一种2-(2',6'二甲基苯基氨基)丙酸甲酯的合成方法

文档序号:10575618阅读:521来源:国知局
一种2-(2',6'二甲基苯基氨基)丙酸甲酯的合成方法
【专利摘要】本发明公开了2?(2,6?二甲基苯基氨基)丙酸甲酯的合成方法,属于有机合成技术领域。本发明是以L?乳酸为起始原料,与甲醇酯化,得到L?乳酸甲酯,再在浓硫酸的催化下与氯磺酸反应生成2?(3?磺酸基苯基氨基)丙酸甲酯,再与氯气反应只生成2?(2',6'?二氯?3?磺酸基苯基氨基)丙酸甲酯,使反应收率提高,然后在稀硫酸的作用下脱去磺酸基,最后与格式试剂反应得到2?(2',6'?二甲基苯基氨基)丙酸甲酯。本发明不仅操作条件温和、简单而且收率得到了提高,提高到了91%以上。
【专利说明】
一种2-(2 ',6 '二甲基苯基氨基)丙酸甲酯的合成方法
技术领域
[0001] 本发明公开了一种2-(2^6^二甲基苯基氨基)丙酸甲酯的合成方法,属于有机合 成技术领域。
【背景技术】
[0002] 2-(2^6^二甲基苯基氨基)丙酸类药物是合成农药的重要中间体,有着重要的应 用和研究价值,由该类中间体出发合成的农药已经形成了一类重要的农药体系-酰胺类农 药,如除草剂异丙甲草胺、新燕灵、麦草伏等,杀菌剂甲霜灵、呋霜灵、苄霜灵、抑霉威等。20 世纪70年代末,瑞士汽巴-嘉基公司首先研制和开发了甲霜灵,并于1981年申请美国专利, 在此基础上,又相继开发了呋霜灵、苄霜灵、抑霉威等杀菌剂。其中甲霜灵是一种高效、低 毒、广谱的内吸收性杀菌剂,对由霜霉病菌、疫霉病菌、腐霉病菌等引起的植物病害具有较 强的治疗效果,并具有较长的时效,是当今广泛使用的杀菌剂品种之一。
[0003] 2_(2',6'_二甲基苯基氨基)丙酸甲酯是合成精甲霜灵的重要中间体,2-(2^6^ 二甲基苯基氨基)丙酸甲酯的合成方法很多,主要有:(1)用过量的2-溴丙酸甲酯作溶剂,2, 6-二甲基苯胺与2-卤代丙酸甲酯反应,控制适当的反应条件,用叔胺作缚酸剂,生成2-(2', 6二甲基苯基氨基)丙酸甲酯,理论上可得70 %~86 %的产率;(2) 2、6-二甲基苯胺和2-溴 代丙酸甲酯反应生成2-(2^6^二甲基苯基氨基)丙酸甲酯,用过量的2-溴代丙酸甲酯作溶 剂,用NaHC0 3做缚酸剂,反应温度控制在120~125°C,产率大于70%;(3)2,6_二甲基苯胺和 2_氯代丙酸甲酯反应,用Nal作催化剂,Na2C0 3做缚酸剂,在三口烧瓶中共热至120°C,将反应 生成的水蒸馏除去,反应结束后将反应混合物冷却至80°C,用水萃取,可得80%的产率。因 为合成2-(2^6^二甲基苯基氨基)丙酸甲酯产率都比较低,所以合成一种收率比较高的2-(2',6'_二甲基苯基氨基)丙酸甲酯是非常有意义的。

【发明内容】

[0004] 本发明主要解决的技术问题:针对目前2-(2^6^二甲基苯基氨基)丙酸甲酯合成 中操作复杂、收率比较低,最高只有86%的问题,提供了一种2-(2S 6^二甲基苯基氨基) 丙酸甲酯的合成方法,本发明是以L-乳酸为起始原料,与甲醇酯化,得到L-乳酸甲酯,然后 再以二氯甲烷为溶剂、三乙胺为催化剂,高温下与苯胺反应生成2_(苯基氨基)丙酸甲酯,再 在浓硫酸的催化下与氯磺酸反应生成2-(3-磺酸基苯基氨基)丙酸甲酯,因为苯环上取代基 的定位效果所以再与氯气反应只生成2-(2^6^二氯-3-磺酸基苯基氨基)丙酸甲酯,使反 应收率提高,然后在稀硫酸的作用下脱去磺酸基,最后与格式试剂反应得到2-(2^6^二甲 基苯基氨基)丙酸甲酯。本发明不仅操作条件温和、简单而且收率得到了提高,提高到了 91%以上;
[0005] 为了达到上述目的,合成2-(2^6^二氯-3-磺酸基苯基氨基)丙酸甲酯的路线为:
