器
[0037] 60分离膜
【具体实施方式】
[0038] W下，参照附图，对本发明的优选实施方式进行说明。需要说明的是，附图的上下 左右等位置关系只要没有特别规定，就是基于附图所示的位置关系。附图的尺寸比率不限 定于图示的比率。进而，W下的实施方式为用于说明本发明的示例，不是将本发明仅限定于 该实施方式。另外，本发明只要不脱离其主旨就可W进行各种变形。
[0039] 图I为示出作为具备本实施方式的浓缩器22的体腔液处理系统的腹水处理系统I 的构成的概要的说明图。
[0040] 如图1所示那样，腹水处理系统1具备例如作为液体回路的腹水处理回路10。腹水 处理回路10具有:作为体腔液胆存部的腹水袋20;过滤器21;浓缩器22;作为浓缩液胆存部 的浓缩腹水袋23;连接腹水袋20和过滤器21的第一流路24;连接过滤器21和浓缩器22的第 二流路25;和，连接浓缩器22和浓缩腹水袋23的第=流路26。
[0041] 腹水袋20例如为由聚氯乙締等软质性的树脂形成的容器，可W收纳作为从患者采 集的体腔液的腹水。
[0042] 过滤器21具有过滤膜30,所述过滤膜30从腹水去除癌细胞、细菌等特定的病因物 质，由使包含除此之外的白蛋白等蛋白质的蛋白质水溶液(过滤液)通过的中空纤维膜形 成。过滤器21中，例如腹水从过滤膜30的一次侧（中空纤维膜的内侧)的入口被供给，该腹水 通过过滤膜30向过滤膜30的二次侧（中空纤维膜的外侧)排出，从而可W过滤腹水。过滤器 21的过滤膜30的一次侧的出口与未通过过滤膜30的成分被排液的未作图示的排液部连通。 另外，例如腹水从过滤膜30的二次侧（中空纤维膜的外侧）的入口被供给，该腹水通过过滤 膜30向过滤膜30的一次侧（中空纤维膜的内侧)排出，从而也可W过滤腹水。
[0043] 第一流路24例如为聚氯乙締等软质性的管，从腹水袋20的出口与过滤器21的过滤 膜30的一次侧的入口连接。在第一流路24例如设有管累40,可W将腹水袋20的腹水送至过 滤器21。需要说明的是，也可W不设置管累40而将腹水袋20的腹水通过重力落下供给到过 滤器21。
[0044] 浓缩器22具有分离膜60,所述分离膜60由将通过过滤器21的过滤液中的水分去除 而进行浓缩的中空纤维膜形成。浓缩器22具有筒状容器50，在筒状容器50的内部，沿着其长 度方向配置有分离膜60。在筒状容器50的上部和下部设置有通过分离膜60的内侧(空间）的 口 51、52,在筒状容器50的侧面部设置有通过分离膜60的外侧(空间）的2个口 53、54。浓缩器 22的上部的口 51介由第二流路25与过滤器21连通。浓缩器22的下部的口 52介由第=流路26 与浓缩腹水袋23连通。浓缩器22的侧面部的口 53与所去除的水分被排液的未作图示的排液 部连通。另外，过滤器22的口54例如被封闭。浓缩器22中，例如蛋白质水溶液从分离膜60的 一次侧（中空纤维膜的内侧)的入口被供给，该蛋白质水溶液中所含的水分通过分离膜60向 分离膜60的二次侧（中空纤维膜的外侧)脱离，从而可W浓缩蛋白质水溶液。对于浓缩器22 的构成的详细情况后述。
[0045] 第二流路25例如为聚氯乙締等软质性管，从过滤器21的过滤膜30的二次侧的出口 与浓缩器22的分离膜60的一次侧的口 51连接。在第二流路25例如设置有管累70,可W将由 过滤器21过滤的过滤液送至浓缩器22。
[0046] 第S流路26例如为聚氯乙締等软质性管，从浓缩器22的分离膜60的一次侧的口 52 与浓缩腹水袋23连接。
