ROR-γ的二氢吡咯并吡啶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供新颖式(I)化合物，其药学上可接受的盐，和其药物组合物，所述药物组合物适用于治疗通过RORγ介导的疾病和病症。还提供包含所述新颖式(I)化合物的药物组合物和其用于治疗一或多种发炎、代谢、自身免疫和其它疾病或病症中的方法。
【专利说明】ROR- γ的二氢吡咯并吡啶抑制剂
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2014年2月3日提交的美国临时申请第61/935,162号和2014年3月26日 提交的美国临时申请第61/970，637号的申请日的权益。前述申请的全部内容以引用的方式 并入本文中。
技术领域
[0003] 本发明涉及新颖视黄酸受体相关孤儿受体γ ( "R0R γ "或"R0R- γ "）抑制剂、其制 备方法、含有这些抑制剂的药物组合物和其在治疗发炎、代谢、自身免疫和通过R0R γ介导 的其它疾病中的用途。
【背景技术】
[0004] 视黄酸受体相关孤儿受体(R0R)为类固醇激素核受体超家族中的转录因子的子族 (如《611和1〇〇(2006)《高级发育生物学（4(^.06￥.8丨〇1.)》2006，16,313-355)。1?01?家族由 R0R阿法（RORa)、R0R贝塔(R0Ri3)和R0R伽马（R0R γ )组成，其各自由独立基因编码（在人类 中：分别为R0RA、R0RB和R0RC;在小鼠中：分别为rora、rorb和rorc) A0R含有大部分核受体 共用的四种主要域:N端域、由两个锌指基元组成的高度保守的DNA结合域(DBD)、铰链域和 配体结合域(LBD)。每一R0R基因产生若干同功异型物，仅在其N端域中不同。RORy具有两种 同功异型物:R0R γ 1和R0R γ 2(也称为R0R γ t) A0R γ是指R0R γ 1和/或R0R γ LR0R γ 1表现 于包括胸腺、肌肉、肾脏和肝脏的多种组织中，但R0Rγ t仅表现于免疫系统的细胞中，在胸 腺生成和若干次生淋巴组织的发育中具有重要作用，且为Thl7细胞分化的关键调节因子 (Jetten, 2009,《核受体信号转导（Nucl .Recept. Signal ·)》，7:e003，doi: 10.1621/ nrs · 07003，电子版2009年4月3日）。
[0005] Thl7细胞为优先产生促炎性细胞因子11^174、几-17?、11^21和11^22的1'辅助细胞 的亚群。Thl7细胞和其效应分子，如IL-17、IL-21、IL-22、GM-CSF和CCL20与若干自身免疫和 发炎性疾病，如类风湿性关节炎、全身性红斑性狼疮症、多发性硬化症、牛皮癣、发炎性肠 病、过敏和哮喘的发病机理相关(Maddur等人，2012,《美国病理学杂志(Am. J. Pathol.)》， 181:8-18)。近来的发现支持11^17和11117细胞在痤疮的发病机理中的作用(11^13 〇11切丨等人， 2014,《研究性皮肤病学杂志（J. Invest .Dermatol.)》，134(2) :307-10，doi: 10.1038/ jicL 2013.400; Agak等人，2014,《研究性皮肤病学杂志》，134( 2) :366-73，doi :10.1038/ jid. 2013.334,电子版2013年8月7日细胞还为与子宫内膜异位(一种慢性发炎性疾 病）相关的炎症的强力诱导物(Hirata等人，2010,《内分泌学(Endocrinol.)》，151:5468-5476;Hirata等人，2011，《生育与不孕（Fertil Steril ·)》，7月；96(1): 113-7，doi: 10.1016/]_』6^118七6竹.2011.04.060，电子版2011年5月20日）。另外，11117细胞在实验性自 身免疫性脑脊髓炎(EAE)、胶原蛋白诱导性关节炎(CIA)和佐剂诱导性关节炎(AIA)的小鼠 自身免疫模型中具有关键作用（Bedoya等人，2013,《临床与发育免疫学 (Clin .Dev .Immunol ·)》，2013:986789 ·电子版2013年12月26日.Thl7细胞在发炎和自体免 疫疾病过程期间经活化且造成招募其它发炎性细胞类型，确切地说嗜中性白细胞以介导目 标组织中的病理学(]^〇886(3和1(〇118,2012，《自然评论(似1：1^61^￥.)》，11:763-776;1(〇1·]! 等人，2009,《免疫学年鉴(Annu.Rev. Immunol.》,27:485-517)。异常Thl7细胞功能已与多种 自身免疫疾病，包括多发性硬化症和类风湿性关节炎有关。相信自身免疫疾病起因于效应 与调节T细胞之间的平衡的破坏(So 11等人，2012，《ACS化学生物学(ACS Chem. Biο 1.)》，7: 1515-1519，电子版2012年7月9日）A0R γ t对Thl7细胞分化的重要性和Thl7细胞的致病作 用通过RORy t缺陷性小鼠具有极少Thl7细胞且具有EAE的严重程度的减轻的事实证明 (Ivanov 等人，2006,《细胞(Cell)》，126:1121-1133)。
[0006]昼夜节律为通过内源性昼夜节律钟调节的行为和生理变化的日循环。多种研究已 在核受体（包括R〇Ry )功能和表达、昼夜调节电路与各种生理过程的调节之间建立联系 (Jetten(2009)同前）。
[0007] 阻塞性睡眠呼吸暂停综合症（0SAS)为通过T淋巴细胞调节的慢性发炎性疾病。 0SAS患者具有周围Thl7细胞频率、IL-17和RORyt含量的显著增加(Ye等人，2012,《炎症介 质（Mediators Inflamm. )》，815308，doi: 10.1155/2012/815308,电子版2012年 12月31 日）。
[0008] 多种研究已提供R0R在癌症中的作用的证据。缺乏RORy表达的小鼠展现频繁转移 到肝脏和脾脏的胸腺淋巴瘤的高发生率。已显示Thl7相关基因（包括RORy )的高表达和 Thl7细胞于肿瘤微环境中的高含量与各种癌症，包括肺癌、胃癌、乳房癌和结肠癌的较差的 预后相关（Tosolini等人，2011，《癌症研究（Cancer Res.)》，71:1263-1271，doi :10.1158/ 0008-5472. CAN-10-2907，电子版2011年2月8日；Su等人，2014,《免疫学研究 (Immunol · Res ·)》，58:118-124，doi : 10 · 1007/sl2026-013-8483-y，电子版2014年1 月9 日； Carmi等人，2011，《免疫学杂志（J. Immunol ·)》，186 : 3462-3471，doi : 10 · 4049/ jimmunol. 1002901，电子版2011年2月7日；Chen等人，2013,《组织病理学 (出8切口&七11〇1(^7)》，63:225-233，(1〇1:10.1111/^8.12156，电子版2013年6月6日）。
[0009] 也已鉴别RORy在脂质/葡萄糖稳态中具有调节作用，且与代谢综合症、肥胖 (Meissburger等人，2011，《欧洲分子生物学学会-分子医学（ΕΜΒ0 Mol .Med.)》，3:637_ 651 )、脂肪肝、胰岛素抗性和糖尿病有关。
[0010] R〇Ry在发炎、代谢、昼夜效应、癌症和自身免疫疾病和病症的发病机理中的作用 的另外的支持可见于以下参考文献中：Chang等人，2012，《实验药理学杂志 (J · Exp · Pharma co 1 ·)》，4: 141_148;Jetten 等人，2013,《内分泌学前沿（Frontiers Endocrinol ·)》，4:1-8;Huh和Littman，2012，《欧洲免疫学杂志（Eur · J· Immunol.))),42: 2232-2237 ;Martinez等人，2008，《纽约科学院年鉴(Ann ·Ν· Y· Acad · Sci ·)》，1143:188-211; Pantelyushin等人，2012，《临床研究杂志（J·Clin · Invest ·)》，122: 2252-2256; Jetten和 Ueda,2002,《细胞死亡与分化（Cell Death Differen.)》，9:1167-1171 ;Solt等人，2010， 《血脂学当前观点（Curr .Opin Lipidol ·)》，21:204-211。
[0011] 鉴于R〇R γ在疾病发病机理中所起的作用，R〇R γ活性和Thl7细胞分化和活性，包 括IL17产生的抑制将具有显著治疗效益。因此期望制备抑制RORy活性且因此在治疗以下 疾病中具有效用的化合物:发炎、自身免疫、代谢、昼夜效应、癌症和通过R〇Ry介导的其它 疾病，如哮喘、异位性皮炎、痤疮、克罗恩氏病、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、休格连氏综合 症、葡萄膜炎、白塞氏病、皮肌炎、多发性硬化症、强直性脊柱炎、全身性红斑性狼疮症、硬皮 病、牛皮癣、、类固醇耐受性哮喘和类风湿性关节炎。
【发明内容】
[0012]现已发现本文所述的化合物和其药学上可接受的组合物为RORy的有效抑制剂 (参见例如表2)。此类化合物包括式(I)化合物：
[0014] 或其药学上可接受的盐，其中妒、妒、1?4丄1^1、11、111办 1和072中的每一个如本文中所 定义和描述。