[0006]为了解决上述技术问题,本发明所采用的技术方案是: (1) 向装有温度计的lOOOrnL四口烧瓶中,加入400~450mL甲醇,在600~800r/min的搅 拌速度下,向三口烧瓶中以5mL/min的速度加入30~40mL98 %浓硫酸,再向三口瓶中加入10 ~12gL-乳酸,用油浴控制溶液温度在100~110 °C,保温反应1~2h,得到含有L-乳酸甲酯的 溶液; (2) 向上述溶液中加入150~200mL二氯甲烷,冰水浴控制溶液温度为0~5 °C,向溶液中 加入10~12g苯胺,边搅拌边向溶液中以5~10mL/min的速度滴加20~30mL三乙胺,保温5~ lOmin,然后开始升温到50~60°C,保温反应2~3h,得到含有2-(苯基氨基)丙酸甲酯的溶 液; (3) 冰水浴控制溶液温度为0~5°C,向上述溶液中加入10~20mL98 %浓硫酸,2~3min 后,向溶液中加入20~30mL氯磺酸,保温反应1~2h,反应结束得到含有2-(3-磺酸基苯基氨 基)丙酸甲酯的溶液; (4) 向上述溶液中通入氮气保护,油浴控制温度为40~50°C,再以10~12mL/min的速度 通入30~50mL氯气,反应2~3h,得到含有2-(2^6^二氯-3-磺酸基苯基氨基)丙酸甲酯的 溶液; (5) 将四口烧瓶装上回流装置,向上述溶液中加入20~30mLlmol/L硫酸,油浴控制温度 为100~130°C,反应1~2h,反应结束后加入O.lmolLNaOH调节溶液pH为7,得到含有2-(2S 6'_二氯)丙酸甲酯的溶液; (6) 向上述溶液中加格式试剂,反应1~2h,得到含有2-(2^6^二甲基苯基氨基)丙酸 甲酯的溶液; (7) 用200~300mL去离子水、200~300mL二氯甲烷分别将上述溶液进行萃取,然后合并 有机相,去离子水洗3~5次,最后进行减压蒸馏,得到白色粉末,即2-(2 ',6二甲基苯基氨 基)丙酸甲酯。
[0007] 本发明制备的2-(2\6^二甲基苯基氨基)丙酸甲酯是一种白色粉末,溶于乙醇、 二氯甲烷等大多数有机溶剂。
[0008] 本发明的有益效果是: (1) 本发明利用引入磺酸基使氯取代时只能在2、6位取代,使后面的反应更简单,而且 使得整个反应的收率都比较高,达到了91 %以上; (2) 本发明操作简单、对温度无明显要求,适用于工业生产。
【具体实施方式】
[0009] 首先向装有温度计的1000mL四口烧瓶中,加入400~450mL甲醇,在600~800r/min 的搅拌速度下,向三口烧瓶中以5mL/min的速度加入30~40mL98 %浓硫酸,再向三口瓶中加 入10~12gL-乳酸,用油浴控制溶液温度在100~110°C,保温反应1~2h,得到含有L-乳酸甲 酯的溶液;向上述溶液中加入150~200mL二氯甲烷,冰水浴控制溶液温度为0~5 °C,向溶液 中加入10~12g苯胺,边搅拌边向溶液中以5~10mL/min的速度滴加20~30mL三乙胺,保温5 ~10min,然后开始升温到50~60°C,保温反应2~3h,得到含有2-(苯基氨基)丙酸甲酯的溶 液;冰水浴控制溶液温度为〇~5 °C,向上述溶液中加入10~20mL98 %浓硫酸,2~3min后,向 溶液中加入20~30mL氯磺酸,保温反应1~2h,反应结束得到含有2-(3-磺酸基苯基氨基)丙 酸甲酯的溶液;向上述溶液中通入氮气保护,油浴控制温度为40~50°C,再以10~12mL/min 的速度通入30~50mL氯气,反应2~3h,得到含有2-(2^6^二氯-3-磺酸基苯基氨基)丙酸 甲酯的溶液;将四口烧瓶装上回流装置,向上述溶液中加入20~30mLlmo 1 /L硫酸,油浴控制 温度为100~130°C,反应1~2h,反应结束后加入O.lmolLNaOH调节溶液pH为7,得到含有2-(2',6'_二氯)丙酸甲酯的溶液;向上述溶液中加格式试剂,反应1~2h,得到含有2-(2:6^ 二甲基苯基氨基)丙酸甲酯的溶液;用200~300mL去离子水、200~300mL二氯甲烷分别将上 述溶液进行萃取,然后合并有机相,去离子水洗3~5次,最后进行减压蒸馏,得到白色粉末, 艮P2-(2',6'_二甲基苯基氨基)丙酸甲酯。 实例1
