作为磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的化合物及其应用

作为磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的化合物及其应用
【专利摘要】本发明属于医药化学领域，涉及一类作为磷脂酰肌醇3‐激酶(PI3K)δ抑制剂的化合物及其应用，具体地，本发明提供式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗癌症、组织增生类疾病或者炎性疾病的用途。本发明的化合物对PI3Kδ具有良好的抑制活性，选择性高，非常有希望成为癌症、组织增生类疾病及炎性疾病的治疗剂。
【专利说明】
作为磷脂酰肌醇3-激酶S抑制剂的化合物及其应用
技术领域
[0001] 本发明属于医药化学领域，具体涉及一类作为磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)δ抑制剂 的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有这些 化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗癌症、组织增生类疾病或者炎性疾病 的用途。
【背景技术】
[0002] ΡΙ3Κ(磷脂酰肌醇3-激酶)是独特和保守的细胞内脂质激酶家族的成员，其磷酸化 磷脂酰肌醇上的3 ' -0Η基团。根据结构和磷酸化底物的不同，ΡΙ3Κ可分为I、II、III三种类 型，其中I型ΡΙ3Κ是目前研究的热点，其在调节具有ΡΙ3Κ活性、有助于炎症细胞促肿瘤生成 效应的免疫细胞中起重要作用（Coussens和16吐，他加代，2002,420,860-867)，具有治疗各 种形式的癌症疾病的治疗价值，包括实体瘤(例如癌和肉瘤）、白血病和淋巴恶性肿瘤。I型 PI3K由pllO单位和p85单位组成，目前已知的pllO亚单位有四种，即？110〇、？11(^、？110丫和 ρΙΙΟδ，其中Ρ11〇δ主要在脾和造血细胞包括白细胞如T细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大 细胞、Β细胞和巨噬细胞中表达。ΡΙ3Κδ完整地参与了哺乳动物免疫系统功能如Τ细胞功能、 树突细胞功能、嗜中性粒细胞活性、肥大细胞活化、Β细胞活化。因此，ΡΙ3Κδ也参与多种与异 常免疫应答相关的疾病，例如变态反应、炎性疾病、炎症介导的血管生成、类风湿性关节炎、 自身性免疫性疾病如红斑性狼疮、哮喘、肺气肿和其他呼吸道疾病。
[0003] 对于靶向ΡΙ3Κ途径的药物研究已进行了多年，临床上取得了一些成功，特别是近 来发现选择性的ΡΙ3Κδ抑制剂在癌症等疾病的治疗中有明显的疗效。不过，仍然需要开发更 优异的ΡΙ3Κ抑制剂，尤其是选择性ΡΙ3Κδ抑制剂，以便特异性地调控和/或调解ΡΙ3Κ和相关 蛋白激酶的转导，从而用于治疗与ΡΙ3Κ激酶介导的事件相关的疾病。

【发明内容】

[0004] 本发明的一个目的是提供通式I所示的一类具有ΡΙ3Κ抑制活性的化合物或其异构 体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
[0006] 其中，
[0007] Υ选自0和N(R1)，其中R1选自氢、烷基、卤代烷基和环烷基；
[0008] X1、X2、X3、X4分别独立地选自Ν和C (R2)，其中R2选自氢、羟基、卤素、烷基、卤代烷基、 羟基烷基、烷氧基、硝基、駿基、氛基、氣基、单烷基氣基和双烷基氣基；
[0009] Re选自亚烷基、亚烯基、亚炔基和亚环烷基，所述亚烷基、亚烯基、亚炔基和亚环烷 基可被一个或多个烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、卤素、氧代基团、烷氧基、羧基、氰基、氨 基、单烷基氣基或双烷基氣基取代；
[0010] Cy1选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基可被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧 基、氛基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氣基烷基、駿基烷基、 氛基烷基、硝基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、单烷基氣基、单烷基氣基烧 基、双烷基氣基、双烷基氣基烷基、烷基酉先基、烷基酉先基烷基、烷氧基酉先基、烷氧基酉先基烷基、 烷基酰基氧基、烷基酰基氧基烷基、氨基酰基、氨基酰基烷基、单烷基氨基酰基、单烷基氨基 酰基烷基、双烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基烷基、烷基酰基氨基或烷基酰基氨基烷基取 代；
[0011] Ra选自Η和烷基，且Rb选自六元至十二元含氮杂芳基和-c(0)-六元至十二元含氮杂 芳基，或者1^、#与它们所连接的N原子一起构成六元至十二元含氮杂芳基，其中所述的六元 至十二元含氮杂芳基和-C(0)_六元至十二元含氮杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氧 代基团、氣基、駿基、氛基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氣基 烷基、駿基烷基、氛基烷基、硝基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、单烷基氣 基n单烷基氣基烷基n双烷基氣基n双烷基氣基烷基n烷基酉先基n烷基酉先基烷基n烷氧基酉先基n 烷氧基酰基烷基、烷基酰基氧基、烷基酰基氧基烷基、氨基酰基、氨基酰基烷基、单烷基氨基 酰基、单烷基氨基酰基烷基、双烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基烷基、烷基酰基氨基或烷基 酰基氨基烷基取代。
[0012] 本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式I的化合物或其异构体、药学上可 接受的盐、溶剂化物或前药的方法。
[0013] 本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式I的化合物或其异构体、药学上可 接受的盐、溶剂化物或前药和药学可接受的载体的组合物，以及包含本发明的通式I的化合 物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和另一种或多种PI3K抑制剂的组合物。
[0014] 本发明的还一个目的是提供本发明的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受 的盐、溶剂化物或前药治疗和/或预防肿瘤、组织增生类疾病或炎性疾病的方法，以及本发 明的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗和/ 或预防肿瘤、组织增生类疾病或炎性疾病的药物中的应用。
[0015] 针对上述目的，本发明提供以下技术方案：
[0016] 第一方面，本发明提供通式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂 化物或前药，
[0018] 其中，
[0019] Y选自〇和NU1)，其中R1选自氢、烷基、卤代烷基和环烷基；
[0020] X1、X2、X3、X4分别独立地选自N和C (R2)，其中R2选自氢、羟基、卤素、烷基、卤代烷基、 羟基烷基、烷氧基、硝基、駿基、氛基、氣基、单烷基氣基和双烷基氣基；
[0021] Re选自亚烷基、亚烯基、亚炔基和亚环烷基，所述亚烷基、亚烯基、亚炔基和亚环烷 基可被一个或多个烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、卤素、氧代基团、烷氧基、羧基、氰基、氨 基、单烷基氣基或双烷基氣基取代；
[0022] Cy1选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基可被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧 基、氛基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氣基烷基、駿基烷基、 氛基烷基、硝基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、单烷基氣基、单烷基氣基烧 基、双烷基氣基、双烷基氣基烷基、烷基酉先基、烷基酉先基烷基、烷氧基酉先基、烷氧基酉先基烷基、 烷基酰基氧基、烷基酰基氧基烷基、氨基酰基、氨基酰基烷基、单烷基氨基酰基、单烷基氨基 酰基烷基、双烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基烷基、烷基酰基氨基或烷基酰基氨基烷基取 代;和
[0023] Ra选自Η和烷基，且Rb选自六元至十二元含氮杂芳基和-C(0)_六元至十二元含氮杂 芳基，或者1^、#与它们所连接的N原子一起构成六元至十二元含氮杂芳基，其中所述的六元 至十二元含氮杂芳基和-C(0)_六元至十二元含氮杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氧 代基团、氣基、駿基、氛基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氣基 烷基、駿基烷基、氛基烷基、硝基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、单烷基氣 基n单烷基氣基烷基n双烷基氣基n双烷基氣基烷基n烷基酉先基n烷基酉先基烷基n烷氧基酉先基n 烷氧基酰基烷基、烷基酰基氧基、烷基酰基氧基烷基、氨基酰基、氨基酰基烷基、单烷基氨基 酰基、单烷基氨基酰基烷基、双烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基烷基、烷基酰基氨基或烷基 酰基氨基烷基取代。
[0024] 在一些具体的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学上 可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
[0025] X\X2,X3,X4^^C(R2)〇
[0026] 在另一些具体的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学 上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
[0027] 乂^乂^乂^乂彳中有一个为仏其余三个为以妒）。
[0028] 在另一些具体的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学 上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
[0029] 父1、父2、父3、父4中有两个为1其余两个为以1? 2)。
[0030] 在另一些具体的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学 上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
[0031] 父1、父2、父3、父4中有三个为仏其余一个为(：(1? 2)。
[0032] 在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学上 可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
[0033] Y选自0和N(R1)，其中R1选自氢、&-6烷基、卤代&― 6烷基和C3-6环烷基；
[0034] 进一步优选地，Y选自0和NU1)，其中R1选自氢、Ch烷基、卤代Ch烷基和C3- 6环烷 基；
[0035] 更进一步优选地，Y选自0和NU1)，其中R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙 基、环丁基、环戊基和环己基。
[0036]在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学上 可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
[0037] R2选自氢、羟基、卤素、Ch烷基、卤代&-6烷基、羟基&-6烷基、&- 6烷氧基、硝基、羧 基、氰基、氨基、单烷基氨基和双烷基氨基；
[0038] 进一步优选地，R2选自氢、羟基、卤素、Ci-3烷基、卤代&-3烷基、羟基Ci-3烷基、&-3烷 氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基和双烷基氨基；
[0039]更进一步优选地，R2选自氢、羟基、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟 乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、2-羟基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、硝基、羧基、 氰基、氨基、甲氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、 ^?丙氣基、甲基丙基氣基和乙基丙基氣基。
[0040]在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或或其异构体、药学 上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
[0041 ] Re选自Ci-1Q亚烷基、亚C3-1Q环烷基、亚C 2-1Q烯基和亚C2-1Q炔基，所述的亚Ci-1Q烷基、 亚C3-1Q环烷基、亚C2-1Q烯基和亚C 2-1Q炔基可被一个或多个&-6烷基、卤代&-6烷基、羟基、羟基 烷基、卤素、氧代基团、烷氧基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基或双烷基氨基取 代；
[0042] 进一步优选地，Re选自Ci-6亚烷基、亚C3-6环烷基、亚C2-6烯基和亚C2-6炔基，所述的 亚(^- 6烷基、亚C3-6环烷基、亚C2-6烯基和亚C2-6炔基可被一个或多个Ci-3烷基、卤代&-3烷基、 羟基、羟基CP3烷基、卤素、氧代基团、CP3烷氧基、羧基、氰基、氨基、单CP3烷基氨基或双 烷基氣基取代；
[0043] 更进一步优选地，1^为(^3亚烷基，所述Ch亚烷基可被一个或多个(^-3烷基、卤代 Cl-3烷基、羟基、羟基Cl-3烷基、卤素、氧代基团、Cl-3烷氧基、駿基、氛基、氣基、单Cl-3烷基氣基 或双烷基氨基取代。
[0044] 更进一步优选地，Re选自亚甲基、亚乙基和亚丙基，所述的亚甲基、亚乙基和亚丙 基可以被一个或多个甲基、乙基、丙基、异丙基、氧代基团取代。
[0045] 在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学上 可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
[0046] Cy1选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基可被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧 基、氰基、硝基、&-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、&-6烷氧基、卤代Ci-6烷基、羟基&-6烷基、 氨基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基烷基、环烷基&-6烷基、C3-8杂环烷基&-6 烷基、烷氧基CP6烷基、单CP6烷基氨基、单烷基氨基(^- 6烷基、双CP6烷基氨基、双 烷基氨基&-6烷基、Ci-6烷基酰基、Ci-6烷基酰基&-6烷基、Ci-6烷氧基酰基、Ci-6烷氧基酰基&一6 烷基、烷基酰基氧基、烷基酰基氧基烷基、氨基酰基、氨基酰基CP6烷基、单烷 基氨基酰基、单烷基氨基酰基CP6烷基、双烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基烷 基、烷基酰基氨基或&-6烷基酰基氨基烷基取代；
[0047] 进一步优选地，Cy1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、异 吲哚基和喹啉基，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基和 喹啉基可被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、d-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷 基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基 &一6烷基、C3-8环烷基&-6烷基、C3-8杂环烷基&-6烷基、&-6烷氧基&-6烷基、单&-6烷基氨基、单 &一6烷基氨基&-6烷基、双Ci-6烷基氨基、双Ci-6烷基氨基&-6烷基、Ci-6烷基酰基、Ci-6烷基酰基 &一6烷基、Ci-6烷氧基酰基、Ci-6烷氧基酰基Ci-6烷基、Ci-6烷基酰基氧基、Ci-6烷基酰基氧基&一6 烷基、氨基酰基、氨基酰基CP6烷基、单CP6烷基氨基酰基、单CP6烷基氨基酰基CP6烷基、双 烷基氨基酰基、双CP6烷基氨基酰基CP6烷基、烷基酰基氨基或&-6烷基酰基氨基 烷基取代；
[0048] 更进一步优选地，Cy1选自苯基、吡啶基和嘧啶基，所述苯基、吡啶基和嘧啶基可被 个或多个卤素、羟基、氣基、駿基、氛基、硝基、Cl-3烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、Cl-3烧氧 基、卤代Ci-3烷基、羟基Ci-3烷基、氨基烷基、羧基Ci-3烷基、氰基Ci-3烷基、硝基Ci-3烷基、 C3-6环烷基Cl-3烷基、C3-6杂环烷基Cl-3烷基、Cl-3烷氧基Cl-3烷基、单Cl-3烷基氣基、单Cl-3烷基 氨基Ci-3烷基、双Ci-3烷基氨基、双Ci-3烷基氨基(^- 3烷基、烷基酰基、Ci-3烷基酰基(^-3烷 基、&-3烷氧基酰基、Ci-3烷氧基酰基Ci-3烷基、Ci-3烷基酰基氧基、Ci-3烷基酰基氧基Ci-3烷基、 氨基酰基、氨基酰基烷基、单烷基氨基酰基、单烷基氨基酰基烷基、双烷基 氨基酰基、双CP3烷基氨基酰基CP3烷基、CP3烷基酰基氨基或(^- 3烷基酰基氨基CP3烷基取 代。
