一种氨基保护基的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种氨基保护基的制备方法，属于有机合成领域。该合成方法具体包括如下步骤：（1）将4?硝基苯酚氯甲基化得到2?氯甲基?4?硝基苯酚；（2）将2?氯甲基?4?硝基苯酚叠氮化得到2?叠氮甲基?4?硝基苯酚；（3）2?叠氮甲基?4?硝基苯酚与三光气反应得到保护基（NRT）。本发明保护基稳定性好、产率高、脱除简单。
【专利说明】
一种氨基保护基的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，涉及一种氨基保护基的制备方法。
【背景技术】
[0002] 氨基保护基在有机合成中应用广泛，尤其是在多肽的合成中起着重要的作用，常 用的氨基保护基主要分为三类:烷氧羰基类氨基保护基，酰基类氨基保护基，烷基类氨基保 护基。
[0003] 烷氧羰基类氨基保护基主要有苄氧羰基（Cbz)、叔丁氧羰基（Boc)、笏甲氧羰基 (Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲（或乙）氧羰基，这些保护基虽然 应用广泛，但是也存在着缺陷，苄氧羰基(Cbz)脱除困难，如用强酸或Lewis酸脱除时，会产 生苄基的碳正离子，若分子中有捕捉碳正离子的基团时，将得到相应的副产物;叔丁氧羰基 (Boc)对碱稳定，但是对酸敏感，一定程度上限制了它的应用；笏甲氧羰基(Fmoc)主要的优 点是对酸稳定，但是对碱过于敏感，反应副产物多。
[0004] 酰基类氨基保护基有邻苯二甲酰基(Pht)，同一般的酰基氨基酸比较，Pht-氨基酸 在接肽时不易消旋，但它对碱不稳定;再如对甲苯磺酰基(Tos)，它是最稳定的氨基保护基 之一，但是脱除困难。
[0005] 烷基类氨基保护基有三苯甲基(Trt)、它是50年代开始用于多肽合成的，也被用于 保护各种氨基，但是对酸很敏感;苄基(Bn)是应用广泛，是也最稳定的氨基保护基之一，但 是脱除困难。
[0006] 在有机合成中选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反应条件 及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。最好的是不保护，若需要保护，选择最容 易上和脱除简单的保护基，还要从电子效应和立体效应的因素去考虑对保护的生成和去除 速率的选择性。
[0007] 本发明针对氨基保护基的稳定性和脱除条件的选择性，提供了一种新的氨基保护 基，此氨基保护基本身稳定性好，容易与胺反应，同时脱除条件温和，可以在水中脱除，本氨 基保护基可用于多种胺的保护。
【发明内容】
[0008] 本发明提供了一种氨基保护基(NRT)，如下所示：
一种氨基保护基(NRT)的制备方法，其技术方案如下： S1:将对硝基苯酚、多聚甲醛、无水氯化锌、浓盐酸加入到250 mL三口瓶中，升温至60~ 80°C，开始通氯化氢气体，并保温反应，过滤得粗品，粗品用氯仿重结晶，得白色固体，SP2-氯甲基-4-硝基苯酚，产率75%; S2:将2-氯甲基-4-硝基苯酚与叠氮化钠加入到DMF中，反应12 h，加入水，二氯甲烷萃 取，干燥，真空浓缩得红棕色液体，即2-叠氮甲基-4-硝基苯酚，产率98%; S3:将2-叠氮甲基-4-硝基苯酚与无机碱加入到甲苯中，反应20 min，冰浴下将三光气 分批加入体系，保温反应1~2 h，室温反应10~12 h，过滤，真空浓缩滤液，得油状物，即得到 氨基保护基(NRT)，产率95.8%。
[0009] 步骤S1中，4-硝基苯酚与多聚甲醛的摩尔比为1:2;反应温度为60~80°C，优选反应 温度为70°C;反应时间为5~10 h，优选反应时间为6 h。
[0010] 步骤S2中，2-氯甲基-4-硝基苯酚与叠氮化钠的摩尔比为1:1.5~3.5,优选摩尔比 为1:2;反应温度为20~60 °C，优选反应温度为40 °C ;反应时间为10~12 h。