[0047] 浓缩腹水袋23例如为由聚氯乙締等软质性的树脂形成的容器，可W收纳包含由浓 缩器22浓缩的蛋白质的浓缩液。
[0048] 接着，对于浓缩器22的构成进行说明。图2为示出浓缩器22的构成的概要的纵截面 的说明图。
[0049] 浓缩器22如上述那样具有筒状容器50,在筒状容器50的内部，沿着其长度方向配 置有作为中空纤维膜的分离膜60。筒状容器50由圆筒状的容器主体部50a和封闭容器主体 部50a的两端开口的顶盖50b构成。口 51、52形成于顶盖50b，口 53、54形成于容器主体部50a。
[0050] 分离膜60的两端部在筒状容器50的两端部通过固化性树脂的灌封材料80被灌封 加工。由此，分离膜60的两端部固定于筒状容器50，在筒状容器50的两端部形成有分离膜60 的各中空纤维膜的内侧开口的开口端面81。筒状容器50的内部的分离膜60的中空纤维膜的 外侧空间与筒状容器50的侧面部的口 53、54连通。分离膜60的中空纤维膜的内侧空间通过 开口端面81与口 51、52连通。通过上述构成，作为过滤液的蛋白质水溶液从口 51向分离膜60 的内侧空间流入，该蛋白质水溶液的水分借助分离膜60向分离膜60的外侧空间流出，可W 从蛋白质水溶液去除水分而进行浓缩。向分离膜60的外侧空间流入的水分可W从口 53排 出。另外，通过分离膜60的内侧空间去除了水分的蛋白质水溶液从口 52向浓缩腹水袋23W 浓缩液的形式被排出。
[0051] 分离膜60如下构成：60% W上且80% W下的孔隙率、W及利用毛细管上升法测定 的前述分离膜的液面上升值换算为内径200皿的中空纤维膜时为60mm~150mm，在实施使浓 度3g/dL的蛋白质水溶液原液W流速50mL/分钟的速度通液而得到蛋白质水溶液的浓缩液 的浓缩工序P的情况下，满足下述条件(1 )、（2)。
[0052] (1)将化蛋白质水溶液原液浓缩时的最大膜间压力差为SOOmmHgW下。
[0053] (2)将化蛋白质水溶液原液浓缩时的膜间压力差设为A、将化蛋白质水溶液原液浓 缩时的膜间压力差设为B的情况下，B/A < 1.6。
[0054] 目P，如图3所示那样，对于分离膜60,使浓度3g/dL的蛋白质水溶液原液W流速 SOmL/分钟的速度在该分离膜60中通液并浓缩的情况下，W将化蛋白质水溶液原液浓缩时 的最大膜间压力差(分离膜60的一次侧的压力与二次侧的压力之差的最大值)为SOOmmHg W 下、且B(将化蛋白质水溶液原液浓缩时的膜间压力差)/A(将化蛋白质水溶液原液浓缩时的 膜间压力差)为1.6W下的方式调整孔隙率和亲水性程度。图3中的曲线S1、S2、S3示出满足 上述条件(1)、（2)的分离膜，曲线S4、S5示出不满足条件(1)、（2)的分离膜。
[0055] 需要说明的是，孔隙率通过下式定义。
[0化6]孔隙率=(Y-X) X 100/Y
[0化7] X:-定量的膜的重量
[0058] Y:假定X的一定量的膜被基材填满时(没有空隙时)的重量。
[0化9] 本发明中，孔隙率必须为60% W上且80% W下。更优选为65% W上且80% W下，如 果为65 % W上且75% W下则进一步优选。小于60%时，浓缩时容易产生堵塞，故不优选。另 夕h大于80%时，浓缩时的蛋白质漏出量变大，为不优选。分离膜是平膜状而不是中空纤维 膜状时也利用上述式算出孔隙率。
[0060] 本发明中，亲水性程度通过毛细管上升法测定。本发明中所谓毛细管上升法是指， 将中空纤维膜的中空开口部的一端(平膜的情况为平膜的一边)浸溃于水溶液，一定时间后 测定距离利用毛细管现象上升的液面的水面的高度的方法。具体而言是指，在W下的前处 理(P)、（Q)、即将分离膜用注射用蒸馈水进行清洗(P)、使分离膜充分干燥(Q)之后，将干燥 后的分离膜的一端浸溃于水溶液，在一定时间后测定距离利用毛细管现象上升的液面的水 面的高度的方法。