[0049] 在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学上 可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
[0050] Ra选自!1和&-6烷基，且Rb选自六元至十二元含氮杂芳基和-C(0)_六元至十二元含 氮杂芳基，或者1^、妒与它们所连接的N原子一起构成六元至十二元含氮杂芳基，其中所述的 六元至十二元含氮杂芳基和-C(0)_六元至十二元含氮杂芳基可以被一个或多个卤素、羟 基、氧代基团、氣基、駿基、氛基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烧 基、氣基烷基、駿基烷基、氛基烷基、硝基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、单 烷基氣基n单烷基氣基烷基n双烷基氣基n双烷基氣基烷基n烷基酉先基n烷基酉先基烷基n烧氧 基酰基、烷氧基酰基烷基、烷基酰基氧基、烷基酰基氧基烷基、氨基酰基、氨基酰基烷基、单 烷基氨基酰基、单烷基氨基酰基烷基、双烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基烷基、烷基酰基氨 基或烷基酰基氨基烷基取代；
[0051 ] 进一步优选地，Ra选自!1和&-3烷基，且Rb选自六元至十二元含氮杂芳基和-C(0)_六 元至十二元含氮杂芳基，或者1^、1^与它们所连接的N原子一起构成六元至十二元含氮杂芳 基，其中所述的六元至十二元含氮杂芳基和-C(0)_含氮杂芳基可以被一个或多个卤素、羟 基、氧代基团、氣基、駿基、氛基、硝基、Cl-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、Cl-6烷氧基、卤代 烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基烷基、C3-6环烷基 烷基、C3-6杂环烷基(^- 6烷基、烷氧基烷基、单烷基氨基、单CK烷基氨基(^-6烷 基、双烷基氨基、双CK烷基氨基(^- 6烷基、烷基酰基、烷基酰基&-6烷基、烷氧 基酰基、烷氧基酰基烷基、烷基酰基氧基、烷基酰基氧基烷基、氨基酰基、 氨基酰基d-6烷基、单烷基氨基酰基、单烷基氨基酰基烷基、双烷基氨基酰基、 双&-6烷基氨基酰基烷基、烷基酰基氨基或&-6烷基酰基氨基烷基取代。
[0052]在一些具体的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学上 可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
[0053] Ra选自!1和&-3烷基，且Rb选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三氮嗪基、吡啶并吡 咯基、吡啶并吡唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并三氮唑基、嘧啶并吡咯基、嘧啶并咪唑基、嘧啶 并吡唑基、嘧啶并三氮唑基、吡嗪并吡咯基、吡嗪并咪唑基、吡嗪并吡唑基、吡嗪并三氮唑 基、哒嗪并吡咯基、哒嗪并咪唑基、哒嗪并吡唑基和哒嗪并三氮唑基，所述的吡啶基、嘧啶 基、吡嗪基、哒嗪基、三氮嗪基、吡啶并吡咯基、吡啶并吡唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并三氮唑 基、嘧啶并吡咯基、嘧啶并咪唑基、嘧啶并吡唑基、嘧啶并三氮唑基、吡嗪并吡咯基、吡嗪并 咪唑基、吡嗪并吡唑基、吡嗪并三氮唑基、哒嗪并吡咯基、哒嗪并咪唑基、哒嗪并吡唑基和哒 嗪并三氮唑基可以被一个或多个卤素、羟基、氧代基团、氨基、羧基、氰基、硝基Xh烷基、 C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、Ci-6烷氧基、卤代Ci-6烷基、羟基Ci-6烷基、氨基Ci-6烷基、羧基Ci-6烷 基、氰基d-6烷基、硝基&-6烷基、C3-6环烷基&-6烷基、C3-6杂环烷基&-6烷基、&-6烷氧基&-6烷 基、单烷基氨基、单CK烷基氨基(^- 6烷基、双烷基氨基、双烷基氨基(^-6烷基、 烷基酰基、Ci-6烷基酰基&-6烷基、Ci-6烷氧基酰基、Ci-6烷氧基酰基Ci-6烷基、Ci-6烷基酰基氧 基、CP6烷基酰基氧基CP6烷基、氨基酰基、氨基酰基烷基、单CP6烷基氨基酰基、单烷 基氨基酰基CP6烷基、双CP6烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基CP6烷基、CP6烷基酰基氨基 或&-6烷基酰基氨基烷基取代。
[0054] 在另一些具体的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学 上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
[0055] 1^为!1，且妒选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶并吡唑基和嘧啶并咪唑基， 所述的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶并吡唑基和嘧啶并咪唑基可以被一个或多个 卤素、羟基、氧代基团、氣基、駿基、氛基、硝基、Cl-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、Cl-6烧氧 基、卤代Ci-6烷基、羟基Ci-6烷基、氨基烷基、羧基CK烷基、氰基Ci-6烷基、硝基Ci-6烷基、 C3-6环烷基CK烷基、C3-6杂环烷基&-6烷基、烷氧基CP6烷基、单CP6烷基氨基、单烷基 氨基CP6烷基、双CP6烷基氨基、双CP6烷基氨基(^- 6烷基、烷基酰基、CP6烷基酰基(^-6烷 基、Ci-6烷氧基酰基、Ci-6烷氧基酰基Ci-6烷基、Ci-6烷基酰基氧基、Ci-6烷基酰基氧基Ci-6烷基、 氨基酰基、氨基酰基烷基、单烷基氨基酰基、单烷基氨基酰基烷基、双烷基 氨基酰基、双CP6烷基氨基酰基CP6烷基、CP6烷基酰基氨基或(^- 6烷基酰基氨基CP6烷基取 代。
[0056] 在另一些具体的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学 上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
[0057] 1^、妒与它们所连接的N原子一起构成吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三氮嗪基、 吡啶并吡咯基、吡啶并吡唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并三氮唑基、嘧啶并吡咯基、嘧啶并咪唑 基、嘧啶并吡唑基、嘧啶并三氮唑基、吡嗪并吡咯基、吡嗪并咪唑基、吡嗪并吡唑基、吡嗪并 三氮唑基、哒嗪并吡咯基、哒嗪并咪唑基、哒嗪并吡唑基或哒嗪并三氮唑基，所述的吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三氮嗪基、吡啶并吡咯基、吡啶并吡唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并三 氮唑基、嘧啶并吡咯基、嘧啶并咪唑基、嘧啶并吡唑基、嘧啶并三氮唑基、吡嗪并吡咯基、吡 嗪并咪唑基、吡嗪并吡唑基、吡嗪并三氮唑基、哒嗪并吡咯基、哒嗪并咪唑基或哒嗪并吡唑 基、哒嗪并三氮唑基可以被一个或多个卤素、羟基、氧代基团、氨基、羧基、氰基、硝基、&-6烷 基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、CP6烷氧基、卤代CP6烷基、羟基烷基、氨基CK烷基、羧基 Cl-6烷基、氰基&-6烷基、硝基&-6烷基、C3-6环烷基&-6烷基、C3-6杂环烷基&-6烷基、&-6烷氧基 CK烷基、单烷基氨基、单CK烷基氨基&-6烷基、双CP6烷基氨基、双CP6烷基氨基(^-6烷 基、Ci-6烷基酰基、Ci-6烷基酰基(^- 6烷基、Ci-6烷氧基酰基、Ci-6烷氧基酰基Ci-6烷基、Ci-6烷基 酰基氧基、烷基酰基氧基烷基、氨基酰基、氨基酰基烷基、单烷基氨基酰基、单 烷基氨基酰基烷基、双烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基烷基、烷基酰基 氨基或烷基酰基氨基烷基取代。
[0058] 在另一些具体的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学 上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
[0059] RaSH;和
[0060]妒选自以下的基团：
[0061 ]
其中所述的

可被一个或多个卤素、羟基、氧代基团、氨基、羧基、 氛基、硝基、Cl-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、Cl-6烷氧基、卤代Cl-6烷基、羟基Cl-6烷基、氣 基&-6烷基、羧基&-6烷基、氰基&-6烷基、硝基&- 6烷基、C3-6环烷基&-6烷基、C3- 6杂环烷基&一6 烷基、烷氧基Ci-6烷基、单Ci-6烷基氨基、单烷基氨基(^-6烷基、双Ci-6烷基氨基、双Ci-6 烷基氛基Cl-6烷基、Cl-6烷基醜基、Cl-6烷基醜基Cl-6烷基、Cl-6烷氧基醜基、Cl-6烷氧基醜基Cl-6 烷基、Cl-6烷基醜基氧基、Cl-6烷基醜基氧基Cl-6烷基、氛基醜基、氛基醜基Cl-6烷基、单Cl-6烧 基氨基酰基、单CP6烷基氨基酰基CP6烷基、双CP6烷基氨基酰基、双CP6烷基氨基酰基烷 基、CP6烷基酰基氨基或&- 6烷基酰基氨基CP6烷基取代。
[0062] 在一些具体的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、N-氧化 物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或化学保护的形式，其中：
[0063] Y选自0和NU1)，其中R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基 和环己基；
[0064] X1、X2、X3、X4均为C (R2)，其中R2选自氢、羟基、卤素、3烷基、卤代&― 3烷基、羟基3 烷基、Cp3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单Cp3烷基氨基和双Cp3烷基氨基；
[0065] Re选自亚甲基、亚乙基和亚丙基，所述的亚甲基、亚乙基和亚丙基可以被一个或多 个甲基、乙基、丙基、异丙基、氧代基团取代；
[0066] Cy1选自苯基、吡啶基和嘧啶基，所述苯基、吡啶基和嘧啶基可被一个或多个卤素、 羟基、氣基、駿基、氛基、硝基、Cl-3烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、Cl-3烷氧基、卤代Cl-3烷基、 羟基Cp 3烷基、氨基Cp3烷基、羧基Cp3烷基、氰基Cp3烷基、硝基Cp 3烷基、C3-6环烷基Cp3烷基、 C3-6杂环烷基&-3烷基、Ci-3烷氧基烷基、单烷基氨基、单烷基氨基&- 3烷基、双 烷基氨基、双Cp3烷基氨基(^-3烷基、Cp3烷基酰基、Cp 3烷基酰基(^-3烷基、Cp3烷氧基酰基、 Cl-3烷氧基醜基Cl-3烷基、Cl-3烷基醜基氧基、Cl-3烷基醜基氧基Cl-3烷基、氛基醜基、氛基醜基 烷基、单Cp 3烷基氨基酰基、单Cp3烷基氨基酰基Cp3烷基、双Cp3烷基氨基酰基、双烷 基氨基酰基Cl-3烷基、Cl-3烷基酰基氨基或Cl-3烷基酰基氨基Cl-3烷基取代；
[0067] Ra选自辟口&―3烷基;和
[0068] 妒选自以下的基团：
[0070]本发明提供了以下具体化合物：


[0074] 或其药学上可接受的盐。
[0075] 另一方面，本发明提供本发明的通式化合物的制备方法，包括：
[0076] 1、Y为0的通式I化合物的制备：
[0078] a)式(1)的化合物与式(2)的化合物酯化反应得到式(3)的中间体；
[0079] b)式(3)的中间体与强碱(如钠氢)反应得到式(4)的中间体；
[0080] c)式(4)的中间体在酸性条件下环合得到式(5)的中间体；
[0081] d)式(5)的中间体经卤代反应得到式(6)的中间体；
[0082] e)式(6)的中间体经常规反应得到通式(I)的化合物。
[0083] 其中，步骤e)的常规反应包括但不限于如下的反应，如将式(6)的中间体氨化后与 Y-R1^行亲核反应得到通式(I)的化合物;或将式(6)的中间体经过成酯、水解、氧化后与叔 丁基亚磺酰胺反应得到中间体
再将此中间体与烷基试剂后，进一步与Y_Rb 进行亲核反应得到通式(I)的化合物;或将式(6)的中间体经氰基化、再水解后与NH2-Rb缩合 得到通式(I)的化合物等。
[0084] 其中，乂1、乂2、乂3、乂4工7 1、1^和1?。具有通式1中的含义;1^表示氢;1表示烷基，优选为 烷基，进一步优选为&-3烷基;M'表示Μ的一个Η被X取代后的亚烷基;M"表示Μ去掉一个碳 原子后的剩余基团，当Μ为甲基时，Μ"表示Η; X、Υ表示卤素，优选为氯、溴、碘。
[0085] 2、Υ为N( R1)的通式I化合物的制备：
[0087] a'）式(11)的化合物与三光气反应得到式(12)的中间体；
[0088] b'）式(12)的中间体与式(13)的化合物反应得到式(14)的中间体；
[0089] c'）式(14)的中间体经还原反应得到式(15)的中间体；
[0090] d'）式(15)的中间体经氧化反应得到式(16)的中间体；
[0091] e'）式(16)的中间体与烷基化试剂加成反应得到式(17)的中间体；
[0092] f'）式(17)的中间体经氧化反应得到式(18)的中间体；
[0093] g'）式(18)的中间体与羟胺反应得到式(19)的中间体；
[0094] h '）式(19)的中间体经还原反应得到式(20)的中间体；
[0095] i'）式(20)的中间体与氨基保护基反应得到式(21)的中间体；
[0096] j '）式(21)的中间体与妒-X亲核反应得到式(22)的中间体；
[0097] k'）式(22)的中间体脱氨基保护基，与X-Rb经亲核反应得到通式I的化合物。
[0098] 其中，X1、X2、X3 J'Cy1、妒和妒具有通式I中的含义;Ra表示Η; Rc表示亚烷基，可进一 步被烷基取代，当Re表示亚甲基时，式（16)的中间体直接与羟胺反应，再经步骤h'）、i'）、 j '）和k'）的方法得到通式I的化合物;T表示烷基，优选为&-6烷基，进一步优选为&-3烷基;X 表示卤素，优选为氯、溴、碘。
[0099] 第三方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可 接受的盐、溶剂化物或前药。
[0100] 在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、 药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，还包含选自下列组成的一种或多种:酪氨酸蛋白酶抑 制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、Bcr-Ab 1抑制剂、c-k i t抑制剂、c-Me t抑制剂、Raf抑制剂、 MEK抑制剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、VEGF抗体、EGF抗体、HI V蛋白激酶抑制剂、HMG-CoA还原 酶抑制剂等。
[0101] 在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其或其异构体、药学上可接受 的盐、溶剂化物或前药及包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或 前药的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于治疗和/或预防癌症、组织增生类疾病或 者炎性疾病。
[0102] 可以将本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药与药学 上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药 方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过 任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸 收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具 体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域 已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。第四方面，本发 明提供本发明通式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或包 含其的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症、组织增生类疾病或者炎性疾病的药物中的 用途，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性 淋巴肿瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢 的原发和复发性实体瘤或者白血病，所述的炎性疾病选自过敏、哮喘、类风湿性关节炎、骨 关节炎、过敏性结膜炎、过敏性角膜炎、干眼症、慢性阻塞性疾病(C0PD )、红斑狼疮、牛皮癣、 多发性硬化和晚期肾病等。在一些实施方案中，本发明涉及一种治疗癌症、组织增生类疾病 或炎性疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式I所示的化合物或其异构体、药 学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或包含其的药物组合物，其中所述的癌症选自黑素瘤、 乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、乳 腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血 病，所述的炎性疾病选自过敏、哮喘、类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性结膜炎、过敏性角 膜炎、干眼症、慢性阻塞性疾病(coro)、红斑狼疮、牛皮癣、多发性硬化和晚期肾病等。