[0011]步骤S3中，所述的溶剂为甲苯、乙腈、DMF、四氢呋喃、1，4_二氧六环中的一种或多 种，优选溶剂为甲苯；2-叠氮甲基-4-硝基苯酚与三光气的摩尔比为3:1;所述的无机碱为 K2C03、Na0H、K0H中的一种或多种，优选为K2C03。
[0012] 本发明的合成如下所示：
NRT作为一种新型的氨基保护基，可用于保护各种胺(1?-題2，1?-題-1?'），之后将1?或1?'基 团进行修饰，最后将保护基(NRT)在三苯基膦作用下，将保护基脱除，反应机理如下：
NRT很容易与胺反应生成化合物NRT-1，化合物NRT-1对酸碱都不敏感，稳定性好，待R基 团修饰完毕，得到化合物NRT-2,最后保护基(NRT)的脱除是在三苯基膦作用下将叠氮还原 为氨基，此步反应可以在水中进行，适合于各种胺、氨基酸及多肽的合成，保护基(NRT)易上 易下，反应广率尚。
[0013] 本发明的氨基保护基(NRT)在丙谷二肽的合成中进行了应用，反应如下： 本发明的有益效果：
由于当前应用的一些氨基保护基，存在稳定性差、对酸碱过于敏感、脱除困难等缺陷， 本发明涉及合成了一种新型的氨基保护基(NRT)，保护基(NRT)可用于保护胺、氨基酸、多 肽，对酸碱不敏感，稳定性好，可在水中脱除保护基，产率高，在多肽合成、核苷合成中有较 大的潜在应用价值。
【具体实施方式】
[0014] 实施例1: 2-氯甲基-4-硝基苯酚的制备:将4-硝基苯酚(13.9 g，0.1 mol)、多聚甲醛(6.0 g，0.2 mol)、无水氯化锌(0.1 g)、100 mL浓盐酸加入到250 mL三口瓶中，升温至70°C开始通氯化 氢气体，并保温反应6 h，过滤，用氯仿重结晶，得14.0 g白色固体，收率75%。
[0015] 2-叠氮甲基-4-硝基苯酚:将2-氯甲基-4-硝基苯酚(5.6 g，0.03 mol)与叠氮化钠 (3.9 g，0.06 mol)加入到30 mL的DMF中，40°C反应12 h，冷却至室温，加入80 mL水，二氯甲 烷萃取，干燥，真空浓缩得红棕色液体5.7 g，产率98%。
[0016] 氨基保护基(NRT)制备：将2-叠氮甲基-4-硝基苯酚（2.91 g，0.015 mol)与K2⑶3 (6.2 g，0.045 mol)加入到甲苯中，反应20 min，冰浴下将三光气（1.48 g，0.005 mol)分批 加入体系，保温反应1~2 h，室温反应12 h，过滤，真空浓缩滤液，得油状物3.6 g，即得到氨 基保护基，产率95%。
[0017] 上述虽然对本发明的【具体实施方式】进行了描述，但并非对本发明保护范围的限 制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付 出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
【主权项】
1. 一种氨基保护基的制备方法，其特征在于，合成路线如下：该方法具体步骤如下： Sl:4-硝基苯酪与多聚甲醒在氯化锋催化下发生氯甲基化得到2-氯甲基-4-硝基苯酪； S2:将2-氯甲基-4-硝基苯酪在W，二甲基甲酯胺(DM巧中发生叠氮化反应得到2-叠氮 甲基-4-硝基苯酪； S3: 2-叠氮甲基-4-硝基苯酪溶于有机溶剂中，加入无机碱与Ξ光气反应得到保护基 (NRT)。2. 根据权利要求1中所述的一种氨基保护基的制备方法，其特征在于，步骤S1中4-硝基 苯酪与多聚甲醒的摩尔比为1:2;反应溫度为60~80°C。3. 根据权利要求1中所述的一种氨基保护基的制备方法，其特征在于，步骤S2中2-氯甲 基-4-硝基苯酪与叠氮化钢的摩尔比为1:1.5~3.5;反应溫度为20~60°C ;反应时间为10~12 h。4. 根据权利要求1中所述的一种氨基保护基的制备方法，其特征在于，步骤S3中2-叠氮 甲基-4-硝基苯酪与^光气的摩尔比为3:1;所述的溶剂为甲苯、乙腊、DMF、四氨巧喃、1,4- 二氧六环中的一种或多种;所述的无机碱为K2C〇3、NaOH、KOH中的一种或多种。
【文档编号】C07K1/06GK105936626SQ201610222187
【公开日】2016年9月14日
【申请日】2016年4月12日
【发明人】战付旭, 张启龙, 庄志远
【申请人】济南大学