[0015] 所提供的化合物和其药学上可接受的组合物为R0R γ夫人反向促效剂或拮抗剂且 适用于治疗多种疾病、病症或病况。所述疾病、病症或病况包括本文所述的那些疾病、病症 或病况。
[0016] 所提供的化合物可单独（即作为单一疗法)或与一或多种对于治疗本文所述的适 应症中的任一种有效的其它治疗剂组合使用。
【具体实施方式】
[0017] 1.本发明化合物的一般描述
[0018] 在某些实施例中，本发明提供式(I)化合物：
[0020] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0021] R2和R3各独立地为氢、羟基、单环环烷基、单环杂环基或(Q-C6)烷基，其中（Q-C6) 烷基任选地经1到2个独立地选自羟基、齒基和氰基的基团取代；
[0022] R4 为氢、（&-C3)烷基或=0;
[0023] X为-C(0)NH-或-NHC(0)-;
[0024] m为〇、1 或2;
[0025] η为〇、1、2或 3;
[0026] L1不存在或为S02或CR7R8;
[0027] Cy1不存在或选自（Q-C3)烷基、卤基(Q-C3)烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基， 其中芳基、杂芳基、杂环基和环烷基各自任选地经1到3个独立地选自R 5的基团取代；
[0028] Cy2不存在或选自（&-C6)烷氧基羰基、苯基(Q-C3)烷氧基羰基、卤苯基(Q-C3)烷 氧基羰基、芳基、杂芳基、单环环烷基和单环杂环基，其中芳基、杂芳基、单环环烷基和单环 杂环基各自任选地经1到3个独立地选自R 6的基团取代；
[0029] R5和R6各自独立地选自卤基、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、（Ci-Cs)烷基、杂环基、 羟基(&-〇〇烷基、C0 2H、（Ofch-3C00H、（&-C3)烷基羰氧基、（C3-C 6)环烷基、羟基(C3-C6)环烷 基、（C4-C7)环烷基烷基、（C 2-C6)烯基、卤基(C2-C6)烯基、羟基(C 2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C3-C 6)环烷基（C2_C4 )炔基、卤基（Q-C6)烷基、卤基（C3-C6)环烷基、卤基（C4-C7)环烷基烷基、 (&-C6 )烷氧基、（C3-C6 )环烷氧基、（C4-C7 )环烷基烷氧基、卤基(Q-C6 )烷氧基、卤基(C3-C6 ) 环烷氧基、齒基(C4_C7)环烷基烷氧基、（C1-C6)烧硫基、（C3_C6)环烧硫基、（C4 _C7)环烷基烧硫 基、卤基(&-C6 )烷硫基、卤基(C3-C6 )环烷硫基、卤基(C4-C7 )环烷基烷硫基、（&-C6 )烷基亚磺 酰基、（C3-C6 )环烷基亚磺酰基、（C4-C7 )环烷基烷基亚磺酰基、卤基(&-C6 )烷基磺酰基、卤基 (c3-c6)环烷基亚磺酰基、卤基(C4-C7)环烷基烷基亚磺酰基、（&-C6)烷基磺酰基、（c 3-c6)环 烷基磺酰基、（C4-C7)环烷基烷基磺酰基、卤基(&-C6)烷基磺酰基、卤基(C 3-C6)环烷基磺酰 基、卤基(C4-C7)环烷基烷基磺酰基、（Q-C6)烷基氨基、二(Q-C6)烷基氨基、（Q-C6)烷氧基 (Cl-C6 )烷氧基、齒基(Cl-C6 )烷氧基(Cl-C6 )烷氧基、（Cl-C6 )烷氧基幾基、H2NCO、H2NSO2、（ Cl-C6)烷基氨基羰基、二(&-C6)烷基氨基羰基、（&-C3)烷氧基(&-C3)烷基氨基羰基、杂环基羰 基、（&-C6 )烷基氨基磺酰基、二(&-C6 )烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、（&-C6 )烷基羰基氨 基、（&-C6)烷基羰基氨基(&-C6)烷基、（&-C6)烷磺酰基氨基、（&-C6)烷磺酰基氨基(&-C6) 烷基、（Q-C6 )烷氧基羰基(Q-C6 )烷氧基、（Q-C6 )烷氧基(Q-C6 )烷基、卤基(Q-C6 )烷氧基 (&-C6 )烷基、羟基(&-C6 )烷氧基、芳基、杂芳基、氧代基、氨基(&-C6 )烷基、（&-C6 )烷基氨基 (Q-C6 )烷基、二(Q-C6 )烷基氨基(Q-C6 )烷基氨基(C2_C6 )烷氧基、（Q-C6 )烷基氨基(C2_C6 ) 烷氧基、二(Q-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、（Q-C6)烷基羰基、羟基(Q-C6)烷基羰基、（Ci-c 6)烷基羟基羰基、（&-C6)烷基羟基(&-C6)烷基、（c3-c6)环烷基羰基、（c 3-c6)环烷基氨基羰 基、{(c3-c6)环烷基} {(Q-C6)烷基}氨基羰基、二(c3-c6)环烷基氨基羰基、（c3-c 6)环烷基氨 基磺酰基、{(C3-C6)环烷基}{(&_0〇烷基}氨基磺酰基、二(c 3-c6)环烷基氨基磺酰基、氰基 (&-C6 )烷基、氨基羰基(&-C6 )烷基、（&-C6 )烷基氨基羰基(&-C6 )烷基、二(&-C6 )烷基氨基 羰基(Q-C6)烷基、（c3-c6)环烷基氨基羰基(Q-C6)烷基、{(c 3-c6)环烷基} {(&-C6)烷基}氨 基羰基(&-C6 )烷基、[(&-C6 )烷基(C4-C6 )杂环基](&-C6 )烷基和二(C3-C6 )环烷基氨基羰基 (&-C6)烷基;且
[0030] R7和R8各独立地为氢、羟基、（&-C3)烷基、羟基(&-C3)烷基、单(&-C3)烷基氨基、二 (&-C3)烷基氨基、C02H、（ CH2) 3C00H、单环杂环基、（&-C3)烷氧基羰基、（&-C3)烷基(&-C3) 烷氧基羰基、卤苯基、卤苯基(&-C3)烷基或喹啉-2 (1H)酮-4基-甲基;或
[0031 ] R7和R8连同其所连接的碳原子一起形成3元到6元环烷基或杂环基。
[0032] 2.化合物和定义
[0033]如本文所用，术语"齒基"和"卤素 "是指选自氟(氟基，-F)、氯(氯基，-CL)、溴（溴 基，-Br)和碘(碘基，-I)的原子。
[0034] 除非另外规定，否则单独或作为较大部分(如"卤烷基"）的一部分使用的术语"烷 基"意指具有1-10个碳原子的饱和单价直链或分支链烃基且包括例如甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基 等。"单价"意指在一点连接到分子的其余部分。
[0035] 术语"卤烷基"或"卤环烷基"包括单卤烷基、聚卤烷基和全卤烷基，其中卤素独立 地选自氟、氯和溴。
[0036] 除非另外规定，否则单独或作为较大部分的一部分使用的术语"环烷基"和"环脂 族基"是指具有3到10个碳环原子的如本文所述的饱和环脂族单环或双环环系统。单环环烷 基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基 和环辛基。应了解，当指定时，环烷基或环脂族基上的任选的取代基可存在于任何可取代位 置上且包括例如连接环烷基或环脂族基的位置。
[0037] 除非另外规定，否则单独或作为较大部分的一部分使用的术语"碳环 (carbocycle)"、"碳环基(carbocyclyl)"、"碳环基(carbocyclo)"或"碳环(carbocyclic)" 是指包含所有具有总共3到10个环成员的碳原子的饱和、部分饱和或芳环系统。应了解，当 指定时，碳环、碳环基、碳环基或碳环上的任选的取代基可存在于任何可取代位置上且包括 例如连接环烷基的位置。
[0038] 除非另外规定，否则单独或作为较大部分的一部分（如"芳烷基"、"芳烷氧基"或 "芳氧基烷基"中）使用的术语"芳基"是指具有总共6到10个环成员的芳族碳环系统。术语 "芳基（aryl)"可与术语"芳环（aryl ring)"、"芳基（aryl group)"、"芳基部分（aryl moiety)"或"芳基(aryl radical)"互换使用。在本发明的某些实施例中，"芳基"是指芳环 系统，其包括(但不限于)苯基(缩写为"Ph"）、萘基等。应了解，当指定时，芳基上的任选的取 代基可存在于任何可取代位置上且包括例如连接芳基的位置。
[0039] 单独或作为较大部分的一部分(如"杂芳烷基"、"杂芳烷氧基"或"杂芳氨基烷基" 中）使用的术语"杂芳基"是指含有1-4个选自N、0和S的杂原子的5-10元芳族基团且包括例 如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、 噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和 噪啶基。术语"杂芳基(heteroaryl)"可与术语"杂芳基环"、"杂芳基(heteroaryl group)" 或"杂芳族基"互换使用。如本文所用，术语"杂芳基"和"杂芳还包括杂芳环融合到一或多 个芳环的基团，其中基团或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、吲唑基、苯并咪 唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基和喹喏啉基。杂芳基可为单环或双环。应了解，当指定 时，杂芳基上的任选的取代基可存在于任何可取代位置上且包括例如连接杂芳基的位置。