[0103] 术语说明
[0104] 除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
[0105] 本发明"卤素"是指氟、氯、溴、碘。
[0106] 本发明"烷基"指直链或支链的饱和脂肪烃基团，优选含1至6个碳原子的直链或支 链基团，进一步优选含有1至3个碳原子的直链或支链基团，非限制性实例包括甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1_二甲基丙基、1，2_二甲基丙 基、2,2_二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基等。烷基可以是取代的 或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。本发明的"卤代烷基"是指 至少被一个卤素取代的烷基。
[0107] 本发明的"亚烷基"是指烷基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团，如亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2-CH2-)，亚丙基(-CH 2-CH2-CH2-)等，在本文中，所述的"亚CKO烷基"是指 烷基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团，所述的"亚Cm烷基"是指烷基从形式 上去掉一个氢原子所剩下的基团。
[0108] 本发明的"亚烯基"是指烯基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团，如亚乙烯基 (-CH=CH-)，亚丙烯基(-CH=CH-CH 2-或-CH2-CH = CH_)等，在本文中，所述的"亚C2-1Q烯基" 是指C2- 1Q烯基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团，所述的"亚C2-6烯基"是指C2-6烯基从 形式上去掉一个氢原子所剩下的基团。
[0109] 本发明的"亚炔基"是指炔基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团，如亚乙炔基 (-c三C-)，亚丙炔基（-c三C-CH2-或-CH2-C三C-)等，在本文中，所述的"亚C2-1()炔基，，是指 C2-1Q炔基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团，所述的"亚C2-6炔基"是指C 2-6炔基从形式 上去掉一个氢原子所剩下的基团。
[0110] 本发明的"亚环烷基"是指环烷基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团，如亚环
，在本文中，所述的"亚c3-1Q环烷基"是指 C3-1Q环烷基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团，所述的"亚C3-6环烷基"是指C3-6环烷基 从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团。
[0111] 本发明的"环烷基"是指环状的饱和烃基。合适的环烷基可以为取代或未取代的具 有3-10个碳原子的单环、二环或三环饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
[0112] 本发明的"杂环烷基"是指含有杂原子的环状的饱和烃基。
[0113] 本发明"烷氧基"是指-0-烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧 基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当 被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。本发明的"芳基"是指可以包含单环或稠 合多环的芳香体系，优选包含单环或稠合双环的芳香体系，其含有6个至18个碳原子，优选 含有约6至约14个碳原子。合适的芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满 基。本发明的"杂芳基"是指至少有一个碳原子被杂原子替代的芳基，所述的杂原子为〇、S、 N。合适的杂芳基包括但不限于咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪 唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基 等。其中，本发明的"六元至十二元杂芳基"是指由6-12个原子构成，且至少有一个原子为杂 原子的杂芳基。合适的六元至十二元杂芳基包括但不限于啼啶基、啦啶基、啦嗪基、I 1达嗪基、 嘧啶并吡唑基、嘧啶并咪唑基等。
[0114] 本发明"溶剂化物"在常规意义上是指溶质(如活性化合物、活性化合物的盐)和溶 剂(如水)组合形成的复合物。溶剂是指本领域的技术人员所知的或容易确定的溶剂。如果 是水，则溶剂化物通常被称作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
[0115] 本发明的"前药"是指在生物体中的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成 式（I)的化合物的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成式（I)的化合物的化合物 和/或通过胃酸等的水解反应等转化成式(I)的化合物的化合物等。
[0116] 本发明"药物组合物"是指包含任何一种本文所述的化合物，包括对应的异构体、 前药、溶剂化物、药学上可接受的盐或其化学的保护形式，和一种或多种药学上可接受载体 的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。所述组合物通常用于制备治 疗和/或预防由一种或多种激酶介导的疾病的药物。
[0117] 本发明"药学上可接受的载体"是指对有机体不引起明显刺激性和不干扰所给予 化合物的生物活性和性质的载体，包含所有的溶剂、稀释剂或其它赋形剂、分散剂、表面活 性剂等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。除非任何常规载体介质与本 发明化合物不相容。可以作为药学上可接受的载体的一些实例包括，但不限于糖类，如乳 糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素 钠、以及纤维素和乙酸纤维素;麦芽、明胶等。
[0118] 本发明"赋形剂"指加入到药用组合物中以进一步促进给予化合物的惰性物质。赋 形剂可以包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、 聚乙二醇。
[0119] 本发明"治疗和/或预防癌症、组织增生类疾病或炎性疾病的药物中的用途"是指 可以使癌症、组织增生类疾病或炎性疾病得到改善，抑制癌症的生长、发展和/或转移，或降 低患癌症、组织增生类疾病或炎性疾病的风险，主要向所需要的人或动物给予治疗和/或预 防有效量的本发明的化合物以抑制、减慢或逆转受治疗者中癌症的生长、发展或扩散，使癌 症、组织增生类疾病或炎性疾病得到改善，或降低患病风险，所述的肿瘤包括癌，例如包括 膀胱癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌）、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃 癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌）；淋巴系的造血肿瘤，例如包括 白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇 金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；间充质细胞来源的肿瘤，例如 包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤;髓系的造血肿瘤，例如包括急慢性骨髓性白血病、骨髓增生异 常综合征和前髓细胞白血病；中枢和周围神经系统肿瘤，例如包括星形细胞瘤、成神经细胞 瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤;和其它肿瘤，例如包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、色 性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波济氏肉瘤。所述的炎性疾病选自过敏、哮喘、类 风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性结膜炎、过敏性角膜炎、干眼症、慢性阻塞性疾病(C0PD)、 红斑狼疮、牛皮癣、多发性硬化和晚期肾病等。
[0120] 本发明"药学上可接受的盐"是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时 具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
【具体实施方式】
[0121] 下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范 围。
[0122] 实施例1 3-(9H-嘌呤-6-基氨甲基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮
[0124]步骤1 2-苯甲酰氧基苯丙酮的制备
[0126] 将2-羟基苯丙酮（5g，33 · 33mmol)、苯甲酰氯（11 · 7g，83 · 33mmol)和碳酸钾（23g， 166.6mmol)加入120ml丙酮中，油浴加热至回流反应过夜，TLC检测至反应结束。反应结束 后，将溶剂旋干;加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物6.5g，收率76.7%。
[0127] 步骤2 3-甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮的制备
[0129] 将2-苯甲酰氧基苯丙酮(6.5g，25.6mmol)溶于80ml DMS0中，置冰水浴中降温，分 批次加入钠氢(3.1 g，76.7mmo 1)。室温搅拌约2h，TLC跟踪监测，反应结束，向反应液中加入 水，稀盐酸调pH值到弱酸性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物，得到中间体ΙΟ-氰基苯基 )-2-甲基-3-苯基-1，3-二丙酮。向油状物中加入 80ml 乙酸和几滴浓盐酸，回流 反应约3h，TLC跟踪反应结束。将反应液旋干，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩 制砂，柱层析纯化，得白色固体5g，收率:82.7 %。
[0130] 步骤3 3-溴甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮的制备
[0132] 将3-甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮（30〇11^，1.27111111〇1)、1溴代琥珀酰亚胺(需3， 225mg，1.27mmol)和过氧化苯甲酰(BP0,30mg，0.12mmol)溶于15ml四氯化碳中，置油浴中加 热回流过夜，TLC跟踪监测，反应结束。反应液加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩 制砂，柱层析纯化，得白色固体157mg，收率:39.4 %。
[0133] 步骤4 3-氨甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮盐酸盐的制备
[0135] 将3-溴甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮（157mg，0 · 5mmol)溶于5ml DMF中，加入2ml氨 水，室温搅拌过夜。TLC监测，反应结束。反应液加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，将 有机层浓缩至约5ml，加入饱和的乙酸乙酯氯化氢溶液，逐渐有灰白色固体析出，抽滤，干 燥，得82mg产品，收率:57.1 %。
[0136] 步骤5 3-(9H-嘌呤-6-基氨甲基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮的制备
[0138] 将3-氨甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮盐酸盐（100mg，0 · 34mmol)、6-溴嘌呤（76mg， 0.38mmol)和DIEA( 135mg，1.04mmol)溶于3ml叔丁醇中，油浴加热至回流反应过夜，TLC跟踪 监测反应结束。加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩制砂，制备HPLC纯化，得白色 固体15mg，收率
[0139] = 7 · 87-7 · 78(m，3H) ,7.70-7 ·67(ι?，1H) ,7.57-7 ·51(ι?，5H)，4.53(s，2H) .ES:m/z 370.1 [M+H ]+。
[0140] 实施例2 4-氨基-5-氰基-6-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）甲氨基嘧啶
[0142] 将实施例1步骤4中制得的3-氨甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮盐酸盐（80mg， 0.28mmol)、4_氨基_5_氛基_6_氯啼啶（47mg，0.30mmol)和碳酸钾（116mg，0.84mmol)溶于 3ml DMF中，室温反应过夜，TLC跟踪监测反应结束。加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干 燥，浓缩制砂，制备HPLC纯化，得白色固体12mg，收率:11.6 %。
[0143] ΧΗ NMR(300MHz,DMS0-d6)：58.13-8.12(d,lH,J = 4.23Hz),7.94(s,lH),7.85-7.82 (t,lH,J = 4.27Hz),7.74-7.72(d,2H,J = 3.54Hz),7.69-7.67(d,lH,J = 4.95Hz),7.57-7.52(m,4H),7.23(s,lH),7.18(s,2H),4.40(s,2H).ES:m/z 370.1[M+H]+〇
[0144] 实施例3 2,4-二氨基-5-氰基-6-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）甲氨基嘧啶
[0146] 将实施例1步骤4中制得的3-氨甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮盐酸盐（100mg， 0 · 34mmo 1)、2，4-二氨基-5-氰基-6-氯啼啶（70mg，0 · 38mmo 1)和碳酸钾（140mg，lmmo 1)溶于 3ml DMF中，油浴加热至100°C反应过夜，TLC跟踪监测反应结束。加入水，乙酸乙酯萃取，无 水硫酸钠干燥，浓缩制砂，制备HPLC纯化，得白色固体15mg，收率:11.5%。
[0147] ΧΗ NMR(300MHz,DMS0-d6) :58.14-8.11 (d,lH,J = 7.86Hz),7.86-7.82(t,lH,J = 7.03Hz) ,7.76-7.73(t,2H,J = 3.66Hz),7.69-7.67(d,lH,J = 8.46Hz),7.59-7.51(m,4H), 6.65(s,lH),6.49(s,2H),6.22(s,2H),4.32-4.30(d,2H,J=3.69Hz),ES:m/z 385.0[M+H ]+ 〇
[0148] 实施例4 3-(l-(9H-嘌呤-6-基氨乙基））-2-苯基-4H-色烯-4-酮
[0150] 步骤1 3-乙酰氧甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮的制备
[0152] 将实施例1步骤3中制得的3-溴甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮(33.1g，0.105mol)和 乙酸钠(43g，0.527mol)溶于700ml DMF中，置油浴中加热至75°C，反应4h，TLC跟踪监测，反 应结束。将反应液缓慢倾倒入水中，析出固体，抽滤，湿品直接投下一步。
[0153] 步骤2 3-轻甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮的制备
[0155] 将上步得到的湿品加入530ml THF和200ml水中，加入氢氧化钠（12.65g， 0.315mol)，室温反应过夜，TLC跟踪监测反应结束。将大部分THF旋蒸除去，逐渐析出黄色固 体，抽滤，干燥得22. lg固体，两步收率83.5 %。
[0156] 步骤3 3-甲酰基-2-苯基-4H-色烯-4-酮的制备