[0061] 管状结构的分离膜的情况下，关于毛细管上升，一般已知有W下的关系式。
[0062] h = 2 丫 cos目/rpg
[0063] h:距离液体面的上升高度
[0064] 丫：液体的表面张力
[0065] 0:接触角(从固体与液体的接触面至液体与气体的接触面的角度）
[0066] r:管半径
[0067] P:液体的密度 [006引g:重力加速度
[0069] 目P，通过测定r(管半径）、P(液体密度）、h(距离液体面的上升高度），从而可W测定 液体的表面张力，根据该关系式，管状结构体内表面对液体的湿润容易性、即亲水性、疏水 性的程度可W根据毛细管中的液面上升的程度而评价。
[0070] 因此，分离膜的情况下也可W通过上述毛细管上升法，测定中空纤维内表面对水 溶液的湿润容易性、即亲水性(疏水性）的程度。另外，即使为内径不同的分离膜，通过测定 各毛细管中的液面上升值和内径，进行根据上式的关系换算为作为基准的分离膜的内径的 校正，从而可W将各亲水性(疏水性)的程度W作为基准的内径的分离膜的液面上升值的形 式进行绝对比较。本发明中，作为液面上升值，使用将中空纤维膜的内径换算为200WI1的校 正值。测定分离膜的毛细管上升值时，分离膜的水分率、内径对测定值造成影响，因此必须 预先测定水分率和内径。作为分离膜的水分率，必须为5% W下，水分率大于5%时，分离膜 难W体现出本质上所具有的内表面的疏水性的性质，其毛细管上升值变得显示出大的测定 值，无法进行准确的测定。
[0071] 测定基于毛细管现象的水溶液的液面上升值时，其测定时间也是重要的。分离膜 进一步为亲水性时，逐渐上升的水溶液的速度变快，短时间内的测定中，测定值会产生波 动。另外，难W-次性测定大量样品。实用的测定时间优选为将分离膜浸溃于水溶液后经过 5秒W上的时刻，更实用地优选设定为3分钟W内的适当时间。本发明中，示出1分钟后的值。
[0072] 分离膜为平膜的情况下，亲水性程度由接触角（化学便览等)考察，或设为使用同 一材质.同一组成的内径200M1的中空纤维膜中的基于毛细管上升法的液面上升值。
[0073] 本发明中，通过毛细管上升法测定的水溶液的上升值的、将中空纤维膜的内径换 算为200皿的校正值必须为60mmW上且ISOmmW下。更优选为65mmW上且145mmW下，如果为 70mmW上且HOmmW下则进一步优选。如后述那样，低于60mm、即亲水性过低的情况下，或者 高于150mm、即亲水性过高的情况下，分离膜表面的束缚蛋白质层Fl也变得过厚，浓缩倍率 降低，故不优选。
[0074] 如图4所示那样，例如在分离膜60中通液蛋白质水溶液时，60a部分的总体积即孔 隙率高时，分离时不易产生堵塞，可W进行高倍率的浓缩，但另一方面是蛋白质也与水分一 起通过，蛋白质的回收率降低。认为通过将孔隙率调整至合适的范围，从而可W确保透水 量、且不使蛋白质通过。
[0075] 进而，通常会认为，在分离膜60的表面可形成不可逆地堆积有蛋白质水溶液的蛋 白质的束缚蛋白质层Fl和可逆地堆积有蛋白质的自由蛋白质层F2。该束缚蛋白质层Fl和自 由蛋白质层F2堆积而厚度增大时，产生分离膜60的堵塞，透过分离膜60的透水量减少，浓缩 率降低。此处，本申请发明人等认为，将束缚蛋白层Fl的厚度调整为较薄来抑制堵塞。