[0040] 术语"杂环基"意指含有1到4个独立地选自N、0和S的杂原子的4元、5元、6元和7元 饱和或部分不饱和杂环。术语"杂环"、"杂环基（heterocyclyl)"、"杂环基环"、"杂环基 (heterocyclic group)"、"杂环部分"和"杂环基团"在本文中可互换地使用。杂环基环可在 产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接到其侧基。此类饱和或部分不饱和杂环基团的 实例包括(但不限于）四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶 基、噁唑啶基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、吗啉基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二 氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基和四氢嘧啶基。杂环基可为单环或双环。除非另外规定， 否则双环杂环基包括例如融合到另一不饱和杂环基团或芳族或杂芳基环的不饱和杂环基 团，如四氢萘啶、吲哚啉酮、二氢吡咯并三唑、咪唑并嘧啶、喹啉酮、二氧杂螺癸烷。还应理 解，当指定时，杂环基上的任选的取代基可存在于任何可取代位置上且包括例如连接杂环 基的位置。
[0041] 如本文所用，术语"受试者"和"患者"可互换使用，且意指需要治疗的哺乳动物，例 如伴侣动物(例如狗、猫等）、农畜（例如母牛、猪、马、绵羊、山羊等)和实验动物(例如大鼠、 小鼠、天竺鼠等）。通常，受试者为需要治疗的人类。
[0042] 某些公开的化合物可以各种立体异构形式存在。立体异构体是仅仅在空间排列方 面不同的化合物。对映异构体为镜像不可重叠的立体异构体对，最常是因为其含有充当手 性中心的不对称取代碳原子。"对映异构体"意指为彼此的镜像且不可重叠的一对分子中的 一个。非对映异构体为含有两个或更多个不对称取代碳原子的立体异构体。结构式中的符 号表示手性碳中心的存在。"R"和"S"表示围绕的一或多个手性碳原子的取代基的构型。 因此，"R*"和"S*"表示围绕一或多个手性碳原子的取代基的相对构型。
[0043] "外消旋体"或"外消旋混合物"意指等摩尔量的两种对映异构体的化合物，其中此 类混合物不展现光学活性，即其不旋转偏光平面。
[0044] "几何异构体"意指在与碳-碳双键、环烷基环或桥接双环系统的关系中在取代基 原子的定向中不同的异构体。碳-碳双键的每一侧上的原子(除Η以外)可呈E(碳-碳双键的 对边上的取代基）或Z(朝向相同侧的取代基）构型。"R"、"S"、"S*"、"R*"、"E"、"Z"、"顺"和 "反"指示相对于核心分子的构型。
[0045] 本发明化合物可通过对映体特异性合成或从对映异构性增浓混合物拆分以个别 对映异构体形式制备。常规拆分技术包括使用光学活性酸形成对映异构体对的每一异构体 的游离碱的盐(接着为分步结晶和游离碱再生）、使用光学活性胺形成对映异构体对的每一 对映异构体的酸形式的盐(接着为分步结晶和游离酸生物再生）、使用光学纯酸、胺或醇形 成对映异构体对的对映异构体中的每一种的酯或酰胺(接着为色谱分离和手性助剂去除） 或使用各种众所周知的色谱方法拆分起始物质或最终产物的对映异构混合物。
[0046] 当公开的化合物的立体化学通过结构命名或描绘时，命名或描绘的立体异构体相 对于其它立体异构体为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重 量％纯。当单一对映异构体通过结构命名或描绘时，所描绘或命名的对映异构体为至少60 重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％光学纯。光学纯度重量％为 对映异构体的重量与对映异构体的重量加上其光学异构体的重量的比率。
[0047] 当用未表明立体化学的结构来命名或描绘所公开的化合物并且所述化合物具有 至少一个手性中心时，应了解，所述名称或结构涵盖不含对应光学异构体的化合物的一种 对映异构体、所述化合物的外消旋混合物以及一种对映异构体相对于其对应光学异构体增 浓的混合物。
[0048] 当公开的化合物用未表明立体化学的结构命名或描绘且具有至少两个手性中心 时，应理解，所述名称或结构涵盖不含其它非对映异构体的非对映异构体、不含其它非对映 异构对的非对映异构体对、非对映异构体的混合物、非对映异构对的混合物、非对映异构体 的混合物(其中一种非对映异构体相对于其它非对映异构体增浓)和非对映异构对的混合 物(其中一种非对映异构体对相对于其它非对映异构体对增浓）。
[0049] 本发明化合物可以药学上可接受的盐形式存在。供用于药品种，本发明化合物的 盐是指无毒"药学上可接受的盐"。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离 子或碱性/阳尚子盐。
[0050] 药学上可接受的碱性/阳离子盐包括钠、钾、钙、镁、二乙醇胺、正甲基-D-还原葡糖 胺、L-赖氨酸、L-精氨酸、铵、乙醇胺、哌嗪和三乙醇胺盐。
[0051 ]药学上可接受的酸性/阴离子盐包括例如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、 酒石酸氢盐、碳酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙内酰胺苯胂酸盐、己基间 苯二酚酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、水 杨酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。
[0052] 3.例示性化合物的描述
[0053]在第一实施例中，本发明提供式(I)化合物，
[0055] 或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所述。
[0056] 在第二实施例中，式(I)化合物具有式(II):
[0058]或其药学上可接受的盐，其中结构式(II)中的变量如关于式(I)所描述。
[0059]在第三实施例中，式(I)化合物具有式(III):
[0061] 或其药学上可接受的盐，其中结构式(III)中的变量如关于式(I)所描述。
[0062] 在第四实施例中，式(I)化合物具有式(IV):
[0064] 或其药学上可接受的盐，其中结构式(IV)中的变量如关于式(I)所描述。
[0065] 在第五实施例中，式(I)化合物具有式(V):
[0067]或其药学上可接受的盐，其中结构式(V)中的变量如关于式(I)所描述。
[0068]在第六实施例中，式(I)化合物具有式(VI):
[0070]或其药学上可接受的盐，其中结构式(VI)中的变量如关于式(I)所描述。
[0071 ]在第七实施例中，式(I)化合物具有式(VII):
[0073] 或其药学上可接受的盐，其中结构式(VII)中的变量如关于式(I)所描述。
[0074] 在第八实施例种，式（I)到(VII)中的R2和R3各独立地为氢、羟基或(&-C3)烷基，其 中其余部分的变量如式(I)中所述。
[0075] 在第九实施例中，式（I)到(VII)中的Cy2存在且选自芳基、杂芳基、单环环烷基和 单环杂环基，其中的每一个任选地经1到2个独立地选自R 6的基团取代，其中其余部分的变 量如式(I)或第八实施例中所述。
[0076]在第十实施例中，式(I)到(VII)中的Cy2为苯基、嘧啶基、环己基或吡啶基，其中的 每一个任选地经1到2个独立地选自R6的基团取代，其中其余部分的变量如式（I)和第八或 第九实施例中所述。
[0077] 在第^^一实施例中，式（I)到(VII)中的Cy1为苯基、哌啶基、四氢-2H-硫代吡喃基 1，1-二氧化物、吡啶基、哌嗪基、氮杂环丁基、咪唑基、四氢吡喃基、1，4_二氧杂环己烷基、哒 嗪基、吡唑基、吡咯烷基、环己基、吗啉基、6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c] [ 1，2，4]三唑基、1， 2，3，4-四氢-1，8-萘啶基、2，3-二氢-1H-茚基或咪唑并[1，2-a]嘧啶基，其中的每一个任选 地经1到2个独立地选自R 5的基团取代，其中其余部分的变量如式(I)和第八、第九或第十实 施例中所述。
[0078] 在第十二实施例中，式（I)到(VII)中的Cy1为苯基、哌啶基、四氢-2H-硫代吡喃基 1，1-二氧化物、吡啶基、哌嗪基、氮杂环丁基、咪唑基、四氢吡喃基、1，4_二氧杂环己烷基、哒 嗪基、吡唑基、吡咯烷基、环己基、吗啉基、6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c] [ 1，2，4]三唑基、1， 2，3，4-四氢-1，8-萘啶基、2，3-二氢-1H-茚基或咪唑并[1，2-a]嘧啶基，其中的每一个任选 地经1到2个独立地选自R 5的基团取代，其中至少一个R5为(&-C3)烷基磺酰基或(&-C3)烷基 氨基磺酰基，且其中其余部分的变量如式(I)和第八、第九、第十或第十一实施例中所述。
[0079] 在第十三实施例中，式（I)到(VII)中的R2为(Q-C3)烷基;η为1或2;且Cy1为苯基、 吡啶基或哌啶基，其中的每一个任选地经1到2个独立地选自R 5的基团取代，其中至少一个R5 为(&-C3 )烷基磺酰基或（&-C3 )烷基氨基磺酰基，且其中其余部分的变量如式（I)和第八、 第九、第十、第十一或第十二实施例中所述。
[0080] 在第十四实施例中，式(I)到(VII)中的Cy2为任选地经1到2个独立地选自R6的基团 取代的环己基，其中其余部分的变量如式（I)和第八、第九、第十、第十一、第十二或第十三 实施例中所述。