[0010] 首先向装有温度计的lOOOmL四口烧瓶中,加入400mL甲醇,在600r/min的搅拌速度 下,向三口烧瓶中以5mL/min的速度加入30mL98%浓硫酸,再向三口瓶中加入10gL-乳酸,用 油浴控制溶液温度在100°C,保温反应lh,得到含有L-乳酸甲酯的溶液;向上述溶液中加入 150mL二氯甲烷,冰水浴控制溶液温度为0 °C,向溶液中加入10g苯胺,边搅拌边向溶液中以 5mL/min的速度滴加20mL三乙胺,保温5min,然后开始升温到50°C,保温反应2h,得到含有2- (苯基氨基)丙酸甲酯的溶液;冰水浴控制溶液温度为0°c,向上述溶液中加入10mL98%浓硫 酸,2min后,向溶液中加入20mL氯磺酸,保温反应lh,反应结束得到含有2-(3-磺酸基苯基氨 基)丙酸甲酯的溶液;向上述溶液中通入氮气保护,油浴控制温度为40°C,再以10mL/min的 速度通入30mL氯气,反应2h,得到含有2-(2^6^二氯-3-磺酸基苯基氨基)丙酸甲酯的溶 液;将四口烧瓶装上回流装置,向上述溶液中加入20mLlmo 1 /L硫酸,油浴控制温度为100 °C, 反应lh,反应结束后加入0 . ImolLNaOH调节溶液pH为7,得到含有2-(2',6'-二氯)丙酸甲酯 的溶液;向上述溶液中加格式试剂,反应lh,得到含有2-(2^6^二甲基苯基氨基)丙酸甲酯 的溶液;用200mL去离子水、200mL二氯甲烷分别将上述溶液进行萃取,然后合并有机相,去 离子水洗3次,最后进行减压蒸馏,得到白色粉末,即2-( 2 ',6二甲基苯基氨基)丙酸甲酯。
[0011]本发明利用引入磺酸基使氯取代时只能在2、6位取代,使后面的反应更简单,而且 使得整个反应的收率都比较高,达到了 92%;本发明操作简单、对温度无明显要求,适用于 工业生产。 实例2
[0012] 首先向装有温度计的lOOOmL四口烧瓶中,加入425mL甲醇,在700r/min的搅拌速度 下,向三口烧瓶中以5mL/min的速度加入35mL98%浓硫酸,再向三口瓶中加入1 IgL-乳酸,用 油浴控制溶液温度在105°C,保温反应1.5h,得到含有L-乳酸甲酯的溶液;向上述溶液中加 入175mL二氯甲烷,冰水浴控制溶液温度为3°C,向溶液中加入1 lg苯胺,边搅拌边向溶液中 以8mL/min的速度滴加25mL三乙胺,保温8min,然后开始升温到55°C,保温反应2.5h,得到含 有2-(苯基氨基)丙酸甲酯的溶液;冰水浴控制溶液温度为3 °C,向上述溶液中加入15mL98 % 浓硫酸,21^11后,向溶液中加入251^氯磺酸,保温反应1.511,反应结束得到含有2-(3-磺酸基 苯基氨基)丙酸甲酯的溶液;向上述溶液中通入氮气保护,油浴控制温度为45°C,再以llmL/ min的速度通入40mL氯气,反应2.5h,得到含有2-(2^6^二氯-3-磺酸基苯基氨基)丙酸甲 酯的溶液;将四口烧瓶装上回流装置,向上述溶液中加入25mLlmo 1 /L硫酸,油浴控制温度为 120°C,反应1 · 5h,反应结束后加入0 · ImolLNaOH调节溶液pH为7,得到含有2-(2',6'-二氯) 丙酸甲酯的溶液;向上述溶液中加格式试剂,反应1.5h,得到含有2-(2^6^二甲基苯基氨 基)丙酸甲酯的溶液;用250mL去离子水、250mL二氯甲烷分别将上述溶液进行萃取,然后合 并有机相,去离子水洗4次,最后进行减压蒸馏,得到白色粉末,即2-(2^6^二甲基苯基氨 基)丙酸甲酯。
[0013] 本发明利用引入磺酸基使氯取代时只能在2、6位取代,使后面的反应更简单,而且 使得整个反应的收率都比较高,达到了 93%;本发明操作简单、对温度无明显要求,适用于 工业生产。 实例3