[0158] 将3-羟甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮(22· lg，87·7mmo 1)和邻碘酰苯甲酸（IBX，27g， 96.4mmol)溶于500ml DMS0中，室温反应过夜，TLC跟踪监测反应结束。将反应液倒入大量水 中，析出白色固体。固体加入水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得黄白色固体 15.2g，收率 68.7%。
[0159] 步骤4 2-甲基-N-( (4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基)亚甲基）丙烷-2-亚磺酰胺的 制备
[0161] 将3-甲酰基-2-苯基-4H-色烯-4-酮（18,4111111〇1)、叔丁基亚磺酰胺（0.53 8， 4.4mmol)和碳酸铯（1.95g，6mmol)溶于25ml DCM中，室温反应过夜，TLC跟踪监测反应结束。 将反应液旋干，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得黄白色固体0.8g，收率56.6%。
[0162] 步骤5 3-(1-氨乙基)-2_苯基-4H-色烯-4-酮盐酸盐的制备
[0164] 将2-甲基-N-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）亚甲基）丙烷-2-亚磺酰胺(5.3g， 15mmol)溶于60ml THF中，氩气置换三次，-20 °C冷阱中冷却，缓慢加入甲基氯化镁的THF溶 液（10ml，30mmol)，冷阱中反应2h，TLC跟踪监测反应结束。饱和氯化铵水溶液淬灭反应液， 用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干的油状物用少量乙酸乙酯溶解，滴加氯化氢的乙酸 乙酯溶液，逐渐有灰色固体析出，搅拌片刻后，抽滤，干燥得固体3.8g，两步收率84.2%。 [0165] 步骤6 3-(1-(9Η-嘌呤-6-基氨乙基））-2-苯基-4H-色烯-4-酮的制备
[0167] 将3-(1-氨乙基）-2-苯基-4H-色烯-4-酮盐酸盐（700mg，3.32mmol)、6-溴嘌呤 (925mg，4 · 65mmol)和碳酸钾（1 · 6g，11 · 62mmol)溶于20ml DMF中，油浴 100°C反应24h，TLC跟 踪监测反应结束。反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干制砂，柱层析分离 得白色固体3211^，收率2.5%。
[0168] ΧΗ NMR(300MHz,DMS0-d6) ：59.25(s,1H),8.55(s,1H),8.45(s,1H),8.14-8.11(d, 1H ,J = 8.1Hz),7.86-7.81(t,lH ,J = 8.1Hz),7.75(s,2H),7.66-7.63(m,5H),7.55-7.50(t, 1H,J = 7.5Hz),5.34-5.30(t,lH,J = 6.3Hz), 1.75-1.73(d,3H,J = 6.3Hz).ES:m/z 384.2[M +H] +。
[0169] 实施例5 4-氨基-5-氰基-6-( 1-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙胺基)嘧啶
[0171] 将实施例4步骤5中制得的3-(1-氨乙基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮盐酸盐(700mg， 3 · 32mmol)、4_氨基-5-氛基-6-氯啼啶(716mg，4·65mmol)和碳酸钾（1 · 6g，11 ·62mmol)溶于 20ml DMF中，油浴100°C反应24h，TLC跟踪监测反应结束。反应液加入水，用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥，旋干制砂，柱层析分离得白色固体200mg，收率52.2 %。
[0172] ΧΗ NMR( 300MHz ,DMS〇-de): δ8.18-8.15(d, 1H ,J = 7.5Hz), 7.91 (s, 1H), 7.87-7.82 (t,lH,J = 7.6Hz) ,7.71-7.67(m,2H) ,7.63(s,4H) ,7.57-7.52(t,lH,J = 7.9Hz) ,7.30(s, 3H),5.39-5.35(t,lH,J = 6.9Hz), 1.50-1.48(d,3H,J = 6.6Hz).ES:m/z 383.9[M+H] + 〇
[0173] 实施例6 2,4-二氨基-5-氰基-6-(1-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙胺基）嘧 啶
[0175] 将实施例4步骤5中制得的3-(1-氨乙基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮盐酸盐(700mg， 3 · 32mmol)、2，4_二氛基_5_氛基_6_氣啼啶（716mg，4· 65mmol)和碳酸钟（1 · 6g, 11 ·62mmol) 溶于20ml DMF中，油浴100°C反应24h，TLC跟踪监测反应结束。反应液加入水，用乙酸乙酯萃 取，无水硫酸钠干燥，旋干制砂，柱层析分离得白色固体20mg，收率5.2 %。
[0176] 4 匪R(300MHz，DMS〇-d6) :δ8· 16-8.15((1, lH，J = 4.2Hz) ,7.86-7.83(t，lH，J = 4.6Hz)，7·73-7.72(m，2H)，7.66-7.63(m，4H)，7.56-7.53(t，lH，J = 4.5Hz) ,6.92-6.90((1, 1H,J = 5.5Hz) ,6.57(s,2H),6.00(br,2H),5.40-5.34(m,lH) ,1.44-1.43(d,3H,J = 4.1Hz) .ES:m/z 399.0[M+H]+。
[0177] 实施例7 4-氨基-5-氰基-6-(1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙胺基)嘧 啶
[0179] 步骤！ 3-溴甲基-8-氯-2-苯基-4H-色烯-4-酮的制备
[0181 ] 制备方法同实施例1步骤1-3中制得的3-溴甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮的制备方 法，不同的是将原料2-羟基苯丙酮替换为2-羟基-3-氯苯丙酮。
[0182] 步骤2 3-(1-氨乙基)-8-氯-2-苯基-4H-色烯-4-酮盐酸盐的制备
[0184] 制备方法同实施例4步骤1-5制得的3-(1-氨乙基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮盐酸盐 的制备方法，不同的将原料3-溴甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮替换为3-溴甲基-8-氯-2-苯 基-4H-色烯-4-酮。
[0185] 步骤3 4-氨基-5-氰基-6-( 1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙胺基)嘧啶 的制备
[0187] 将3-(1-氨乙基)-8-氯-2-苯基-4H-色烯-4-酮盐酸盐(200mg，0·59mmol)、4-氨基-5-氛基-6-氯啼啶（101mg，0.65mmol)和碳酸钾（244mg，1.77mmol)溶于20mlDMF中，油浴100 °C反应24h，TLC跟踪监测反应结束。反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干 制砂，柱层析分离得白色固体35mg，收率14.2 %。
[0188] 4 匪R(300MHz，DMS〇-d6) :δ8· 12-8.10((1, lH，J = 7.8Hz)，8.03-8.00(d，lH，J = 7.8Hz)，7.92(s，lH)，7.76-7.74(m，2H)，7.65(s，3H)，7.56-7.51(t，lH，J=7.9Hz)，7.30(s， 2H) ,7.20-7.17(d,lH,J = 8.6Hz) ,5.44-5.36(m,lH), 1.52-1.50(d,3H,J = 6.8Hz).ES:m/z 418.1[M+H] + 〇
[0189] 实施例8 2,4-二氨基-5-氰基-6-(1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙胺 基)嘧啶
[0191] 将实施例7步骤2中制得的3-(1-氨乙基）-8-氯-2-苯基-4H-色烯-4-酮盐酸盐 (200mg, 0 · 59mmo 1)、2,4-二氨基-5-氰基-6-氯啼啶（10lmg, 0 · 65mmo 1)和碳酸钾（244mg, 1.77mmol)溶于20ml DMF中，油浴100°C反应24h，TLC跟踪监测反应结束。反应液加入水，用 乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干制砂，柱层析分离得白色固体23mg，收率9.0%。
[0192] 4 匪R(300MHz，DMS〇-d6) :δ8· 12-8.09((1,1H，J = 7.2Hz)，8.03-8.01(d，lH，J = 7.6Hz) ,7.76-7.75(d，2H，J = 2.8Hz)，7.67-7.66(d，3H，J = 2.3Hz)，7.56-7.50(t，lH，J = 7.9Hz)，6.84-6.81(d，lH，J=9.0Hz)，6.60(s，2H)，6.12(br，2H)，5.47-5.39(m，lH)，1.45-1.43(d,3H,J = 6.8Hz).ES:m/z 433.2[M+H] + 〇
[0193] 实施例9 4-氨基-5-氰基-6-(1-(8-氟-4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙胺基)嘧 啶
[0195] 步骤！ 3-d-氨乙基)-8-氟-2-苯基-4H-色烯-4-酮盐酸盐的制备
[0197] 制备方法同实施例7步骤卜2制得的3-(1-氨乙基)-8_氯-2-苯基-4H-色烯-4-酮盐 酸盐的制备方法，不同的将原料2-羟基-3-氯苯丙酮替换为2-羟基-3-氟苯丙酮。
[0198] 步骤2 4-氨基-5-氰基-6-( 1-(8-氟-4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙胺基)嘧啶 的制备
[0200] 将3-(1-氨乙基）-8-氟-2-苯基-4H-色烯-4-酮盐酸盐（200mg，0·59mmol)、4-氨基-
5-氛基-6-氯啼啶（101mg，0.65mmol)和碳酸钾（244mg，1.77mmol)溶于20mlDMF中，油浴100 °C反应24h，TLC跟踪监测反应结束。反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干 制砂，柱层析分离得白色固体5lmg，收率21.5 %。
[0201 ] ΧΗ NMR( 300MHz, DMSO-de): δ7.97-7.92 (m, 2H), 7.85-7.78(t,lH,J = 9.5Hz),7.74-7.72(m,2H),7.64-7.63(m,3H),7.55-7.51(m,lH),7.32(s,2H),7.20-7.17(d,1H,J= 8.3Hz),5.43-5.35(m,lH),1.52-1.49(d,3H,J=6.8Hz).ES:m/z 402.1[M+H]+〇 [0202] 实施例10 2,4-二氨基-5-氰基-6-( 1-(8-氟-4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙胺 基)嘧啶
[0204] 将实施例9步骤1中制得的3-(1-氨乙基）-8-氟-2-苯基-4H-色烯-4-酮盐酸盐 (190mg, 0 · 59mmo 1)、2,4-二氨基-5-氰基-6-氯啼啶（10lmg, 0 · 65mmo 1)和碳酸钾（244mg, 1.77mmol)溶于20ml DMF中，油浴100°C反应24h，TLC跟踪监测反应结束。反应液加入水，用 乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干制砂，柱层析分离得白色固体32mg，收率13.0%。
[0205] ΧΗ NMR(300MHz,DMSO-de): δ7.92-7.88(m,2H),7.85-7.75(m,2H),7.70-7.65(m, 2H)，7.61-7.56(m，3H)，7.50-7.46(m，lH)，7.27(s，2H)，7.17-7.13(d，lH，J=8.0Hz)，5.40-5.32(m,lH),1.55-1.50(d,3H,J = 6.6Hz).ES:m/z 417.1[M+H] + 〇
[0206] 实施例11 3-( (4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基）甲基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮
[0208]将4-氨基P比唑并[3，4_d]啼啶（7lmg，0 · 47mmol)溶于3ml DMF中，加入NaH(23mg， 0.57mmo 1)，室温反应片刻，加入实施例1步骤3中制得的3-溴甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮 (150mg，0.47mmo 1)，室温反应，TLC跟踪监测反应结束。加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠 干燥，浓缩制砂，制备HPLC纯化，得白色固体18mg，收率:10.4 %。
[0209] ΧΗ NMR(300MHz,DMSO-de) :58.50(s,lH),8.13-8.06(m,2H),8.0〇-7.98(d,2H,J = 3.9Hz) ,7.89-7.86(t,lH,J = 4.5Hz) ,7.75-7.73(d,lH,J = 5.0Hz) ,7.64-7.62(m,4H), 7.56-7.53(t,2H,J = 4.5Hz),5.35(s,2H).ES:m/z 370.1[M+H] + 〇
[0210] 实施例12 3-氨基-N-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）甲基-2-甲酰胺-吡嗪
[0212] 将实施例1步骤4中制得的3-氨甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮盐酸盐（400mg， 1 · 59mmol)、3_氛基吡嘆_2_駿酸（243mg，1 · 75mmol)、EDC盐酸盐（396mg，2 · 07mmol)、DMAP (3811^，0.32111111〇1)和0此4(41011^，3.18111111〇1)溶于10111101^中，室温反应过夜，孔(：跟踪监测 反应结束。加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩制砂，制备HPLC纯化，得白色固体 55mg，收率:9.2%。
[0213] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6) :δ8·78-8.76(t，lH，J = 5·4Ηζ)，8.43(s，1H) ,8.20-8.19 (d，1Η，J = 2 ·4Ηζ)，8· 15-8· 12(dd，1Η，Ji = 1 ·6Ηζ，J2 = 8·0Ηζ)，7·87-7.83(m，lH) ,7.80-7.78 (m，3H) ,7.70-7.68((1, lH，J = 8.0Hz) ,7.64-7.62(m，3H) ,7.56-7.52(m，2H)，4.39(s，2H) ,ES:m/z 373.1[M+H]+〇
[0214] 实施例13 2-氨基-N-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）甲基-3-甲酰胺-吡唑并[1， 5-a]嘧啶
[0216] 将实施例1步骤4中制得的3-氨甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮盐酸盐（130mg， 0.45mmol)、2_氛基吡唑并[1，5_a]啼啶-3-駿酸（81mg，0 · 45mmol)、PyB0P(345mg，0 · 68mmol) 和DIEA( 172mg，1.35mmol)溶于5ml DMF中，室温反应过夜，TLC跟踪监测反应结束。加入水， 乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩制砂，制备HPLC纯化，得白色固体25mg，收率： 13.51%〇
[0217] 咕匪R(300MHz，DMS〇-d6) :δ8· 87-8.85((1, lH，J = 6.6Hz)，8.47-8.45(d，lH，J = 4.4Hz) ,8.22-8.18(t,lH,J = 5.4Hz) ,8.15-8.12(d,lH,J = 7.5Hz) ,7.85-7.82(m,3H), 7.69-7.66(d,lH,J = 8.5Hz) ,7.61-7.60(m,3H) ,7.55-7.50(t,lH,J = 7.5Hz),6.96-6.92 (m,lH),6.44(s,2H),4.49-4.48(d,2H,J = 5.4Hz).ES:m/z 411.9[M+H] + 〇
[0218] 实施例14 N-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙酰胺
[0220] 步骤1 2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙腈的制备
[0222] 将实施例1步骤3中制得的3-溴甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮（lg，3.18mmol)和氰化 四乙基铵（lg，6.37mmol)溶于25ml干燥的DMF中，室温反应约2h，TLC跟踪监测，反应结束。反 应液加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩制砂，柱层析纯化，得白色固体488mg，收 率：58.77%。
[0223] 步骤2 2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙酸的制备