[0081] 在第十五实施例中，R5选自卤基、（Q-C3)烷基、卤基(Q-C3)烷基、氰基、羟基(Cr C 3)烷基、（&-C3)烷氧基羰基、（&-C3)烷基磺酰基、（&-C3)烷氧基、卤基(&-C3)烷氧基、氧代 基、羟基、（&-C3 )烷基羰基、羟基(&-C3 )烷基羰基、（&-C3 )烷基羟基羰基、（&-C3 )烷基氨基 磺酰基、（Q-C3)烷基氨基羰基、二（Q-C3)烷基氨基（C2-C6)烷氧基、（Q-C6)烷氧基羰基、 [(&-C3 )烷基(C4-C6 )杂环基](Ci-Cs )烷基和(Ci-Cs )烷基羟基(Ci-Cs )烷基;且R6选自卤基、 (CrC3)烷基、卤基(CrC3)烷基、氰基、羟基(CrC 3)烷基、（CrC3)烷氧基羰基、（CrC3)烷基磺 酰基、（&-C3 )烷氧基、卤基(&-C3 )烷氧基、氧代基、羟基、芳基(&-C3 )烷氧基羰基、（&-C3 )烷 基羟基(Q-C3)烷基、杂芳基和(&-C3)烷氧基羰基，其中其余部分的变量如式(I)和第八、第 九、第十、第十一、第十二、第十三或第十四实施例中所述。
[0082] 或者，R5选自卤基、（Q-C3)烷氧基、羟基、（Q-C3)烷基、羟基(&-C3)烷基、卤基(&_ C3 )烷基、（&-C6 )烷氧基羰基、二(&-C3 )烷基氨基(C2-C6 )烷氧基、[(Q-C3 )烷基(C4-C6 )杂环 基KQ-C3)烷基、氧代基、（&-C3)烷基羰基、（&-C3)烷基氨基磺酰基、（&-C3)烷基磺酰基和 氰基;且
[0083] R6选自卤基(&-C3)烷基、（&-C3)烷氧基、齒基、氰基(&-C3)烷氧基羰基、（&-C3)烷 基羟基(&-C3)烷基、2-甲基-2H-四唑基、羟基(&-C3)烷基和卤基(Q-C3)烷氧基，其中其余 部分的变量如式(I)和第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三或第十四实施例中所述。在 另一替代方案中，R 5选自卤基、氰基、（&-C3 )烷基、（&-C3 )烷基氨基磺酰基和(&-C3 )烷基磺 酰基;且R6选自卤基(&-C3 )烷基、（Q-C3 )烷氧基、卤基、氰基、（Q-C3 )烷氧基羰基、2-甲基-2H-四唑基和卤基(&-C3)烷氧基，其中其余部分的变量如式(I)和第八、第九、第十、第^^一、 第十二、第十三或第十四实施例中所述。
[0084] 在第十六实施例中，式（I)到(VII)中的Cy1为
[0085]
R1Q为(G-C3)烷基或(G-C3)烷基氨基;且Z为CH或N，其中其余 部分的变量如式(I)和第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四或第十五实施例中 所述。
[0086] 在第十七实施例中，式（I)到(VII)中的Cy2为
[0087]
R12为(G-C3 )烷氧基羰基、卤基、二卤基、（G-C3 )烷氧基或卤基(G-C3 )烷 基;R13为卤基或卤基(&-C3)烷基;且R14为卤基、氰基、卤基(&-C3)烷基、卤基(Q-C3)烷氧基 或2-甲基-2H-四唑基，其中其余部分的变量如式(I)和第八、第九、第十、第十一、第十二、第 十三、第十五或第十六实施例中所述。
[0088] 在第十八实施例中，R12到R14各为CF3,其中其余部分的变量如式（I)和第八、第九、 第十、第十一、第十二、第十三、第十五、第十六或第十七实施例中所述。
[0089] 在第十九实施例中，式（I)到(VII)中的R2为异丙基且其余部分的变量如式（I)和 第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七或第十八实施例 中所述。
[0090] 在第二十实施例中，式(I)化合物具有式(X):
[0092]或其药学上可接受的盐，其中L1不存在;Cy1为任选地经SOdCi-Cs)烷基或SOKC!-C 3)烷基氨基取代的苯基;η为0或1; R4为氢或(&-C3)烷基;R2和R3各独立地为氢或(&-C6)烷 基;m为0或1;且Cy2为苯基或环己基，各自任选地经卤基(&-C3)烷基、（&-C3)烷基、齒基或CN 取代。
[0093]本发明化合物的特定实例提供于范例中。药学上可接受的盐以及这些化合物的中 性形式包括于本发明中。
[0094]在某些实施例中，本发明提供一种治疗患有通过RORy介导的病症的患者(例如人 类)的方法，其包含向患者投予有效量的具有任何本文所描述的化合物或其药学上可接受 的盐或组合物的化合物的步骤。
[0095] 4.用途、调配和投药
[0096]药学上可接受的组合物
[0097]根据另一实施例，本发明提供一种使用包含式(I)化合物和药学上可接受的载剂、 佐剂或媒剂的组合物治疗患有通过R〇Ry介导的病症的受试者(例如人类）的方法。在某些 实施例中，提供的组合物中的式(I)化合物的量使其有效作为生物样品或受试者中的RORy 的反向促效剂或拮抗剂。在某些实施例中，提供的组合物经调配uu向需要此类组合物的受 试者投予。在一些实施例中，提供的组合物经调配用于向受试者经口投予。
[0098] 术语"药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂"是指不会破坏一起调配的化合物的药理 学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可在本发明的组合物中使用的药学上可接受的载剂、佐剂 或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白（如人类血清白蛋 白）、缓冲物质(如磷酸盐）、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、 水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐）、胶态二氧化硅、三 硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、 聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
[0099] 本文所述的组合物可经口、非经肠、通过吸入气雾剂、局部、经直肠、经鼻、经颊、经 阴道或经由植入式贮器投予。如本文所用，术语"非经肠"包括皮下、静脉内、肌肉内、关节 内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。
[0100] 口服液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆 和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可含有所属领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它 溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二 醇、1，3_ 丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻 油和芝麻油）、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释 剂之外，经口组合物还可包括佐剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
[0101] 可根据已知技术使用适合分散剂或湿润剂和悬浮剂制备可注射制剂，例如无菌可 注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可为存在于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂 中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如存在于1，3_ 丁二醇中的溶液形式。可采用的可接 受媒剂和溶剂中包括水、林格氏溶液(Ringer ' s solution)、U. S. P.和等张氯化钠溶液。另 外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性 油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，在可注射剂制备中使用脂肪酸，例如油酸。
[0102] 可注射调配物可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入灭菌剂来灭菌，所 述灭菌剂呈可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物 形式。
[0103] 为了延长提供的化合物的作用，通常希望减慢从皮下或肌肉内注射吸收化合物。 这可通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速 率则取决于其溶解速率，溶解速率又可取决于晶体尺寸及结晶形式。或者，通过将化合物溶 解或悬浮于油媒剂中来延迟非经肠投予的化合物形式的吸收。通过形成化合物于生物可降 解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯）中的微胶囊基质来制造可注射积存形式。取决于化合 物与聚合物的比率和所用具体聚合物的性质，可控制化合物的释放速率。其它生物可降解 聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐）。还通过将化合物截留于与身体组织相容的脂质 体或微乳液中来制备积存可注射调配物。