[0014] 首先向装有温度计的1000mL四口烧瓶中,加入450mL甲醇,在800r/min的搅拌速度 下,向三口烧瓶中以5mL/min的速度加入40mL98 %浓硫酸,再向三口瓶中加入12gL-乳酸,用 油浴控制溶液温度在ll〇°C,保温反应2h,得到含有L-乳酸甲酯的溶液;向上述溶液中加入 200mL二氯甲烷,冰水浴控制溶液温度为5°C,向溶液中加入12g苯胺,边搅拌边向溶液中以 10mL/min的速度滴加30mL三乙胺,保温10min,然后开始升温到60°C,保温反应3h,得到含有 2-(苯基氨基)丙酸甲酯的溶液;冰水浴控制溶液温度为5°C,向上述溶液中加入20mL98%浓 硫酸,3min后,向溶液中加入30mL氯磺酸,保温反应2h,反应结束得到含有2-( 3-磺酸基苯基 氨基)丙酸甲酯的溶液;向上述溶液中通入氮气保护,油浴控制温度为50°C,再以12mL/min 的速度通入50mL氯气,反应3h,得到含有2-(2',6'-二氯-3-磺酸基苯基氨基)丙酸甲酯的溶 液;将四口烧瓶装上回流装置,向上述溶液中加入30mLlmo 1 /L硫酸,油浴控制温度为130 °C, 反应2h,反应结束后加入0 . ImolLNaOH调节溶液pH为7,得到含有2-(2',6'-二氯)丙酸甲酯 的溶液;向上述溶液中加格式试剂,反应2h,得到含有2-(2^6^二甲基苯基氨基)丙酸甲酯 的溶液;用300mL去离子水、300mL二氯甲烷分别将上述溶液进行萃取,然后合并有机相,去 离子水洗5次,最后进行减压蒸馏,得到白色粉末,即2-( 2 ',6二甲基苯基氨基)丙酸甲酯。
[0015]本发明利用引入磺酸基使氯取代时只能在2、6位取代,使后面的反应更简单,而且 使得整个反应的收率都比较高,达到了 95%;本发明操作简单、对温度无明显要求,适用于 工业生产。
【主权项】
1.一种2-(2^6^二甲基苯基氨基)丙酸甲酯的合成方法,其特征在于具体合成步骤 为: (1)向装有温度计的lOOOmL四口烧瓶中,加入400~450mL甲醇,在600~800r/min的搅 拌速度下,向三口烧瓶中以5mL/min的速度加入30~40mL98%浓硫酸,再向三口瓶中加入10 ~12gL-乳酸,用油浴控制溶液温度在100~110 °C,保温反应1~2h,得到含有L-乳酸甲酯的 溶液; (2 )向上述溶液中加入150~200mL二氯甲烷,冰水浴控制溶液温度为0~5 °C,向溶液中 加入10~12g苯胺,边搅拌边向溶液中以5~10mL/min的速度滴加20~30mL三乙胺,保温5~ lOmin,然后开始升温到50~60°C,保温反应2~3h,得到含有2-(苯基氨基)丙酸甲酯的溶 液; (3) 冰水浴控制溶液温度为0~5°C,向上述溶液中加入10~20mL98%浓硫酸,2~3min 后,向溶液中加入20~30mL氯磺酸,保温反应1~2h,反应结束得到含有2-( 3-磺酸基苯基氨 基)丙酸甲酯的溶液; (4) 向上述溶液中通入氮气保护,油浴控制温度为40~50°C,再以10~12mL/min的速度 通入30~50mL氯气,反应2~3h,得到含有2-(2^-二氯-3-磺酸基苯基氨基)丙酸甲酯的 溶液; (5 )将四口烧瓶装上回流装置,向上述溶液中加入20~30mLlmo 1/L硫酸,油浴控制温度 为100~130°C,反应1~2h,反应结束后加入O.lmolLNaOH调节溶液pH为7,得到含有2-(2S 6'_二氯)丙酸甲酯的溶液; (6) 向上述溶液中加格式试剂,反应1~2h,得到含有2-(2^6^二甲基苯基氨基)丙酸 甲酯的溶液; (7) 用200~300mL去离子水、200~300mL二氯甲烷分别将上述溶液进行萃取,然后合并 有机相,去离子水洗3~5次,最后进行减压蒸馏,得到白色粉末,即2-( 2 ',6二甲基苯基氨 基)丙酸甲酯。
【文档编号】C07C309/46GK105936627SQ201610265763
【公开日】2016年9月14日
【申请日】2016年4月26日
【发明人】陈兴权, 孟浩影
【申请人】常州市阿曼特化工有限公司
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