[0076] 发现束缚蛋白质层Fl的厚度依赖于分离膜60的亲水性程度。即，发现:膜整体的疏 水性过强的情况W及相反地膜整体的亲水性过强的情况运两种情况下，蛋白质容易粘附于 分离膜60,束缚蛋白质层Fl变厚。由此，本发明通过将分离膜60的孔隙率和亲水性程度调整 为合适的值，从而将束缚蛋白质层Fl的厚度调整为合适的范围，因而确保分离膜60的透水 量，实现高的浓缩率，且抑制蛋白质从分离膜60的漏出，确保蛋白质的高回收率。
[0077] 分离膜60所使用的基材为聚讽系、Eval等乙締乙締醇系、醋酸纤维素系、聚乙締 系、聚醋系聚合物合金(PEPA)、聚甲基丙締酸甲醋系(PMMA)或聚丙締腊系，特别优选为聚讽 系的基材。另外，亲水性程度通过实施向基材中添加亲水化剂的亲水化处理来进行调整，作 为亲水化剂，例如可W举出：聚乙締化咯烧酬、聚乙二醇、聚乙締醇、聚丙二醇、Eval等乙締- 乙締醇共聚物、聚丙締酸径乙醋等。分离膜60的亲水性程度的调整通过调整例如基材的种 类、亲水化剂的量、亲水化剂的种类来进行。
[0078] 另外，分离膜60的孔隙率例如在利用热拉伸而开口的分离膜的情况下通过调整拉 伸溫度、拉伸速度、拉伸漉直径来进行。另外，使用双喷丝头等进行湿式纺丝的情况下，通过 调整聚合物原液的排出速度、内液的组成、纺丝溫度来进行。
[0079] 根据本实施方式，最大膜间压力差的值不会变大(规定条件的浓缩工序P中即使进 行化浓缩也能维持在500mm化W下）、且膜间压力差的上升率小（浓缩工序P中B/A< 1.6 W 下），因此，可W认为将分离膜60的孔隙率和亲水性程度设定为特定的值的范围的结果是， 可将束缚蛋白质层Fl的厚度调整为合适值的范围。由此，将过滤腹水而生成的蛋白质水溶 液进行浓缩的浓缩器中，可W确保分离膜60的透水量，抑制蛋白质从分离膜60的漏出，因 此，可W实现高倍率的浓缩、且实现蛋白质的高回收率。
[0080] 上述实施方式中，分离膜60如下构成:60% W上且80% W下的孔隙率、W及利用毛 细管上升法测定的前述分离膜的液面上升值换算为内径20化m的中空纤维膜时为60mm~ 150mm，在实施使浓度3g/dL的蛋白质水溶液原液W流速50mL/分钟的速度通液而得到蛋白 质水溶液的浓缩液的浓缩工序P的情况下，可W进一步满足下述条件(3)、（4)。
[0081] (3)将化蛋白质水溶液原液浓缩时得到的浓缩液的蛋白质回收率为40% W上。
[0082] (4)将化蛋白质水溶液原液浓缩时得到的浓缩液的蛋白质回收率为70% W上。
[0083] 上述情况下，对于分离膜60,通过将孔隙率和亲水性程度设定为合适值的范围，从 而可W降低分离膜60中的蛋白质的漏出，实现蛋白质的高回收率。
[0084] 另外，对于分离膜60,可W W在上述条件(4)下将化蛋白质水溶液原液浓缩时得到 的浓缩液的白蛋白的回收率进一步为80% W上的方式设定孔隙率和亲水性程度。
[0085] 另外，上述实施方式中，分离膜60如下构成:60% W上且80% W下的孔隙率、W及 利用毛细管上升法测定的前述分离膜的液面上升值换算为内径20化m的中空纤维膜时为 60mm~150mm，在实施使浓度3g/dL的蛋白质水溶液原液W流速50mL/分钟的速度通液而得 到蛋白质水溶液的浓缩液的浓缩工序P的情况下，可W进一步满足下述条件(5)。
[0086] (5)将化蛋白质水溶液原液浓缩时的膜间压力差设为A、将IOL蛋白质水溶液原液 浓缩时的膜间压力差设为C的情况下，C/A < 1.5。