[0104] 用于经口投药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒。在此类固体剂型中， 活性化合物与以下各者混合:至少一种惰性药学上可接受的赋形剂或载剂，如柠檬酸钠或 磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸;b)粘合 剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;c)保湿剂，如甘 油;d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠;e) 溶液迟延剂，如石蜡;f)吸收促进剂，如季铵化合物;g)湿润剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油 酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二 醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
[0105] 还可使用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖及高分子量聚乙二醇等的赋形 剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可用 包衣和外壳(例如肠溶包衣和药物调配领域中熟知的其它包衣)来制备。其可任选地含有乳 浊剂，并且还可为使其任选地在肠道的某一部分中以延迟方式仅或优先释放活性成分的组 成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。还可使用相似类型的固体组合物作为 填充剂用于使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中。
[0106] 提供的化合物还可呈与一或多种如上文所提及的赋形剂的微胶囊化形式。可用包 衣和外壳(如肠溶衣、释放控制包衣和药物调配领域中熟知的其它包衣)来制备片剂、糖衣 药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀 释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。正常实践时，所述剂型还可包含除惰性稀释剂以外的额 外物质，例如制锭润滑剂和其它制锭助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂 的情况下，剂型还可包含缓冲剂。其可任选地含有乳浊剂，并且还可为使其任选地在肠道的 某一部分中以延迟方式仅或优先释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚 合物质和錯。
[0107] 供表面或透皮投予本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、 溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下，将活性组分与药学上可接受的载剂和如可能 需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼用调配物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明范围 内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有提供化合物向身体的控制递送的附加优点。这 些剂型可通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制造。还可使用吸收增强剂来增加化合 物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来 控制速率。
[0108] 本文提供的药学上可接受的组合物可经调配用于经口投予。所述调配物可在存在 或不存在食品的情况下投予。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物在不存在 食品的情况下投予。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物在存在食品的情况 下投予。
[0109] 可与载剂材料组合以产生单一剂型的组合物的提供的化合物的量将视待治疗的 患者和特定投予模式而变化。
[0110] 还应了解，任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括年龄、体 重、一般健康状况、性别、饮食、投药时间、排泄率、药物组合、治疗医师的判断和治疗的特定 疾病的严重程度。组合物中的提供的化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。
[0111] 化合物和药学上可接受的组合物的用途
[0112] 本文所述的化合物和组合物一般适用于抑制RORy。因此，在一些实施例中，本发 明提供一种治疗发炎、代谢和自身免疫疾病或通过R〇Ry介导的病症的方法，其包含投予提 供的化合物或组合物。更确切地说，本文所述的化合物和组合物充当R0R γ的反向促效剂或 拮抗剂。
[0113] 如本文中所用，术语"治疗（treatment)"、"治疗（treat)"和"治疗（treating)"是 指逆转、减轻如本文中所述的疾病或病症或其一或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。 在一些实施例中，治疗可在产生一或多种症状之后投予，即治疗性处理。在其它实施例中， 治疗可在不存在症状下投予。举例来说，治疗可在症状起始之前向易感个体投予(例如根据 症状病史和/或根据基因或其它易感性因素），即预防性处理。也可在症状已消退之后继续 治疗，例如以预防或延迟其复发。
[0114]可根据本发明的方法治疗的疾病和病况包括(但不限于)发炎、代谢和自身免疫疾 病或通过R0R γ介导的病症。这些疾病和病况包括例如哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)、支气 管炎、过敏性鼻炎、异位性皮炎、接触性皮炎、痤疮、囊肿性纤维化、同种异体移植排斥反应、 多发性硬化症、硬皮病、关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、骨关节炎、强直 性脊柱炎、全身性红斑性狼疮症(SLE)、牛皮癣、桥本氏病(Hashimoto's disease)、胰脏炎、 自身免疫性糖尿病、I型糖尿病、自身免疫性眼病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病（Crohn's disease)、局限性肠炎、发炎性肠病（IBD)、发炎性肠综合症（IBS)、休格连氏综合症（ Sjdgren'S.syndrome)、视神经炎、肥胖、脂肪肝、脂肪组织相关炎症、胰岛素抗性、II型糖尿 病、视神经脊髓炎、重症肌无力、年龄相关性黄斑变性、干眼、葡萄膜炎、格林-巴利综合症 (Guillain-Barr6 syndrome)、牛皮癣、牛皮癣性关节炎(PsA)、类固醇耐受性哮喘、格雷夫 斯氏病(Graves 'disease)、巩膜炎、子宫内膜异位、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(0SAS)、白 塞氏病（Behqet'Sdisease)、皮肌炎、多肌炎、移植物抗宿主疾病、原发性胆汁性肝硬化、肝 纤维化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、结节病、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性甲状腺疾 病、I型自身免疫性多内分泌综合症、II型自身免疫性多内分泌综合症、乳糜泻、神经脊髓 炎、幼年型特发性关节炎、全身性硬化症、心肌梗塞、肺动脉高压、骨关节炎、皮肤利什曼体 病(cutaneous leishmaniasis)、鼻腔鼻窦息肉病和癌症，包括(但不限于)肺癌、胃癌、乳癌 和结肠癌。
[0115] 还包括牵涉个体的昼夜节律的调节的疾病或病症且包括例如严重抑郁症、季节性 情感障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、躁郁症、自闭症、癫痫症、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)和与改变的睡眠和/或昼夜节律相关的其它中枢神经系统(CNS)病症。
[0116] 在一个实施例中，人类患者用式(I)化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂治 疗，其中化合物以治疗或改善上述疾病和病况中的一或多者的量存在。在替代实施例中，通 过式（I)化合物治疗或改善的疾病和病况包括例如患者中的哮喘、异位性皮炎、痤疮、克罗 恩氏病、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、休格连氏综合症、葡萄膜炎、白塞氏病、皮肌炎、多发性 硬化症、强直性脊柱炎、全身性红斑性狼疮症（SLE)、硬皮病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎 (PsA)、类固醇耐受性哮喘和类风湿性关节炎。