[0225] 将2-( 4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙腈(200mg，0 · 76mmol)溶于2ml二氧六环和 lml水中，加入lml浓硫酸，油浴加热至回流反应约5h，TLC跟踪监测，反应结束。反应液加入 水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩制砂，柱层析纯化，得白色固体121mg，收率： 56.8%〇
[0226] 步骤3 N-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙酰胺的制备
[0228] 将2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙酸（80mg，0.214mmol)、2，4-二氨基吡啶 (3511^，0.235111111〇1)、？780?(22211^，0.321111111〇1)和0比八（11011^，0.642111111〇1)溶于2111101^中， 室温反应过夜，TLC跟踪监测反应结束。加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩制砂， 制备HPLC纯化，得白色固体17mg，收率:21.4 %。
[0229] ΧΗ NMR( 300MHz, DMSO-de): δ 10.12(s, 1Η) ,8.28( s, 1Η) ,8.09-8.08 (d,lH,J = 4.7Hz),7.86-7.83(t,lH,J=4.6Hz),7.77-7.72(m,3H),7.70-7.68(m,2H),7.60-7.59(m, 3H) ,7.55-7.52(d,lH ,J = 4.5Hz),7.26(s,lH) ,6.23-6.22(d, 1H ,J = 3.1Hz), 3.52(s , 2H) ,ES:m/z 372.1[M+H]+〇
[0230] 实施例15 N-(2-氨基吡啶-3-基)-2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙酰胺
[0232] 将实施例14步骤2中制得的2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙酸（80mg， 0.214謹〇1)、2,3-二氨基吡啶（3511^，0.235111111〇1)、？780?(22211^，0.321111111〇1)和0比厶（11011^， 0.642mmol)溶于2ml DMF中，室温反应过夜，TLC跟踪监测反应结束。加入水，乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥，浓缩制砂，制备HPLC纯化，得白色固体13mg，收率:16.4 %。
[0233] 4 NMR(500MHz，DMS〇-d6): δ9 · 39 (s，1H)，8·11-8·09(d，1H，J = 7·9Hz)，7·86-7·83 (m,lH),7.81-7.78(m,3H),7.71-7.69(d,lH,J=8.4Hz),7.61-7.60(m,3H),7.54-7.51(t, 1H,J = 7.5Hz) ,7.49-7.47(d,lH,J = 7.5Hz),6.55-6.52(m,lH) ,5.74(s,2H) ,3.54(s,2H) ,ES:m/z 372.1[M+H]+〇
[0234] 实施例16 N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基） 乙酰胺
[0236] 将实施例14步骤2中制得的2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙酸（80mg， 0 · 214mmol)、3-氨基-2-羟基吡啶（35mg，0 · 235mmol)、PyB0P( 222mg，0 · 321mmol)和DIEA (1 lOmg，0.642mmol)溶于2ml DMF中，室温反应过夜，TLC跟踪监测反应结束。加入水，乙酸乙 酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩制砂，制备HPLC纯化，得白色固体15mg，收率:18.9%。
[0237] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6) ：δ11.92(s, 1Η) ,9.46(s, 1Η) ,8.20-8.18(d,lH,J = 7.1Hz) ,8.09-8.07(d,lH,J = 7.9Hz) ,7.86-7.83(t,lH,J = 7.7Hz) ,7.78-7.76(m,2H), 7.70-7.69(d,lH,J = 8.4Hz) ,7.60-7.59(m,3H) ,7.54-7.51(t,lH,J = 7.5Hz),7.09-7.07 (d,lH,J = 5.9Hz),6.20-6.17(t,lH,J = 6.8Hz),3.62(s,2H).ES:m/z 373.1[M+H] + 〇
[0238] 实施例17 4-氨基-5-氰基-6-(0-(8-氯-4-氧代-2-苯基-l，4-二氢喹啉-3-基）乙 基)氨基)嘧啶
[0240]步骤1 3-氯靛红酸酐的制备
[0242] 在500ml三颈瓶中加入2-氨基-3-氯苯甲酸（34 · 2g，0 · 2mol)和175ml乙腈，加热至 55°C，然后滴加三光气的二氯甲烷溶液(三光气(29.68,0.1111〇1)溶于15〇1111二氯甲烷中），同 时滴加吡啶(50ml，0.6mol)，30min左右滴加完毕，反应5h，TLC跟踪反应至反应完全。将反应 液趁热抽滤，滤饼用l〇〇ml乙酸乙酯洗涤，滤液脱溶，得黑色油状物，加入冰水混合物，有大 量固体析出，抽滤，烘干，乙酸乙酯石油醚体系重结晶，抽滤，烘干后得灰色固体30.8g，收率 78.2%〇
[0243] 步骤2 8-氯-4-氧代-2-苯基-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯的制备
[0245] 在250ml三颈瓶中加入苯甲酰乙酸乙酯（19.2g，0.1mol)和50ml DMF，降温至-20 °C，然后分批加入60%NaH(4.0g，0. lmo 1)，有大量气泡冒出，保持温度不超过0°C，30min左 右完毕，继续搅拌15min，升温至室温，搅拌待用。将3-氯靛红酸酐（19.7g，0 . lmol)溶于 100ml DMF中，通过恒压滴液漏斗滴加到上述反应液中，保持反应体系无水无氧，30min后， 滴加完毕，将反应液升温至150°C，搅拌，TLC跟踪反应至反应完全。将反应液减压脱溶，黑色 油状物，加入冰水混合物，用150ml X 3乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥脱溶制砂，柱层析分 离后得淡黄色固体18.3g，收率55.9%。
[0246] 步骤3 8-氯-3-轻甲基-2-苯基喹啉-4-( 1H)-酮的制备
[0248] 将 8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯（16.4g，0.05molWP100ml THF加入250ml三颈瓶中，搅拌溶解，降温至-20 °C，分批加入四氢锂铝（3.8g，0. lmo 1)，有气 泡冒出，控制加入速度，维持温度不超过0°C，15min左右加毕，然后升温至室温，搅拌2h，TLC 跟踪至反应完全。停止反应，分批加入3.8g十水硫酸钠，有气泡放出，控制加入速度，防止冲 料。加完后，室温搅拌反应〇.5h，抽滤，固体用四氢呋喃洗涤3次，滤液脱溶，旋干后得固体 12.7g，收率 88.6%。
[0249] 步骤4 8_氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-甲醛的制备
[0251]将8-氯-3-羟甲基-2-苯基喹啉-4-(1Η)_酮（11 · 4g，0 · 04mol)和100ml DMS0加入 250ml三颈瓶中，搅拌溶解，然后加入IBX( 14g，0.05mol)，升温至35°C，搅拌5h，TLC跟踪反应 至反应完全。停止反应，加入300ml乙酸乙酯，升温至回流15min，趁热抽滤，固体用热乙酸乙 酯洗涤3次，合并滤液，加入200ml水，分层，水层用100mlX2乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱 和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体9.9g，收率87.5 %。
[0252] 步骤5 8_氯-3-(丨―轻乙基)-2-苯基喹啉-4(1H)_酮的制备
[0254] 将8-氯-4-氧代-2-苯基-1，4-二氢喹啉-3-甲醛(8 · 5g，0 · 03mol)和50ml无水四氢 呋喃加入l〇〇ml两颈瓶中，搅拌溶解，降温至-35°C，氩气保护，然后用注射器加入甲基氯化 镁四氢呋喃溶液(浓度为3M) (3ml，0.09mol)，加完升温至0°C，搅拌2h，TLC跟踪反应至反应 完全。停止反应，加入5ml乙醇淬灭反应，减压蒸除溶剂，加入200ml水和100ml乙酸乙酯，分 层，水层用l〇〇ml X 2乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓 缩，得淡黄色固体8.2g，收率91.2 %。
[0255] 步骤6 3-乙酰基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)_酮的制备
[0257] 将8-氯-3-(1-羟乙基）-2-苯基喹啉-4(1H)_酮（6g，0.02mol)和60ml DMS0加入 100ml三颈瓶中，搅拌溶解，然后加入IBX(8.4g，0.03mol)，升温至35°C，搅拌5h，TLC跟踪反 应至反应完全。停止反应，加入300ml乙酸乙酯，升温至回流15min，热抽滤，固体用热乙酸乙 酯洗涤3次，合并滤液，加入200ml水，分层，水层用100mlX2乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱 和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体5.4g，收率90.2 %。
[0258] 步骤7 8_氯-3-0-(羟基亚氨基）乙基)-2-苯基喹啉-4(1H)_酮的制备
[0260] 将3-乙酰基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)_酮（4.58,0.015!11〇1)和501111无水甲醇加入 100ml三颈瓶中，搅拌溶解，然后加入盐酸羟胺(6 · 3g，0 · 09mol)和醋酸钠(9 · 8g，0 · 12mol)， 升温至45°C，搅拌5h，TLC跟踪反应至反应完全。停止反应，减压脱除溶剂，残留物加入100ml 水，有大量淡黄色固体析出，抽滤，水洗，滤饼烘干后得米色固体4.8g，收率87.1 %。
[0261] 步骤8 3_(1_氛基乙基)_8_氣_2_苯基卩奎琳_4(1Η)_酬的制备
[0263]将 8-氯-3-(1-(羟基亚氨基）乙基)-2-苯基喹啉-4(1H)_ 酮（3.1g，0.01mol#P50ml 乙酸加入l〇〇ml三颈瓶中，搅拌溶解，然后加入活化锌粉(3.3g，0.05mol)和10ml甲醇，升温 至45°C，搅拌5h，TLC跟踪反应至反应完全。停止反应，抽滤，滤饼用大量乙酸乙酯洗涤，减压 脱除溶剂，残留物加入50ml水和100ml乙酸乙酯，除去有机层，水层用5M氢氧化钠调节pH值 为12，有大量淡黄色固体析出，抽滤，水洗，滤饼烘干后得淡黄色固体1.7g，收率58.1 %。 [0264] 步骤9 4-氨基-5-氰基-6-((^(8-氯-4-氧代-2-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基）乙基） 氨基)嘧啶的制备
[0266] 将 3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)_酮（1.58,0.005111〇1)和501111异丙醇 加入100ml三颈瓶中，搅拌溶解，然后加入4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶(0.93g，0.006mol)和碳 酸钾(2. lg，0.015mol)，升温至80°C，搅拌回流5h，TLC跟踪反应至化合物9反应完全。停止反 应，抽滤，滤饼用大量乙酸乙酯洗涤，减压脱除溶剂，残留物加入甲醇和硅胶制砂，柱层析分 离，得白色固体1.3 8，收率62.2%。
[0267] 咕匪1?(5001〇^，0150-(16)^11.06(8，1!〇,8.23-8.21((1，1!1，了=10.0!^)，8.0卜 7.99(d，lH，J=10.0Hz)，7.90(s，lH)，7.88(s，lH)，7.59-7.52(m，5H)，7.40-7.43(t，lH，J = 7.5Hz),7.24(s,2H),5.14-5.17(m,lH),1.39-1.37(d,3H,J=10.0Hz).ES:m/z 416.9[M+H ]+ 〇
[0268] 实施例18 4-氨基-5-氰基-6-(0-(4-氧代-2-苯基-l，4-二氢喹啉-3-基）乙基)氨 基)嘧啶
[0270] 制备方法同实施例17的制备方法，不同的是将原料2-氨基-3-氯苯甲酸替换为2-氨基苯甲酸，制得目标化合物，收率66.6 %。
[0271] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)：5ll.06(s,lH),8.36-8.35(d,lH,J=5.0Hz),8.21-8.20 (d,lH,J=5.0Hz),7.87(s,lH),7.81-7.82(m,2H),7.62-7.63(m,3H),7.44-7.51(m,3H), 7.17(s,2H),4.90-4.87(m,lH),1.29-1.31(d,3H,J=10.0Hz).ES:m/z 383.1[M+H]+〇
[0272] 实施例19 4-氨基-5-氰基-6-((丨-(5-氯-4-氧代-2-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基）乙 基)氨基)嘧啶
[0274]制备方法同实施例17的制备方法，不同的是将原料2-氨基-3-氯苯甲酸替换为2-氨基-6-氯苯甲酸，制得目标化合物，收率58.6 %。
[0275] 4^^(50010^,01^0-(16):311.05(8,110,8.24-8.22((1,1^=10.0^),8.02-8.00(d，1H，J=10.0Hz)，7.91(s，1H)，7.86(s，1H) ,7.55-7.51 (m，5H)，7.41-7.44(t，lH，J = 7.5Hz),7.24(s,2H),5.14-5.17(m,lH),1.38-1.36(d,3H,J=10.0Hz).ES:m/z 416.9[M+H ]+ 〇
[0276] 实施例2〇 4-氨基-5-氰基-6-((1-(8-氟-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基）乙 基)氨基)嘧啶
[0278] 制备方法同实施例17的制备方法，不同的是将原料2-氨基-3-氯苯甲酸替换为2-氨基-3-氟苯甲酸，制得目标化合物，收率62.1 %。
[0279] 4 MMR(500MHz，DMS0-d6):Sll.06(s，lH)，8.22-8.20(d，lH，J=10.0Hz)，8.02-8.00(d，lH，J=10.0Hz)，7.91(s，lH)，7.88(s，lH)，7.59-7.53(m，5H)，7.40-7.43(t，lH，J = 7.5Hz),7.24(s,2H),5.14-5.16(m,lH),1.39-1.37(d,3H,J=10.0Hz).ES:m/z 400.9[M+H ]+ 〇
[0280] 实施例21 4-氨基-5-氰基-6-( (1-(4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)丙基)氨 基)嘧啶
[0282] 制备方法同实施例17的制备方法，不同的是将原料2-氨基-3-氯苯甲酸替换为2-氨基苯甲酸，且将甲基氯化镁替换为乙基氯化镁，制得目标化合物，收率52.6%。
[0283] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)：5ll.06(s,lH),8.34-8.35(d,lH,J=5.0Hz),8.21-8.22 (d,lH,J=5.0Hz),7.88(s,lH),7.80-7.81(m,2H),7.62-7.63(m,3H),7.44-7.51(m,3H), 7.17(s,2H),5.09-5.12(m,lH),1.80-1.84(m,2H),0.59-0.62(m,3H).ES:m/z 397.2[M+H ]+ 〇
[0284] 实施例22 4-氨基-5-氰基-6-( ((8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基）甲 基)氨基)嘧啶
[0286] 步骤1 8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-甲醛肟的制备
[0288] 将实施例17步骤1-4制得的8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(4.3g， 0.015mol)和50ml无水甲醇加入100ml三颈瓶中，搅拌溶解，然后加入盐酸轻胺（6.3g， 0.09mol)和醋酸钠(9.8g，0.12mol)，升温至45°C，搅拌5h，TLC跟踪反应至反应完全。停止反 应，减压脱除溶剂，残留物加入l〇〇ml水，有大量淡黄色固体析出，抽滤，水洗，滤饼烘干后得 米色固体4.0g，收率88.9%。
[0289] 步骤2 3-氨甲基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)_酮的制备
[0291] 将8-氯-4-氧代-2-苯基-1，4-二氢喹啉-3-甲醛肟(3.0g，0.0 lmol)和50ml乙酸加 入100ml三颈瓶中，搅拌溶解，然后加入活化锌粉(3.3g，0.05mol)和10ml甲醇，升温至45 °C， 搅拌5h，TLC跟踪反应至反应完全。停止反应，抽滤，滤饼用大量乙酸乙酯洗涤，减压脱除溶 剂，残留物加入50ml水和100ml乙酸乙酯，除去有机层，水层用5M氢氧化钠调节pH值为12,有 大量淡黄色固体析出，抽滤，水洗，滤饼烘干后得淡黄色固体1.56g，收率55.2 % .