[0087] 目P，对于分离膜60, W实施浓缩工序P的情况下的、C(将IOL蛋白质水溶液原液浓缩 时的膜间压力差)/A(将化蛋白质水溶液原液浓缩时的膜间压力差)为1.5 W下的方式调整 孔隙率和亲水性程度。
[0088] 可W认为，上述情况下，可W将浓缩工序P中进行IOL浓缩时的膜间压力差的上升 率抑制为较小，因此即使长时间浓缩更多的蛋白质水溶液，膜间压力差也不会上升，可W将 致密层Fl的厚度维持为合适的值。由此，将过滤腹水而生成的蛋白质水溶液进行浓缩的浓 缩器中，可W确保分离膜60的透水量，抑制蛋白质从分离膜60的漏出，因此可W实现高倍率 的浓缩，且实现蛋白质的高回收率。
[0089] W上，边参照附图边对本发明的优选实施方式进行说明，但本发明不限定于上述 例子。对于本领域技术人员来说，显而易见的是在权利要求所述的思想范围内可W想到各 种变更例或修正例，应理解为对于运些也当然属于本发明的技术范围。
[0090] 例如上述实施方式中的浓缩器22的构成不限定于此。另外，具有浓缩器22的腹水 处理系统1的构成也不限定于此。浓缩器22的分离膜60可W为中空纤维膜，只要能够分离蛋 白质水溶液的水分即可，也可W为其他种类的膜、例如平膜。
[0091] 另外，本发明也可W应用于将腹水W外的其他体腔液、例如胸水、屯、包液浓缩的浓 缩器。
[0092] 实施例
[0093] W下的实施例中，示出对本发明中的腹水浓缩倍率和最终的蛋白质回收率进行了 验证的实验结果。本实施例中，将模拟浓缩前的蛋白质水溶液的液体称为"原液"。
[0094] 如图5所示那样，配置原液胆存部100、浓缩器101、浓缩液胆存部102、压力计103、 104、105和累106、107,用回路进行连接。作为压力计，使用Manometer (NIDEC COPAL ELECTRONICS CORP.制造、PG-200-102GP-P)。累使用EYELA株式会社制的滚子累(RP-1000 )， 累106W流速为50mL/分钟的方式进行设定，累107W流速为40mL/分钟的方式进行设定。
[0095] <原液的制作方法>
[0096] 制作使用牛的血液的包含血球成分的模拟腹水。首先，将添加有作为抗凝剂的肝 素钢注射液（1万单位/牛血液1L)的牛血液进行离屯、分离，得到血浆层、红血球层和血沉栋 黄层(buffy coat)的各溶液，将它们分别回收，由此得到血浆。接着，用过滤器(旭化成医疗 株式会社制造的腹水过滤器AHF-M0-W)过滤血浆，然后混和生理盐水，从而制作制备成蛋白 质浓度3.0(邑/化）、白蛋白浓度1.5(邑/化)的原液10L。
[0097] <蛋白质浓度的测定方法和蛋白质回收率的算出方法>
[0098] 蛋白质浓度通过缩二脈法测定。使用自动分析装置（东京贸易医疗系统株式会社 制造、Biolis24i)，作为测定用试剂使用Iatro TPIIlXSI Medience Co巧oration制造）。
[0099] 将原液中的蛋白质量设为TP1、浓缩液的蛋白质量设为TP2时，蛋白质回收率使用 W下的式子算出。
[0100] 蛋白质回收率= TP2/TP1X100(%)
[0101 ] <白蛋白浓度的测定方法和白蛋白回收率的算出方法>
[0102] 白蛋白浓度通过BCG法测定。使用自动分析装置（东京贸易医疗系统株式会社制 造、Biolis24i)，作为测定用试剂使用Iahofine ALBIKLSI Medience Corporation制 造)。
[0103] 将原液中的白蛋白量设为ALBl、浓缩液中的白蛋白量设为ALB2时，白蛋白回收率 使用W下的式子算出。