[0117] 本发明另外涉及一种治疗或改善本文所述的疾病或病症的组合疗法。在一些实施 例中，组合疗法包含投予至少一种由结构式I表示的化合物以及一或多种用于治疗或改善 发炎、代谢和自身免疫疾病或通过R〇Ry介导的病症的药剂。在一些实施例中，组合疗法包 含投予至少一种由结构式I表示的化合物以及一或多种用于治疗包括以下的疾病的药剂： 哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)、支气管炎、过敏性鼻炎、异位性皮炎、接触性皮炎、痤疮、囊肿 性纤维化、同种异体移植排斥反应、多发性硬化症、硬皮病、关节炎、类风湿性关节炎、幼年 型类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、全身性红斑性狼疮症(SLE )、牛皮癣、桥本氏 病、胰脏炎、自身免疫性糖尿病、I型糖尿病、自身免疫性眼病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、 局限性肠炎、发炎性肠病（IBD)、发炎性肠综合症（IBS)、休格连氏综合症、视神经炎、肥胖、 脂肪肝、脂肪组织相关炎症、胰岛素抗性、II型糖尿病、视神经脊髓炎、重症肌无力、年龄相 关性黄斑变性、干眼、葡萄膜炎、格林-巴利综合症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎(PsA)、类固醇 耐受性哮喘、格雷夫斯氏病、巩膜炎、严重抑郁症、季节性情感障碍、PTSD、躁郁症、自闭症、 癫痫症、阿尔茨海默氏病、与改变的睡眠和/或昼夜节律相关的CNS病症、子宫内膜异位、阻 塞性睡眠呼吸暂停综合症(0SAS)、白塞氏病、皮肌炎、多肌炎、移植物抗宿主疾病、原发性胆 汁性肝硬化、肝纤维化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、结节病、原发性硬化性胆管炎、自身免 疫性甲状腺疾病、I型自身免疫性多内分泌综合症、II型自身免疫性多内分泌综合症、乳糜 泻、神经脊髓炎、幼年型特发性关节炎、全身性硬化症、心肌梗塞、肺动脉高压、骨关节炎、皮 肤利什曼体病、鼻腔鼻窦息肉病和癌症，包括(但不限于)肺癌、胃癌、乳癌和结肠癌。
[0118] 根据本发明的化合物也可与免疫疗法组合使用以治疗本文所公开的疾病或病症。
[0119] 组合疗法包括例如共投予本发明化合物和一或多种其它药剂、连续投予本发明化 合物和一或多种其它药剂、投予含有本发明化合物和一或多种其它药剂的组合物或同时投 予含有本发明化合物和一或多种其它药剂的独立组合物。
[0120] 本发明进一步提供一种治疗罹患上述病症或疾病中的一种的受试者(如人类）的 方法。
[0121] 本发明进一步涉及提供的化合物用于生产用于治疗和/或预防和/或改善本文中 提及的疾病和病症的药物组合物的用途。
[0122] 本文所述的一或多种组合物可使用有效治疗或减轻本文所述的疾病和病况中的 一或多者的严重程度的任何量和任何投药途径投予。所需的精确量将在受试者之间变化， 取决于受试者的物种、年龄以及整体状况、感染的严重程度、特定药剂、其投药模式等。提供 的化合物优选地以单位剂型调配以易于投予且剂量均一。如本文所用，表述"单位剂型"是 指适于待治疗的患者的药剂的物理离散单位。然而，应了解，本发明化合物和组合物的每日 总用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。针对任何特定患者或有机体的特定有效 剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度;所用特定化合物的活 性;所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食;所用特定化合物的投 药时间、投药途径和排泄率;治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物;和 医学领域中熟知的类似因素。
[0123] 本发明的药学上可接受的组合物可经口、经直肠、非经肠、脑池内、阴道内、腹膜 内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂）、经颊、作为经口或经鼻喷雾等向人类和其它动物投予， 取决于所治疗感染的严重程度。在某些实施例中，提供的化合物可以每天每千克受试者体 重约0 .Olmg到约50mg且优选地约lmg到约25mg的剂量水平，每天一或多次地经口或非经肠 投予以获得所需治疗效果。
[0124] 如本文所用，术语"生物样品"包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；由哺乳动 物获得的活组织检查物质或其提取物;和血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或 其提取物。
[0125] 可与载剂物质组合产生单一剂型的提供的化合物和其它治疗剂两者(在包含如上 所述的其它治疗剂的那些组合物中）的量将取决于所治疗的宿主和特定投药模式而变化。
[0126] 在包含其它治疗剂的那些组合物中，所述其它治疗剂和提供的化合物可协同地起 作用。因此，这些组合物中其它治疗剂的量将低于仅使用那种治疗剂的单一疗法中所需的 量。
[0127] 存在于本发明组合物中的其它治疗剂的量将不大于通常将以包含那种治疗剂作 为唯一活性剂的组合物形式投予的量。
[0128] 范例
[0129] 如以下实例中所描绘，在某些例示性实施例中，化合物根据以下一般程序制备。应 了解，虽然一般方法描绘了某些本发明化合物的合成，但以下一般方法和所属领域的普通 技术人员已知的其它方法可适用于如本文中所述的所有化合物和这些化合物中的每一者 的子类和种类。
[0130] 合成的一般描述
[0131] 本发明化合物可根据以下反应流程和实例或其修正，使用容易获得的起始物质、 试剂和常规合成程序容易地制备。许多反应也可在微波(MW)条件下或使用常规加热或利用 其它技术，如固相试剂/清除剂或流动化学系统进行。在这些反应中，还可能利用本身为所 属领域的技术人员已知但未更详细地提及的变型。此外，根据以下反应流程和实例，制备本 发明化合物的其它方法将为所属领域的普通技术人员显而易见。在合成中间物和最终产物 含有可能干扰所需反应的潜在反应性官能团，例如氨基、羟基、硫醇基和羧酸基的情况下， 可能有利的是采用中间物的经保护形式。选择、引入和后续去除保护基的方法为所属领域 的技术人员众所周知。在下文论述中，除非另外指明，否则变量具有上文指示的含义。用于 这些实验细节中的缩写列于下文且其它缩写应为合成领域的技术人员已知。另外，关于适 合的合成方法，可参考以下参考文献，如March，《高等有机化学（Advanced Organic Chemistry)》，第3版，John Wi ley&Sons，1985，Greene和Wuts，《有机合成中的保护基 (Protective Groups in Organic Synthesis)》，第2版，John Wiley&Sons,1991和Richard Larock，《综合有机转化（Comprehensive Organic Transformat ions)》，第4版，VCH publishers Inc. ,1989中所述。
[0132] -般来说，反应流程中的试剂以等摩尔量使用；然而，在某些情况下，可能需要使 用过量的一种试剂以驱动反应完成。当过量试剂可易于通过蒸发或萃取去除时，情况尤其 如此。用于中和反应混合物中的HC1的碱一般以略微到大量过量(1.05-5当量)使用。
[0133] 当呈现NMR数据时，光谱在Varian 400(400MHz)或300(300MHz)上获得且报导为来 自四甲基硅烷的ppm低磁场，其中质子数、多重性和偶合常量连同氘化溶剂的参考插入地表 明。
[0134] 本发明借助于以下实例说明，其中可采用以下缩写。
[0135]
[0139] 根据式（I)的化合物可通过使式(500)的中间物化合物与烷基或芳基卤化物根据 反应流程1反应制备，所述反应在如乙腈的极性非质子溶剂中，在如N，N-二异丙基乙胺或碳 酸钾的适合的碱的存在下进行。或者，根据式（I)的最终化合物可通过使式(500)的中间物 化合物与醛或酮根据反应流程1，遵循所属领域已知的还原胺化程序，在如二氯乙烷、二氯 甲烷或甲醇的典型溶剂中；在如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的适合的还原试剂存 在下反应而制备。在反应流程1中，所有变量如式（I)中所定义且G 1为离去基，如溴化物、氯 化物、甲磺酸盐（甲磺酸盐）、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)或碘化物。
[0140] 流程 1.
[0142 ] 式(500)的中间物化合物可可通过对式(501)的中间物化合物去保护制备，其中Pg 为适合的氮保护基（Greene和Wuts，《有机合成中的保护基》，第2版，John Wiley&Sons， 1991)，例如Pg =叔丁氧基羰基，根据流程2用三氟乙酸去除。在反应流程2中，所有变量如式 (I)中所定义。
[0143]流程 2.