[0292] 步骤3 4-氨基-5-氰基-6-(((8-氯-4-氧代-2-苯基-i，4-二氢喹啉-3-基）甲基)氨 基)嘧啶的制备
[0294] 将3-氨甲基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)_酮（1 · 42g，0 · 005mol)和50ml异丙醇加入 100ml三颈瓶中，搅拌溶解，然后加入4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶(0.93g，0.006mo 1)和碳酸钾 (2.18,0.015111〇1)，升温至80°(：，搅拌回流511，11(：跟踪反应至化合物9反应完全。停止反应， 抽滤，滤饼用大量乙酸乙酯洗涤，减压脱除溶剂，残留物加入甲醇和硅胶制砂，柱层析分离， 得白色固体1.37g，收率68.1%。
[0295] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)：5l0.78(s,lH),8.18-8.17(d,lH,J=5.0Hz),7.86-7.85 (d,lH,J = 5.0Hz),7.57-7.53(m,4H),7.33-7.38(t,lH,J = 7.5Hz),6.36-6.43(m,3H) ,6.14 (s,2H),4.21(s,2H).ES:m/z 403.1[M+H]+〇
[0296] 实施例23 4-氨基-5-氰基-6-( ((8-氯-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基）甲基)氨基） 嘧啶
[0298] 步骤1 4-氧代-2-苯基-1，4_二氢喹啉-3-甲醛的制备
[0300] 制备方法同实施例17步骤1-4的8-氯-4-氧代-2-苯基-1，4-二氢喹啉-3-甲醛的制 备方法，不同的是将原料2-氨基-3-氯苯甲酸替换为2-氨基苯甲酸，制得目标化合物。
[0301] 步骤2 3-氨甲基-2-苯基喹啉-4(1H)_酮的制备
[0303] 制备方法同实施例22步骤1-2制得的3-氨甲基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)_酮的制 备方法，不同的是将原料8-氯-4-氧代-2-苯基-1，4-二氢喹啉-3-甲醛替换为以上步骤中制 得的4-氧代-2-苯基-1，4-二氢喹啉-3-甲醛，制得目标化合物。
[0304] 步骤3 4-氨基-5-氰基-6-(((8-氯-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基）甲基)氨基)嘧啶 的制备
[0306] 将3-氨甲基-2-苯基喹啉-4( 1H)-酮（1 · 25g，0 · 005mol)和50ml异丙醇加入100ml三 颈瓶中，搅拌溶解，然后加入4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶(0.93g，0.006mo 1)和碳酸钾(2. lg， 0.015mo 1)，升温至80°C，搅拌回流5h，TLC跟踪反应至反应完全。停止反应，抽滤，滤饼用大 量乙酸乙酯洗涤，减压脱除溶剂，残留物加入甲醇和硅胶制砂，柱层析分离，得白色固体 1.37g，收率 68.1%。
[0307] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)：5l0.80(s,lH),8.18-8.17(d,lH,J=5.0Hz),7.88-7.87 (d,lH ,J = 5.0Hz) ,7.56-7.54(m,5H) ,7.36-7.39(t,lH ,J = 7.5Hz) ,6.43(s , 3H), 6.10(s, 2H),4.23(s,2H).ES:m/z 368.9[M+H]+〇
[0308] 实施例24 4-氨基-5-氰基-6-( ((8-氟-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基）甲 基)氨基)嘧啶
[0310] 步骤1 3-氨甲基-8-氟-2-苯基喹啉-4( 1H)-酮的制备
[0312]制备方法同实施例23步骤1 _2制得的3_氛甲基_2_苯基卩奎琳_4 (1H)-酬的制备方 法，不同的是将原料2-氨基苯甲酸替换为2-氨基-3-氟苯甲酸，制得目标化合物。
[0313] 步骤2 4-氨基-5-氰基-6-( ((8-氟-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基）甲基)氨 基)嘧啶的制备
[0314] 将3-氨甲基-8-氟-2-苯基喹啉-4(1H)_酮（1 · 34g，0 · 005mol)和50ml异丙醇加入 100ml三颈瓶中，搅拌溶解，然后加入4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶(0.93g，0.006mo 1)和碳酸钾 (2.18,0.015111〇1)，升温至80°(：，搅拌回流511，11(：跟踪反应至反应完全。停止反应，抽滤，滤 饼用大量乙酸乙酯洗涤，减压脱除溶剂，残留物加入甲醇和硅胶制砂，柱层析分离，得白色 固体1.23 8，收率63.8%。
[0315] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)：5l0.78(s,lH),8.18-8.17(d,lH,J=5.0Hz),7.86-7.85 (d,lH,J = 5.0Hz),7.57-7.53(m,4H),7.33-7.38(t,lH,J = 7.5Hz),6.36-6.43(m,3H) ,6.14 (s,2H),4.21(s,2H).ES:m/z 387.1[M+H]+〇
[0316] 实施例25 2,4-二氨基-5-氰基-6-(((2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基）甲基)氨基)嘧 啶
[0318] 将实施例23步骤2中制得的3-氨甲基-2-苯基喹啉-4(1H)_酮（1.25g，0.005molWP 50ml异丙醇加入100ml三颈瓶中，搅拌溶解，然后加入2,4-二氨基-5-氰基-6-氯嘧啶 (1.018,0.006111〇1)和081](2.18,0.015111〇1)，升温至80°(：，搅拌回流511，孔(：跟踪反应至反应 完全。停止反应，减压脱除溶剂，残留物加入甲醇和硅胶制砂，柱层析分离，得白色固体 〇.70g，收率 36.3%。
[0319] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)：5l0.81(s,lH),8.18-8.17(d,lH,J=5.0Hz),7.89-7.88 (d,lH ,J = 5.0Hz) ,7.56-7.54(m,4H) ,7.36-7.39(t,lH ,J = 7.5Hz) ,6.43(s , 3H), 6.10(s, 2H),6.02(s,2H),4.23(s,2H).ES:m/z 384.1[M+H]+〇
[0320] 实施例26 2,4-二氨基-5-氰基-6-( (8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基） 甲基)氨基)啼啶
[0322] 将实施例22步骤2中制得的3-氨甲基-8-氯-2-苯基喹啉-4( 1H)-酮（1.42g， 0.005mol)和50ml异丙醇加入100ml三颈瓶中，搅拌溶解，然后加入2，4-二氨基-5-氰基-6-氯嘧啶（1.01 8,0.006111〇1)和碳酸钾（2.18,0.015111〇1)，升温至80°(：，搅拌回流511，11(：跟踪至 反应完全。停止反应，抽滤，滤饼用大量乙酸乙酯洗涤，减压脱除溶剂，残留物加入甲醇和硅 胶制砂，柱层析分离，得白色固体0.62g，收率29.6%。
[0323] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)：5l0.78(s,lH),8.17-8.18(d,lH,J=5.0Hz),7.85-7.86 (d,lH,J = 5.0Hz),7.51-7.54(m,3H),7.33-7.38(t,lH,J = 7.5Hz),6.36-6.43(m,3H) ,6.16 (s,2H),6.08(s,2H),4.21(s,2H).ES:m/z 418.1[M+H]+〇
[0324] 实施例27 4-氨基-5-氰基-6-((1-(8-氯-1-甲基-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基）乙基)氨基)嘧啶
[0326] 步骤1 1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基）乙氨基甲酸叔丁酯的制备
[0328] 将实施例17步骤8中制得的3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)_酮（1.5g， 0.005mol)和20ml THF加入100ml三颈瓶中，搅拌溶解，然后加入10ml 1M的氢氧化钠溶液， 降温至0°C，然后滴加二碳酸二叔丁酯（1.38g，0.006mol)的5ml四氢咲喃溶液，室温搅拌lh， TLC跟踪反应至反应完全。停止反应，旋蒸，除去四氢呋喃，残留物加入50ml水和50ml乙酸乙 酯，水层再用25ml X 2乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压 蒸除溶剂，柱层析得白色固体1.65g，收率82.8 %。
[0329] 步骤2 氯-丨-甲基-4-氧代-2-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基）乙氨基甲酸叔丁酯 的制备
[0331] 将1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基）乙氨基甲酸叔丁酯（1.59g， Ο · 004mo 1)、碳酸钾（1 · 69g，Ο · 012mo 1)、碘甲烷（2 · 84g，Ο · 020mo 1)和25ml DMF加入 100ml三 颈瓶中，升温到45°C，搅拌2h，TLC跟踪至反应完全，停止反应，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤， 滤液减压脱除溶剂，加入50ml乙酸乙酯和50ml水萃取，水层用25ml X 2乙酸乙酯洗涤，合并 有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，脱溶后的白色固体1.53g，收率92.6 %。
[0332] 步骤3 3_(1_氣基乙基)_8_氣_1_甲基_2_苯基睡卩林_4(1H)_酬盐酸盐的制备
[0334] 将卜㈧-氯-丨-甲基-4-氧代-2-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基）乙氨基甲酸叔丁酯 (1.24g，0.003mol)和20ml氯化氢的乙醇溶液(HC1浓度为6.2M)加入100ml三颈瓶中，室温搅 拌lh，TLC跟踪反应至反应完全。停止反应，旋蒸除去溶剂，残留物加入50ml无水乙醇，再次 旋蒸脱除溶剂，得粗品1.21g，直接投入下一步反应。.
[0335] 步骤4 4-氨基-5-氰基-6-( (1-(8-氯-1-甲基-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基）乙基)氨基)嘧啶的制备
[0337] 将3-( I-氣基乙基）-8-氣甲基苯基卩奎琳-4( 1H)-酬盐酸盐粗品（1 · 21g)和 50ml异丙醇加入100ml三颈瓶中，搅拌溶解，然后加入4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶（0.36g， 0 · 036mol)和碳酸钾（1 · 25g，0 · 09mol)，升温至80°C，搅拌回流5h，TLC跟踪反应至化合物9反 应完全。停止反应，抽滤，滤饼用大量乙酸乙酯洗涤，减压脱除溶剂，残留物加入甲醇和硅胶 制砂，柱层析分离，得白色固体0.93g，收率72.1 %。
[0338] 4^^(50010^,01^0-(16):38.36-8.35((1,1^ = 5.0^),8.2^8.20((1,1^ = 5.0Hz),7.87(s,lH),7.81-7.82(m,2H),7.62-7.63(m,2H),7.44-7.51(m,3H),7.17(s,2H), 4.90-4.87(m,lH),3.42(s,3H),1.29-1.31(d,3H,J=10.0Hz).ES:m/z 430.9[M+H]+〇
[0339] 实施例28 4-氨基-5-氰基-6-((1-(8-氟-1-甲基-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基）乙基)氨基)嘧啶
[0341] 步骤1 3-(1-氨基乙基)-8_氟-2-苯基喹啉-4(1H)_酮的制备
[0343] 制备方法同实施例17步骤1_8中制得的3_( 1-氛基乙基）_8_氣_2_苯基卩奎琳_4 (1H)-酮的制备方法，不同的是将原料2-氨基-3-氯苯甲酸替换为2-氨基-3-氟苯甲酸，制得 目标化合物。
[0344] 步骤2 3-(1-氨基乙基)-8_氟-1-甲基-2-苯基喹啉-4(1H)_酮盐酸盐的制备
[0346] 制备方法同实施例27步骤1_3制得的3_( 1_氛基乙基)_8_氣-1-甲基_2_苯基卩奎琳-4( 1H)-酬盐酸盐的制备方法，不同的是将原料3_( 1_氛基乙基)_8_氣_2_苯基卩奎琳_4( 1H)-酮替换为以上步骤中制得的3_( 1-氨基乙基)_8_氟-2-苯基喹啉-4(1H)-酮，制得目标化合 物。
[0347] 步骤3 4-氨基-5-氰基-6-(0-(8-氟-丨-甲基-4-氧代-2-苯基-l，4-二氢喹啉-3-基）乙基)氨基)嘧啶的制备
[0348] 将3-(1-氨基乙基）-8_氟-1-甲基-2-苯基喹啉-4(1H)_酮盐酸盐粗品（1.18g)和 50ml异丙醇加入100ml三颈瓶中，搅拌溶解，然后加入4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶（0.36g， 0 · 036mol)和碳酸钾（1 · 25g，0 · 09mol)，升温至80°C，搅拌回流5h，TLC跟踪反应至化合物9反 应完全。停止反应，抽滤，滤饼用大量乙酸乙酯洗涤，减压脱除溶剂，残留物加入甲醇和硅胶 制砂，柱层析分离，得白色固体0.93g，收率72.1 %。
[0349] 咕匪R(500MHz，DMS〇-d6) :δ8· 38-8.37((1, lH，J = 5.0Hz) ,8.20-8.19(d，lH，J = 5.0Hz)，7.87(s，lH)，7.81-7.83(m，2H)，7.61-7.63(m，2H)，7.44-7.50(m，3H)，7.16(s，2H)， 4.90-4.86(m,lH),3.41(s,3H),1.29-1.31(d,3H,J=10.0Hz).ES:m/z 415.2[M+H]+〇
[0350] 实施例29 4-氨基-5-氰基-6-((1-(1-甲基-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基） 甲基)氨基)啼啶
[0352] 步骤1 3-(1-氨基甲基)-1_甲基-2-苯基喹啉-4(1H)_酮盐酸盐的制备
[0354] 制备方法同实施例27步骤1_3制得的3_( 1_氛基乙基)_8_氣-1-甲基_2_苯基卩奎琳-4( 1H)-酬盐酸盐的制备方法，不同的是将原料3_( 1_氛基乙基)_8_氣_2_苯基卩奎琳_4( 1H)- 酮替换为实施例23步骤2中制得的3-氨甲基-2-苯基喹啉-4(1H)_酮，制得目标化合物。 [0355] 步骤2 4-氨基-5-氰基-6-( (1-(1-甲基-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基）甲 基)氨基)嘧啶的制备