[0104] 白蛋白回收率=ALB2/ALB1X100(%)
[0105] <膜间压力差的测定方法>
[0106] 将压力计103、压力计104、压力计105所示的压力分别设为Pl、P2、P3时，膜间压力 差使用W下的式子算出。
[0107] 膜间压力差= (Pl+P2)/2-P3(mmHg)
[0108] <膜间压力差之比(B/A、C/A)的算出方法>
[0109] 将原液化处理时的膜间压力差设为A(mm化）、原液化处理时的膜间压力差设为B (mmHg)、原液IOL处理时的膜间压力差设为C(mmHg)。膜间压力差之比设为上述B和邱余WA、 将小数点第2位四舍五入而得到的值。
[0110] <浓缩倍率>
[0111] 将原液量设为10L，将其除W浓缩液量X所得的值作为浓缩倍率，如W下那样进行 判定。
[0112] 浓缩倍率为5倍...〇
[0113] 浓缩倍率小于5倍...X
[0114] 本实施例中，累106的流量为50mL/分钟，而累107的流量为40mL/分钟，因此如果在 没有堵塞的情况下可W进行总量浓缩，则浓缩液量为化，浓缩倍率为5倍。
[0115] <最终蛋白质回收率>
[0116] 将原液中的蛋白质量设为TPl、最终得到的浓缩液中的蛋白质量设为TP3时，最终 蛋白质回收率使用W下的式子算出。
[0117] 最终蛋白质回收率=TP3/TP1X100(%)
[0118] 另外，如W下那样判定最终蛋白回收率。
[0119] 最终蛋白回收率为50% W上??? O
[0120] 最终蛋白回收率小于50% ??? X
[0121] (实施例1)
[0122] 作为浓缩器，使用内径200皿、膜厚45WH、长度330mm、孔隙率78%、基于毛细管上升 法的液面上升值IlOmm的由聚讽/聚乙締化咯烧酬中空纤维9000根形成的中空纤维膜型浓 缩器。将结果示于表1。
[0123] (实施例2)
[0124] 作为浓缩器，使用内径185皿、膜厚45WH、长度330mm、孔隙率73%、基于毛细管上升 法的液面上升值120mm(W内径200WI1换算的值)的由聚讽/聚乙締化咯烧酬中空纤维10600 根形成的中空纤维膜型浓缩器，除此之外，进行与实施例1同样的实验。将结果示于表1。
[0125] (实施例3)
[0126] 作为浓缩器，使用内径185皿、膜厚45WH、长度330mm、孔隙率60%、基于毛细管上升 法的液面上升值120mm(W内径200WI1换算的值)的由聚讽/聚乙締化咯烧酬中空纤维10600 根形成的中空纤维膜型浓缩器，除此之外，进行与实施例1同样的实验。将结果示于表1。
[0127] (实施例4)
[012引作为浓缩器，使用内径185皿、膜厚45WH、长度330mm、孔隙率72%、基于毛细管上升 法的液面上升值150mm( W内径200皿换算的值）的由乙締-乙締醇共聚物化val)中空纤维 10600根形成的中空纤维膜型浓缩器，除此之外，进行与实施例1同样的实验。将结果示于表 Io
[0129](实施例5)
[0130] 作为浓缩器，使用内径200皿、膜厚45WH、长度330mm、孔隙率80%、基于毛细管上升 法的液面上升值IlOmm的由聚讽/聚乙締化咯烧酬中空纤维9000根形成的中空纤维膜型浓 缩器，除此之外，进行与实施例1同样的实验。将结果示于表1。
[0131] (实施例6)
[0132] 作为浓缩器，使用内径200皿、膜厚45WH、长度330mm、孔隙率63%、基于毛细管上升 法的液面上升值70mm的由聚酸讽/聚乙締化咯烧酬中空纤维9000根形成的中空纤维膜型浓 缩器，除此之外，进行与实施例1同样的实验。将结果示于表1。