[0145] 式(502)的中间物化合物(其中X为C(=0)NH)可根据方案3由羧酸(504)和胺(503) 制备。反应在例如N-(3-二甲基氨基丙基)乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)或0-(7-氮杂 苯并三唑-1-基)-N，N，YY -四甲基脲鑰六氟磷酸盐(HATU)的活化试剂的存在下在例如N， N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷有机溶剂中，任选地在例如N，N-二异丙基乙胺或三乙胺的碱存 在下，在例如0到60°C范围内的温度下便利地进行。
[0146] 方案 3.
[0148] 式（505)的中间物化合物（其中X为NHC = 0)可根据方案4由式(506)的中间物化合 物和酰胺（507)制备。反应在例如三(二亚苯甲基丙酮）二钯(0)(Pd2(dba) 3)的催化剂存在 下，在例如二噁烷或叔丁醇的有机溶剂中，在例如磷酸钾的添加剂存在下，在例如80到150 °(：范围内的温度下进行。
[0149] 流程 4.
[0151] 制备中间物
[0152] 作为代表实例，式(504)的中间物化合物(其中R4为H，R2为异丙基，R3为Η且Pg为叔 丁氧基羰基)可通过遵循流程5中示出的反应步骤制备。具有变量R 4、R2和R3的式(504)的中 间物化合物可根据流程5或其修改，使用可易于获得的起始物质和试剂容易地制备。
[0153] 流程 5.
[0155] 在室温下向化合物8〇(^%1-0!1(3.118，14.3111111〇1)于1'册(401^)中的搅拌溶液中添 加1，1 ' -羰基二咪唑（3.48g，21.5mmol)。在室温下搅拌混合物lh，接着连续添加氯化镁 (1 · 36g，14.3mmol)和丙二酸乙酯钾盐（2 · 44g，14 · 3mmol)。混合物接着加热到50°C且搅拌 15h。混合物冷却到室温且用IN HCl(lOOmL)淬灭。水相用Et0Ac(3X100mL)萃取，接着合并 的有机层用盐水(50mL)洗涤。有机层经无水MgS0 4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过 硅胶色谱纯化（用含5%Et0Ac的己烷洗脱），获得呈黄色油状的（S)-4-((叔丁氧基羰基)氨 基)-5-甲基-3-氧代基己酸乙酯（3.53g，86%产率hLC-MS tR = 0.91min，在lmin色谱中，MS (ESI)m/z 288.3[Μ+Η] + </Η 匪R(CDC13,400MHz) :δ5.08((1, J = 8.4Hz，1H)，4.33(dd，J = 4·4Ηζ，8·8Ηζ，1Η)，4.20(q，J=7.2Hz，2H)，3.54(s，2H),2.27-2.17(m，lH)，1.44(s，9H)， 1.27(t ,J = 7.2Hz,3H),1.01(d ,J = 6.8Hz,3H),0.82(d ,J = 6.8Hz,3H)〇
[0156] 在0°C下向来自上文的（S)-4_((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-3-氧代基己酸乙酯 (9·68g，33·7mmol)于THF(lOOmL)中的混合物中添加叔丁醇钾(3·78g，35·4mmol)。使混合物 升温到室温且搅拌45min，此时连续添加1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(3.78g，33.7mmol)和 2-氯-1，3-双(二甲基氨基)三次甲基六氟磷酸盐（15.5 8,50.5臟〇1)。混合物加热到45°(：且 搅拌3h，此时添加乙酸铵（5.19g，67.4mmo 1)。混合物接着加热到回流且搅拌15h。其接着冷 却到室温且在减压下浓缩。残余物干式负载到硅胶柱上且经纯化（用含5%Et0Ac的己烷洗 脱，梯度到15%)，产生6.09g(S)-2-(l-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)-5-氯烟碱酸 乙酯（Sl^hLC-MS tR=1.14min，在lmin色谱中，MS(ESI)m/z 357.3^+11]^? NMR(CDC13, 400MHz)：58.61(d ,J = 2.4Hz,lH),8.18(d ,J = 2.8Hz,lH),5.71(d ,J = 9.6Hz,lH),5.62(dd, J = 5.2Hz,9.6Hz,lH),4.42(q,J = 7.2Hz,2H) ,2.08-2.00(m,lH),1.42(s,9H) ,1.42(t,J = 7.2Hz,3H),0.93(d ,J = 6.4Hz,3H),0.83(d ,J = 6.4Hz,3H)〇
[0157] 在0°C下向（S)-2_( 1-((叔丁氧基羰基）氨基）-2-甲基丙基）-5-氯烟碱酸乙酯 (6.09g，17 · lmmol)于Et0H(70mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠（1 · 30g，34. lmmol)。逐份添 加氯化钙（1.89g，17 . lmmo 1)，同时将温度维持在0 °C与5 °C之间。所得混合物在0 °C下搅拌 90min，接着在0 °C下用氯化铵饱和水溶液（1 OOmL)缓慢淬灭。水相用EtOAc (3 X 100mL)萃取， 接着合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水MgS04干燥，过滤且在减压下浓缩。粗(S)-(l-(5-氯-3-(羟甲基）吡啶-2-基）-2-甲基丙基）氨基甲酸叔丁酯不经任何纯化而继续前进。 LC-MS tR = 0.94min，在lmin色谱中，MS(ESI)m/z 315.3^+11]^? MMR(CDC13,400MHz):S 8.46(d,J = 2.4Hz,lH),7.67(d,J = 2.8Hz,lH),5.34(d,J = 9.2Hz,lH) ,4.99(dd,J = 2.0Hz, 8.4Hz,lH) ,4.54(t ,J = 9.2Hz,lH) ,4.41 (dd ,J= 10.0Hz , 12.4Hz , 1H) ,4.33(d ,J= 10.0Hz , lH),2.18-2.12(m,lH),1.36(s,9H),1.10(d ,J = 6.4Hz,3H),0.69(d ,J = 6.8Hz,3H)〇
[0158] 在0°C下向（S)-(l_(5-氯-3-(羟甲基）吡啶-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯 (5.338，16.9臟〇1)于〇1 2(：12(701^)中的溶液中添加三乙胺（3.541^，25.4111111〇1)和甲磺酰氯 (1.44mL，18.6mmol)。使混合物升温到室温且搅拌3h，此时用碳酸氢钠饱和水溶液（100mL) 将其淬灭。水相用乙酸乙酯（3 XIOOmL)萃取。合并的有机层用盐水（50mL)洗涤，经无水 MgS04干燥，过滤且在减压下浓缩。粗残余物（甲烷磺酸(S)-(2-(l-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)-5-氯吡啶-3-基）甲酯和(S)-(l-(5-氯-3-(氯甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙基） 氨基甲酸叔丁酯的3:1混合物)不经任何纯化而继续前进。LC-MS tR=l .Olmin，在lmin色谱 中，MS(ESI)m/z 393·3[Μ+Η] + </Η NMR(CDC13,400MHz) :S8.53(d，J = 2.4Hz，lH)，7.74(d，J = 2·8Ηζ，1Η)，5.44(d，J= 12.4Hz，lH)，5.37(d，J= 12.8Hz，lH)，5.31(d，J = 8 ·4Ηζ，1Η) ,4.59 (t J = 9.2Hz,lH),3.13(s,3H),2.13-2.04(m,lH),1.36(s,9H),1.03(d ,J = 6.8Hz,3H), 0.77(d，J = 6.8Hz，3H)。特征化数据来自甲烷磺酸(S)-(2-(l-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲 基丙基)_5_氣P比啶_3_基）甲酯的纯化样品。