[0357] 将3-(1-氨基甲基)-1-甲基-2-苯基喹啉-4(1H)_酮盐酸盐粗品（1.12g)和50ml异 丙醇加入l〇〇ml三颈瓶中，搅拌溶解，然后加入4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶(0.36g，0.036mol) 和碳酸钾（1.25g，0.09mo 1)，升温至80 °C，搅拌回流5h，TLC跟踪反应至反应完全。停止反应， 抽滤，滤饼用大量乙酸乙酯洗涤，减压脱除溶剂，残留物加入甲醇和硅胶制砂，柱层析分离， 得白色固体0.79 8，收率68.5%。
[0358] 4 匪R(500MHz，DMS〇-d6) :δ8· 17-8.18((1, lH，J = 5.0Hz) ,7.86-7.87(d，lH，J = 5.0Hz),7.48-7.53(m，5H)，7.36-7·39(t，1H，J=7·5Ηζ)，6.43(s，3H)，6.10(s，2H)，4.23(s， 2H),3.41(s,3H).ES:m/z 383.2[M+H]+〇
[0359] 实施例30 2,4-二氨基-5-氰基-6-((1-(4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基）乙 基)氨基)嘧啶
[0361 ]制备方法同实施例17的制备方法，不同的是将原料2_氨基_3_氯苯甲酸替换为2_ 氨基苯甲酸，且将原料4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶替换为2，4-二氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制 得目标化合物，收率45.1 %。
[0362] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)5：11.05(s,lH),8.35-8.34(d,lH,J=5.0Hz),8.22-8.21 (d,lH,J=5.0Hz),7.81-7.82(m,2H),7.61-7.62(m,3H),7.45-7.52(m,3H),6.ll(s,2H), 6.03(s,2H),4.90-4.87(m,lH),1.29-1.31(d,3H,J=10.0Hz).ES:m/z 398.2[M+H]+〇
[0363] 实施例31 2,4-二氨基-5-氰基-6-( (1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基）乙基)氨基)嘧啶
[0365]制备方法同实施例17的制备方法，不同的是将原料4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶替换 为2，4-二氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制得目标化合物，收率32.1 %。
[0366] 4^^(50010^,01^0-(16)3:11.05(8,110,8.20-8.22((1,1^=10.0^),8.00-8.02(d,lH,J=10.0Hz),7.91(s,lH),7.53-7.58(m,5H),7.40-7.43(t,lH,J = 7.5Hz) ,6.12 (s,2H),6.04(s,2H),5.14-5.17(m,lH),1.35-1.37(d,3H,J=10.0Hz).ES:m/z 432.1[M+H ]+ 〇
[0367] 实施例32 4-氨基-5-氰基-6-((1-(1-甲基-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基） 乙基)氨基)嘧啶
[0369]制备方法同实施例28的制备方法，不同的是将原料2-氨基-3-氟苯甲酸替换为2-氨基苯甲酸，制得目标化合物，收率81.1 %。
[0370] 4^^(50010^,01^0-(16)3:8.36-8.35((1,1^ = 5.0^),8.2^8.20((1,1^ = 5.0Hz),7.87(s,lH),7.81-7.82(m,2H),7.62-7.63(m,2H),7.44-7.51(m,4H),7.17(s,2H), 4.90-4.87(m,lH),3.42(s,3H),1.29-1.31(d,3H,J=10.0Hz).ES:m/z 397.2[M+H]+〇
[0371] 实施例33 2,4-二氨基-5-氰基-6-( (1-(1-甲基-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基）乙基)氨基)嘧啶
[0373]制备方法同实施例28的制备方法，不同的是将原料2-氨基-3-氟苯甲酸替换为2-氨基苯甲酸，且将原料4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶替换为2，4-二氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制 得目标化合物，收率81.1 %。
[0374] 4 匪R(500MHz，DMS0-d6)S :8.36-8.35((1, lH，J = 5.0Hz) ,8.22-8.21(d，lH，J = 5.0Hz),7.81-7.83(m,2H),7.62-7.64(m,2H),7.44-7.50(m,4H),6.12(s,2H),6.04(s,2H), 4.87-4.90(m,lH),3.42(s,3H),1.29-1.31(d,3H,J=10.0Hz).ES:m/z 412.2[M+H]+〇
[0375] 实施例34 4-氨基-5-氰基-6-( (1-(1-甲基-4-氧代-2-(3-氟苯基)-1,4-二氢喹 啉-3-基）乙基)氨基)嘧啶
[0377] 制备方法同实施例28的制备方法，不同的是将原料2-氨基-3-氟苯甲酸替换为2-氨基苯甲酸，且将原料苯甲酰乙酯替换为3-氟苯甲酰乙酯，制得目标化合物，收率32.8%。
[0378] 4 匪R(500MHz，DMS0-d6)S :8.33-8.32((1, lH，J = 5.0Hz) ,8.18-8.19(d，lH，J = 5.0Hz)，7.87(s，lH)，7.83-7.84(m，3H)，7.55-7.58(m，lH)，7.49-7.53(m，3H)，7.19(s，2H)， 4.88-4.91(m,lH),3.43(s,3H),1.31-1.33(d,3H,J=10.0Hz).ES:m/z 415.2[M+H]+〇
[0379] 实施例35 2,4-二氨基-5-氰基-6-((1-(8-氯-1-甲基-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢 喹啉-3-基）乙基)氨基)嘧啶
[0381] 制备方法同实施例28的制备方法，不同的是将原料2-氨基-3-氟苯甲酸替换为2-氨基-3-氯苯甲酸，且将原料4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶替换为2，4-二氨基-5-氰基-6-氯嘧 啶，制得目标化合物，收率33.5 %。
[0382] 4 Mffi(500MHz，DMS0-d6)S:8.2h8.23(d，lH，J=10.0Hz)，8.00-8.03(d，lH，J = 10.0Hz)，7.92(s，lH),7.53-7.55(m，5H)，7.40-7.43(t，lH，J=7.5Hz)，6.15(s，2H),6.01 (s，2H)，5·14-5.17(m，lH)，3.43(s，3H)，l.35-1.37(d，3H，J=10.0Hz).ES:m/z 446.1[M+H ]+ 〇
[0383] 实施例36 2，4-二氨基-5-氰基-6-( (8-氟-4-氧代-2-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基） 甲基)氨基)啼啶
[0385] 制备方法同实施例23的制备方法，不同的是将原料2-氨基苯甲酸替换为2-氨基-3_氟苯甲酸，制得目标化合物，收率22.8 %。
[0386] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)5：10.78(s,lH),8.17-8.18(d,lH,J=5.0Hz),7.86-7.87 (d,lH,J = 5.0Hz),7.52-7.55(m,3H),7.35-7.39(t,lH,J = 7.5Hz),6.36-6.43(m,2H) ,6.16 (s,2H),6.08(s,2H),4.21(s,2H).ES:m/z 387.1[M+H]+〇
[0387] 实施例37 4-氨基-5-氰基-6-(( (5-氯-4-氧代-2-苯基-l，4-二氢喹啉-3-基）甲 基)氨基)嘧啶的制备
[0389] 制备方法同实施例23的制备方法，不同的是将原料2-氨基苯甲酸替换为2-氨基-6_氯苯甲酸，制得目标化合物，收率88.1 %。
[0390] 4 NMR(500MHz，DMS〇-d6)δ: 10 · 78(s，1H)，8 · 18-8 · 17(d，1H，J = 5 · 0Hz)，7 · 82-7 · 85 (d,lH,J = 5.0Hz),7.52-7.56(m,4H),7.33-7.38(t,lH,J = 7.5Hz),6.36-6.41(m,3H) ,6.11 (s,2H),4.20(s,2H).ES:m/z 403.1[M+H]+〇
[0391] 实施例38 2,4-二氨基-5-氰基-6-(1-(2-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-3-基）乙 胺基)嘧啶
[0393] 步骤！ 3-溴甲基-2-(3-氟苯基)-4H_色烯-4-酮的制备
[0395] 制备方法同实施例1步骤1-3中制得的3-溴甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮的制备方 法，不同的将原料苯甲酰氯替换为3-氟苯甲酰氯，制得目标化合物。
[0396] 步骤2 2,4-二氨基-5-氰基-6-(1-(2-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-3-基）乙胺 基)嘧啶的制备
[0398] 制备方法同实施例7步骤2_3的制备方法，不同的是将3_漠甲基_8_氣_2_苯基-4H-色烯-4-酮替换为以上步骤中制得的3-溴甲基-2-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮，且将4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶替换为2，4-二氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制得目标化合物，收率3.1 %。
[0399] 4 匪R(300MHz，DMS0-d6)S:8.17-8.14((1, lH，J = 7.8Hz) ,7.88-7.83(t，lH，J = 7.5Hz)，7.72-7.46(m，6H)，6.87-6.84(d，lH，J=9.0Hz)，6.50(s，2H)，6.07(br，2H)，5.37-5.30(t, lH,J = 6.9Hz), 1.44-1.42(d,3H,J = 6.6Hz).ES:m/z 417.1[M+H] + 〇
[0400] 实施例39 2,4-二氨基-5-氰基-6-(1-(2-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-3-基）乙胺基)嘧啶
[0402]制备方法同实施例38的制备方法，不同的将原料3-氟苯甲酰氯替换为3,5-二氟苯 甲酰氯，制得目标化合物，收率7.9 %。
[0403] 咕匪R(300MHz，DMS0-d6)S :8.17-8.14((1, lH，J = 7.9Hz) ,7.89-7.83(t，lH，J = 7.7Hz),7.68-7.65(d,lH,J = 8.5Hz),7.58-7.52(m,4H),6.81-6.78(d,lH,J = 8.8Hz) ,6.60 (s,2H),6.08(br,2H),5.37-5.27(m,lH),1.45-1.43(d,3H,J=6.7Hz).ES:m/z 435.1[M+H ]+ 〇
[0404] 实施例40 2,4-二氨基-5-氰基-6-( 1-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基)丙胺基)嘧 啶
[0406] 制备方法同实施例38的制备方法，不同的将原料3-氟苯甲酰氯替换为苯甲酰氯， 且将原料甲基氯化镁替换为乙基氯化镁，制得目标化合物，收率5.7%。
[0407] 咕匪R(300MHz，DMS0-d6)S:8.17-8.14((1, lH，J = 7.8Hz) ,7.89-7.86(t，lH，J = 7·7Ηζ),7.77-7.53(m，7H),7.09-7.04(s，lH)，6.77(s，2H)，6.21(br，2H)，5·31-5.23(m， 1H), 1.85-1.83(m,2H),0.67-0.62(t,3H,J = 7.0Hz).ES:m/z 413.1[M+H] + 〇
[0408] 比较例1 4-氨基-5-腈基-6-(1-( 3-( 3,5-二氟苯基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-1，4二 氢喹啉-2-基）乙胺基)嘧啶
[0410] 根据W02010/151735实施例17中公开的方法制备题述化合物，并通过氢谱和质谱 鉴定。使用以下实验例1的方法测定该化合物的体外激酶活性，结果显示该化合物对ΡΙ3Κδ 的IC5Q值为20ηΜ，且选择性差。
[0411] 实验例1化合物体外激酶活性评价
[0412] 1.实验材料
[0413] 化合物：以上实施例制备的本发明的化合物，每个化合物用DMS0配制成1 OmM后，依 次稀释至 ΙμΜ、ΙΟΟηΜ、ΙΟηΜ、1ηΜ、0 · 1ηΜ、0 · OlnM。
[0414] 试剂：PI3Ka(pll〇a/p85a)，购自于 Invitrogen 公司，Cat.No.PV4788;PIK3CS(pll〇 3/p85a)购自于Millipore公司，Cat .No · 14-604-Κ;ΡΙΚ30β(ρ110β)，购自于Millipore公司， Cat.No.l4-603-K;PIK3Cy (ρρΙΙΟγ )，购自于Invitrogen公司，Cat.No.PR8641C;二甲基亚 砜（DMS0)，购自于美国Si gma公司；EDTA，购自于美国Si gma公司；1 X激酶缓冲液（50mM HEPES，pH 7.5,0.0015%Brij-35，10mM MgCl2,2mM DTT)，临用前配制；终止液（100mM HEPES，pH 7.5,0.015%Brij-35,0.2%Coating Reagent#3,50mM EDTA)，临用前配制。
[0415] 仪器:LabChip EZ Reader，购自于美国Caliper公司。
[0416] 2.实验方法
[0417] 2.1.取每个浓度的化合物溶液10μ1至96孔板中，加入90μ1 1 X激酶缓冲液；同时 设立DMS0对照组和无酶活对照组，均仅含10μ1 DMS0和90μ1 1 X激酶缓冲液。将各组溶液在 室温下混勾l〇min，然后分别转移5μ1至384孔板中；
[0418] 2.2.将激酶溶于1 X激酶缓冲液，配制成2.5 X激酶溶液，然后转移ΙΟμΙ 2.5 X激 酶溶液至上述含各浓度化合物的384孔板中；DMSO对照组加入ΙΟμΙ 2.5 X激酶溶液;无酶活 对照组加入1 ΟμL不含激酶的1 X激酶缓冲液。室温下孵育1 Omin;
[0419] 2.3.将FAM标记的多肽和ATP溶于1 X激酶缓冲液，配制成2.5 X底物溶液，然后转 移ΙΟμΙ 2.5 X底物溶液至上述384孔板中，28°C孵育lhr;
[0420] 2 · 4 ·各孔中加入25μ1终止液终止反应；