[0133] (实施例7)
[0134] 作为浓缩器，使用内径200皿、膜厚45WH、长度330mm、孔隙率70%、基于毛细管上升 法的液面上升值60mm的由=醋酸纤维素中空纤维9000根形成的中空纤维膜型浓缩器，除此 之外，进行与实施例1同样的实验。将结果示于表1。
[0135] (比较例1)
[0136] 作为浓缩器，使用内径200皿、膜厚45WH、长度330mm、孔隙率52%、基于毛细管上升 法的液面上升值180mm的由乙締-乙締醇共聚物化val)中空纤维9000根形成的中空纤维膜 型浓缩器，除此之外，进行与实施例1同样的实验。将结果示于表1。
[0137] (比较例2)
[0138] 作为浓缩器，使用内径185皿、膜厚45WH、长度330mm、孔隙率55%、基于毛细管上升 法的液面上升值ll〇mm(W内径200WI1换算的值)的由聚讽/聚乙締化咯烧酬中空纤维10600 根形成的中空纤维膜型浓缩器，除此之外，进行与实施例1同样的实验。将结果示于表1。
[0139] [表 1]
[0140]
[0141] 产业上的可利用性
[0142] 本发明在将过滤体腔液而生成的蛋白质水溶液进行浓缩的浓缩器中实现高倍率 的浓缩、且确保蛋白质的高回收率时是有用的。
【主权项】
1. 一种浓缩器，其为将过滤体腔液而生成的蛋白质水溶液通过分离膜进行浓缩的浓缩 器， 所述分离膜如下构成：60%以上且80%以下的孔隙率、以及利用毛细管上升法测定的 所述分离膜的液面上升值换算为内径200μηι的中空纤维膜时为60mm~150mm，在实施使浓度 3g/dL的蛋白质水溶液原液以流速50mL/分钟的速度通液而得到蛋白质水溶液的浓缩液的 浓缩工序的情况下，满足下述条件(1 )、（2)， (1) 将5L蛋白质水溶液原液浓缩时的最大膜间压力差为500mmHg以下， (2) 将2L蛋白质水溶液原液浓缩时的膜间压力差设为A、将5L蛋白质水溶液原液浓缩时 的膜间压力差设为B的情况下，B/A < 1.6。2. 根据权利要求1所述的浓缩器，其中，所述分离膜如下构成：在实施所述浓缩工序的 情况下，进一步满足下述条件(3)、（4)， (3) 将2L蛋白质水溶液原液浓缩时得到的浓缩液的蛋白质回收率为40 %以上， (4) 将5L蛋白质水溶液原液浓缩时得到的浓缩液的蛋白质回收率为70 %以上。3. 根据权利要求2所述的浓缩器，其中，在所述条件(4)中，将5L蛋白质水溶液原液浓缩 时得到的浓缩液的白蛋白的回收率为80 %以上。4. 根据权利要求1~3中任一项所述的浓缩器，其中，所述分离膜如下构成:在实施所述 浓缩工序的情况下，进一步满足下述(5)， (5) 将2L蛋白质水溶液原液浓缩时的膜间压力差设为A、将IOL蛋白质水溶液原液浓缩 时的膜间压力差设为C的情况下，C/A < 1.5。5. 根据权利要求1~4中任一项所述的浓缩器，其中，所述分离膜所使用的基材为聚砜 系、乙烯乙烯醇系、醋酸纤维素系、聚乙烯系、聚酯系聚合物合金(PEPA)、聚甲基丙烯酸甲酯 系(PMMA)或聚丙烯腈系。6. 根据权利要求1~5中任一项所述的浓缩器，其中，所述分离膜为中空纤维膜。7. 根据权利要求6所述的浓缩器，其中，所述分离膜为聚砜系的中空纤维膜。
【文档编号】C07K1/34GK105924497SQ201610108598
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年2月26日
【发明人】佐藤康子, 小林亚矢子
【申请人】旭化成医疗株式会社