[0421] 2.5.置于LabChip EZ Reader上读取转化率数据，并计算抑制率（I%)，计算公式 为I % = (Max-Com)/(Max-Min) X 100，其中Max为DMS0对照组的转化率，Min为无酶活对照组 的转化率，Com为化合物处理组的转化率。数据经XLf it处理，拟合得IC5Q。IC5Q值表示与未加 化合物处理组相比，化合物抑制50 %酶活力时对应的化合物浓度。部分化合物的IC5Q结果见 表1。本发明化合物对P13Κδ酶的IC 5Q值在nM水平，对P13Κδ酶表现出显著的选择抑制活性。
[0422] 表 1
[0425] "」'表示未测。
[0426] 从以上实验结果可以看出，本发明的化合物对ΡΙ3Κδ具有好的抑制活性，同时对 ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ和ΡΙ3Κγ具有低的抑制作用，选择性高，非常有希望成为疗效更高、副作用更 小的癌症治疗剂、组织增生类疾病治疗剂或者炎性疾病治疗剂。
[0427] 实验例2化合物体外细胞活性评价
[0428] 1.实验材料
[0429] 受试化合物：以上实施例制备的本发明的化合物，每个化合物用DMS0配制成10mM， 然后依次3倍稀释为20000 · 00nM、6666 · 67nM、2222 · 22nM、740 · 74nM、246 · 91nM、27 · 43nM、 9.14nM、3.05nM。
[0430] 淋巴瘤细胞株SU-DHL-5和SU-DHL-6购于美国典型培养物保藏中心(ATCC)。
[0431 ] 试剂：RPMI-1640，购自于美国Invitrogen公司；FBS，购自于美国Invitrogen公司； EDTA，购自于美国Sigma 公司；（:\'丨丨丁丨1(：1.-(;丨〇8[111]1；[116806111:0611\^&13；[1;^7厶88&7 1(;[1:，购 自于美国Progema公司；Backseal膜，购自于美国Perkin Elmer公司。
[0432] 2.实验方法
[0433] 2.1细胞培养：
[0434] 细胞复苏：将细胞置于37度水浴中溶解，然后转移到15ml已预热的培养基中， lOOOrpm离心5分钟，弃去培养基，用15ml新鲜培养基重悬细胞，转移至T75培养瓶中，置于37 °C，5%C02的培养箱中培养，24小时后细胞更换新鲜培养基。
[0435] 细胞传代:将上述复苏的细胞转移到50ml无菌离心管中，lOOOrpm离心5分钟，弃去 培养基，取分散均匀的细胞计数，调整合适的细胞浓度到15ml新鲜培养基，加入到T75培养 瓶中，置于37度，5%C0 2的培养箱中培养。
[0436] 2.2实验步骤：
[0437] T75细胞在培养瓶中细胞长至1 X 105_1 X 106个细胞/ml后，使用新鲜培养基(RPMI 1640+20%FBS)重悬，并计数。将重悬的细胞调整细胞浓度至以下8个浓度梯度：1X104个细 胞/ml，2 X 104个细胞/ml，3 X 104个细胞/ml，5 X 104个细胞/ml，8 X 104个细胞/ml，1 X 105个 细胞/ml，1.5 X 105个细胞/ml和2 X 105个细胞/ml。将上述浓度的细胞悬液加入96孔细胞培 养板中，每孔加入1〇〇μ1(分别为1 X 1〇3个细胞/well，2X 103个细胞/well，3X 103个细胞/ we 11，5 X 103个细胞/we 11，8 X 103个细胞/we 11，1 X 104个细胞/we 11，1 · 5 X 104个细胞/we 11 和2 X 104个细胞/well)。每种浓度两复孔，铺三块板。72h后向待测孔加入100μ1 CelXXiter-Qk^Luminescent Cell Viability Assay buffer。轻轻摇勾。10分钟后，在Assay 板底部贴上Backseal膜，置于Envison上读取焚光读数，并计算细胞存活率(cell survive (% ))，计算公式为cell survive( % ) = (Com-Min)/(Max_Min)，其中Max为溶媒对照组的读 数，Min为无细胞对照组的读数，Com为化合物处理组的读数，数据经XLfi t处理，拟合得IC50， 实验结果见表2。
[0438] 表2
[0440] 表示未检测。
[0441 ] 从以上实验可以看出，本发明的化合物对SU-DHL-5和SU-DHL-6淋巴瘤细胞均表现 出了良好的抑制活性，非常有希望成为淋巴瘤治疗剂。
[0442]本发明的发明人发现，本发明的化合物对PI3K激酶具有非常高的亚型选择性。此 外，本发明的化合物具有非常好的生物利用度和长的半衰期，成药性好。
[0443]尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发 明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于 上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。
【主权项】
1. 一种通式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中： Y选自0和N(Ri)，其中Ri选自氨、烷基、面代烷基和环烷基； χ?、X2、X3、X4分别独立地选自财日C (R2)，其中R2选自氨、径基、面素、烷基、面代烷基、径基 烷基、烷氧基、硝基、簇基、氯基、氨基、单烷基氨基和双烷基氨基； r选自亚烷基、亚締基、亚烘基和亚环烷基，所述亚烷基、亚締基、亚烘基和亚环烷基可 被一个或多个烷基、面代烷基、径基、径基烷基、面素、氧代基团、烷氧基、簇基、氯基、氨基、 单烷基氨基或双烷基氨基取代； 切1选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基可被一个或多个面素、径基、氨基、簇基、氯 基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、面代烷基、径基烷基、氨基烷基、簇基烷基、氯基 烷基、硝基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、单烷基氨基、单烷基氨基烷基、双 烷基氨基、双烷基氨基烷基、烷基酷基、烷基酷基烷基、烷氧基酷基、烷氧基酷基烷基、烷基 酷基氧基、烷基酷基氧基烷基、氨基酷基、氨基酷基烷基、单烷基氨基酷基、单烷基氨基酷基 烷基、双烷基氨基酷基、双烷基氨基酷基烷基、烷基酷基氨基或烷基酷基氨基烷基取代;和 R3选自Η和烷基，且Rb选自六元至十二元含氮杂芳基和-C(0)-六元至十二元含氮杂芳 基，或者R3、Rb与它们所连接的N原子一起构成六元至十二元含氮杂芳基，其中所述的六元至 十二元含氮杂芳基和-c(o)-六元至十二元含氮杂芳基可W被一个或多个面素、径基、氧代 基团、氨基、簇基、氯基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、面代烷基、径基烷基、氨基烧 基、簇基烷基、氛基烷基、硝基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、单烷基氨基、 单烷基氨基烷基、双烷基氨基、双烷基氨基烷基、烷基酷基、烷基酷基烷基、烷氧基酷基、烧 氧基酷基烷基、烷基酷基氧基、烷基酷基氧基烷基、氨基酷基、氨基酷基烷基、单烷基氨基酷 基、单烷基氨基酷基烷基、双烷基氨基酷基、双烷基氨基酷基烷基、烷基酷基氨基或烷基酷 基氨基烷基取代。2. 根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其 中： Y选自0和N( Rl)，其中Rl选自氨、打-6烷基、面代打-6烷基和C3-6环烷基； χ?，X2，X3，X4均为C( R2)，其中R2选自氨、径基、面素、Ci-6烷基、面代Ci-6烷基、径基Ci-6烧 基、Cl-6烷氧基、硝基、簇基、氯基、氨基、单Cl-6烷基氨基和双Cl-6烷基氨基； r选自Cl-10亚烷基、亚C3-10环烷基、亚C2-10締基和亚C2-10烘基，所述的亚Cl-10烷基、亚C3-10 环烷基、亚C2-10締基和亚C2-10烘基可被一个或多个Cl-6烷基、面代Cl-6烷基、径基、径基Cl-6烧 基、面素、氧代基团、Cl-6烷氧基、簇基、氯基、氨基、单Cl-6烷基氨基或双Cl-6烷基氨基取代； 切1选自苯基、化晚基、喀晚基、化咯基、嚷吩基、巧喃基、吗I噪基、异吗I噪基和哇嘟基，所 述苯基、化晚基、喀晚基、化咯基、嚷吩基、巧喃基、吗I噪基、异吗I噪基和哇嘟基可被一个或多 个面素、径基、氨基、簇基、氯基、硝基、Cl-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、Cl-6烷氧基、面代 Cl-6烷基、径基Cl-6烷基、氨基Cl-6烷基、簇基Cl-6烷基、氛基Cl-6烷基、硝基Cl-6烷基、C3-8环烷基 Cl-6烷基、C3-8杂环烷基Cl-6烷基、Cl-6烷氧基Cl-6烷基、单Cl-6烷基氨基、单Cl-6烷基氨基Cl-6烧 基、双Cl-6烷基氨基、双Cl-6烷基氨基Cl-6烷基、Cl-6烷基酷基、Cl-6烷基酷基Cl-6烷基、Cl-6烧氧 基酷基、Cl-6烷氧基酷基Cl-6烷基、Cl-6烷基酷基氧基、Cl-6烷基酷基氧基Cl-6烷基、氨基酷基、 氨基酷基Cl-6烷基、单Cl-6烷基氨基酷基、单Cl-6烷基氨基酷基Cl-6烷基、双Cl-6烷基氨基酷基、 双Cl-6烷基氨基酷基Cl-6烷基、Cl-6烷基酷基氨基或Cl-6烷基酷基氨基Cl-6烷基取代;和 R3选自Η和Cl-6烷基，且Rb选自六元至十二元含氮杂芳基和-C(0)-六元至十二元含氮杂 芳基，或者R3、Rb与它们所连接的N原子一起构成六元至十二元含氮杂芳基，其中所述的六元 至十二元含氮杂芳基和-c(0)-六元至十二元含氮杂芳基可W被一个或多个面素、径基、氧 代基团、氨基、簇基、氯基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、面代烷基、径基烷基、氨基 烷基、簇基烷基、氯基烷基、硝基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、单烷基氨 基、单烷基氨基烷基、双烷基氨基、双烷基氨基烷基、烷基酷基、烷基酷基烷基、烷氧基酷基、 烷氧基酷基烷基、烷基酷基氧基、烷基酷基氧基烷基、氨基酷基、氨基酷基烷基、单烷基氨基 酷基、单烷基氨基酷基烷基、双烷基氨基酷基、双烷基氨基酷基烷基、烷基酷基氨基或烷基 酷基氨基烷基取代。3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药， 其中Y选自0和N(Ri)，其中Ri选自氨、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环下基、环戊基和环 己基。4. 根据权利要求1-3之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物 或前药，其中乂1，於护，乂4均为(：妒），其中护选自氨、径基、面素、甲基、乙基、丙基、异丙基三 氣甲基、Ξ氣乙基、径甲基、径乙基、径丙基、2-径基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧 基、硝基、簇基、氯基、氨基、甲氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、 甲基乙基氨基、二丙氨基、甲基丙基氨基和乙基丙基氨基。5. 根据权利要求1-4之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物 或前药，其中r选自亚甲基、亚乙基和亚丙基，所述的亚甲基、亚乙基和亚丙基可W被一个 或多个甲基、乙基、丙基、异丙基或氧代基团取代。6. 根据权利要求1-5之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物 或前药，其中切1选自苯基、化晚基和喀晚基，所述苯基、化晚基和喀晚基可被一个或多个面 素、径基、氨基、簇基、氛基、硝基、Cl-3烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、Cl-3烷氧基、面代Cl-3烧 基、径基Cl-3烷基、氨基Cl-3烷基、簇基Cl-3烷基、氛基Cl-3烷基、硝基Cl-3烷基、C3-6环烷基Cl-3烧 基、C3-6杂环烷基Cl-3烷基、Cl-3烷氧基Cl-3烷基、单Cl-3烷基氨基、单Cl-3烷基氨基Cl-3烷基、双 Cl-3烷基氨基、双Cl-3烷基氨基Cl-3烷基、Cl-3烷基酷基、Cl-3烷基酷基Cl-3烷基、Cl-3烷氧基酷 基、Cl-3烷氧基酷基Cl-3烷基、Cl-3烷基酷基氧基、Cl-3烷基酷基氧基Cl-3烷基、氨基酷基、氨基 酷基Cl-3烷基、单Cl-3烷基氨基酷基、单Cl-3烷基氨基酷基Cl-3烷基、双Cl-3烷基氨基酷基、双 Cl-3烷基氨基酷基Cl-3烷基、Cl-3烷基酷基氨基或Cl-3烷基酷基氨基Cl-3烷基取代。7. 根据权利要求1-6之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物 或前药，其中： R3为H;和 Rb选自化晚基、喀晚基、化嗦基、化嗦基、化晚并化挫基和喀晚并咪挫基，所述的化晚基、 喀晚基、化嗦基、化嗦基、化晚并化挫基和喀晚并咪挫基可w被一个或多个面素、径基、氧代 基团、氨基、簇基、氛基、硝基、Cl-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、Cl-6烷氧基、因代Cl-6烷基、 美圣基Cl-6烷基、氨基Cl-6烷基、簇基Cl-6烷基、氛基Cl-6烷基、硝基Cl-6烷基、C3-6环烷基Cl-6烷基、 〇3-6杂环烷基Cl-6烷基、Cl-6烷氧基Cl-6烷基、单Cl-6烷基氨基、单Cl-6烷基氨基Cl-6烷基、双Cl-6 烷基氨基、双Cl-6烷基氨基Cl-6烷基、Cl-6烷基醜基、Cl-6烷基醜基Cl-6烷基、Cl-6烷氧基醜基、 Cl-6烷氧基醜基Cl-6烷基、Cl-6烷基醜基氧基、Cl-6烷基醜基氧基Cl-6烷基、氨基醜基、氨基醜基 Cl-6烷基、单Cl-6烷基氨基醜基、单Cl-6烷基氨基醜基Cl-6烷基、双Cl-6烷基氨基醜基、双Cl-6焼 基氨基醜基Cl-6烷基、Cl-6烷基醜基氨基或Cl-6烷基醜基氨基Cl-6烷基取代。8.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其 中所述化合物选自^下化合物：9. 一种药物组合物，其包含权利要求1至8之任一项所述的化合物或其异构体、药学上 可接受的盐、溶剂化物、前药和可药用载体。10. 权利要求1-8之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或 前药或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症、组织增生类疾病或炎 性疾病的药物中的应用。11. 根据权利要求10所述的应用，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆 管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋己肿瘤，肝、肾、膀脫、前列腺、乳腺和膜腺的癌和肉瘤， W及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病，所述的炎性疾病选 自过敏、哮喘、类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性结膜炎、过敏性角膜炎、干眼症、慢性阻塞 性疾病、红斑狼疮、牛皮癖、多发性硬化和晚期肾病。
【文档编号】A61K31/52GK105936635SQ201610125706
【公开日】2016年9月14日
【申请日】2016年3月7日
【发明人】王勇, 刘晓蓉, 黄丹丹, 张雁, 开玉美
【申请人】南京圣和药业股份有限公司