[0159] 在0°C下向甲烷磺酸(S)-(2-(l_((叔丁氧基羰基)氨基)-2_甲基丙基)-5_氯吡啶-3_基）甲酯和（S)-(l-(5-氯-3-(氯甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯（3:1混 合物，6.39g，16.9mmo 1)于THF (75mL)中的溶液中添加氢化钠（60 %分散液，于矿物油中， 811mg，20.3mmol)。使混合物升温到室温且搅拌15h，此时用氯化铵饱和水溶液（100mL)将其 淬灭。水相用乙酸乙酯（3 X 100mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水MgS〇4干 燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化（用含5%Et0Ac的己烷洗脱，梯度到 10 % )，得到呈黄色油状的（S)-3-氯-7-异丙基-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酸 叔丁酯（4.318,85%产率，经3个步骤）丄(：-]\^七1?=1.12111丨11，在1111丨11色谱中，]\^^51)111/2 297.3^+11]^? Mffi(CDCl3,400MHz，旋转异构体的混合物）：S8.43(s，lH)，7.56(s，0.6H), 7.50(s,0.4H),4.96(s,0.4H),4.87(s,0.6H),4.86(d,J=16.0Hz,0.6H),4.74(d,J= 15.6Hz,0.4H),4.52(d,J=12.0Hz,0.4H),4.49(d,J=15.2Hz,0.6H),2.60-2.51(m,0.4H), 2.40-2.36(m,0.6H),1.49(s,9H),1.08(d,J = 7.2Hz,1.2H),0.99(d,J = 7.2Hz,1.8H) ,0.78 (d ,J = 6.8Hz,1.8H),0.72(d ,J = 6.8Hz,1.2H)〇
[0160] 碳酸钾（758mg，5.49mmol)和4 A分子筛（250mg)置于50mL圆底烧瓶中，其接着经 火焰干燥。乙酸钯（11)(32.811^，146以111〇1)和1，3-双（二环己基磷）丙烷双（四氟硼酸盐） (179mg，292ymol)添加到烧瓶中，其接着用隔膜密封。（S)-3-氯-7-异丙基-5,7-二氢-6H-吡 咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯（1.09g，3.66mmo 1)溶解于DMF(12mL)中且添加到烧瓶中， 接着添加1-丁醇（3.34mL，36.6mmol)。烧瓶接着经抽空且用⑶回填三次，其中最后一次在 latm C0的气球下。烧瓶加热到100 °C且搅拌6h。混合物接着冷却到室温且用IN NaOH( 25mL) 淬灭。搅拌混合物30min，此时添加乙酸异丙酯（50mL)。各相经分离，接着有机相用IN NaOH (2X50mL)萃取，接着合并的水层用浓HC1酸化到pH = 2。水层接着用EtOAc(3X25mL)萃取， 接着合并的有机层经无水MgS04干燥，过滤且在减压下浓缩。粗残余物（S)-6-(叔丁氧基羰 基)-7_异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸不经任何纯化而继续前进。
[0161] 用于(S)-6-(叔丁氧基羰基)-7-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[34-b]吡啶-3-甲酸 的替代两步程序：向（S)-3-氯-7-异丙基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯 (158mg，532ymol)于MW小瓶中的Me0H(2 · 5mL)中的溶液中添加六幾基钼（155mg，587ymol)和 1，8_二氮杂双环[5.4.0]^-7-烯（279以1^，1.86111111〇1)。混合物用吣脱气151^11，此时添加 反-双（乙酸酯）双[邻(二-邻甲苯基膦基）苯甲基]二钯（II)(25.0mg，26.6ymol)和三-叔丁 基鱗四氟硼酸盐(30.911^，107以111〇1)。小瓶经密封且在丽中在160°(：下加热201^11。在冷却到 室温之后，混合物用MeOH过滤通过硅藻土且在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(用含 10%EtOAc的己烷洗脱，梯度到25% )，获得70 · 7mg(S)-7-异丙基-5，7-二氢-6H-吡咯并[3， 4-13]吡啶-3,6-二甲酸6-(叔丁）酯3-甲酯（41%产率）儿〇]\^七1?=1.041^11，在11^11色谱中， MS(ESI)m/z 321.4[M+H]VH NMR(CDC13,400MHz，旋转异构体的混合物）：δ9· 10(s，lH)， 8.17(s,0.6H),8.13(s,0.4H),5.05(s,0.4H),4.95(s,0.6H),4.90(d,J=15.6Hz,0.6H), 4.79(d,J= 15.6Hz,0.4H),4.58(d,J= 11.2Hz,0.4H),4.54(d,J= 15.6Hz,0.6H) ,3.96(s, 3H),2.62-2.53(m,0.4H),2.45-2.38(m,0.6H),1.52(s,9H),1.09(d,J=6.8Hz,1.2H),0.99 (d ,J = 7.2Hz,1.8H),0.79(d ,J = 6.8Hz,1.8H),0.72(d ,J = 6.8Hz,1.2H)〇
[0162] 向（3)-7-异丙基-5,7-二氢-6!1-吡咯并[3,4-13]吡啶-3,6-二甲酸6-(叔丁)酯3-甲 酯（70.711^，221以111〇1)于160!1中的溶液中添加氢氧化钾（5.91溶液，于!1 20中，18741^， 1. lOmmoL)。混合物在40°C下搅拌lh，此时将其冷却到室温且分配于二乙醚（25mL)与IN Na0H(25mL)之间。有机相用IN Na0H(2X25mL)萃取，接着合并的水层用浓HC1酸化到pH=2。 水层接着用Et0Ac(3X25mL)萃取，接着合并的有机层经无水MgS〇4干燥，过滤且在减压下浓 缩。粗残余物(S) -6-(叔丁氧基羰基)-7-异丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b ]吡啶-3-甲酸 不经任何纯化而继续前进。LC-MS tR = 0.93min，在lmin色谱中，MS(ESI)m/z 307.4[M+H] +。 4 NMR(CDC13,400MHz，旋转异构体的混合物）：S9.19(s，lH)，8.23(s，0.6H)，8.19(s，0.4H)， 5.09(s,0.4H),4.99(s,0.6H) ,4.94(d ,J= 15.6Hz ,0.6H) ,4.82(d ,J= 14.4Hz ,0.4H) ,4.60 (d ,J = 8.8Hz,0.4H),4.57(d ,J=16.0Hz,0.6H),2.65-2.57(m,0.4H),2.49-2.41(m,0.6H), 1.53(s,9H),1.10(d ,J = 6.4Hz,1.2H),1.00(d ,J = 6.8Hz,1.8H),0.82(d ,J = 6.8Hz,1.8H), 0.75(d ,J = 6.8Hz,1.2H)〇
[0163] 遵循流程6中示出的合成途径制备(4-(乙磺酰基)苯基）甲胺。
[0164] 流程 6.
[0166]向4-甲基苯硫酸（100g，0.8mol)于丙酮（1L)中的的混合物添加碘乙烧（190g， 1.2mol)和碳酸钾（220g，1.6mol)。混合物在60°C下搅拌过夜。混合物经过滤且滤液在减压 下浓缩，获得呈黄色固体状的粗乙基(对甲苯基)硫烷（120g，99%)，其不经进一步纯化即用
于下一步骤。
[0167] 在0 °C下向粗乙基(对甲苯基)硫烷(35g，0.23mo 1)于CH2C12 (1.5L)中的溶液中添加 间氯过氧苯甲酸（101 g，0.59mo 1)。在室温下搅拌混合物过夜。过滤混合物。滤液缓慢添加到 Na2S03饱和水溶液（500mL)中且接着搅拌0.5h。在分配之后，有机层用NaHC0 3饱和水溶液 (500mL)洗涤，经无水Na2S04干燥，过滤且在减压下浓缩，获得呈淡黄色固体状的粗1-(乙磺 酰基)-4-甲基苯(42.3g，100%)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
[0168] 向1-(乙磺酰基)-4-甲基苯(5g，25.7mmol)于CCl4(30mL)中的溶液中添加 N-溴代 丁二酰亚胺(5.548,30.81111]1〇1)和偶氮二异丁腈(0.468,2.571111]1〇1)。混合物在80 <€下搅拌过 夜。过滤混合物且在减压下浓缩滤液。残余物添加到水(50mL)中且用EtOAc (3 X 30mL)萃取。 合并的有机层用水(2 X 40mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2S〇4干燥，过滤且在减压下浓缩， 获得呈黄色固体状的粗1_(溴甲基)-4-(乙磺酰基)苯(6.62g，98%)，其不经进一步纯化即 用于下一步骤。
[0169] 向1-(溴甲基)-4-(乙磺酰基)苯(6.628,25.2!11111〇1)于16〇!1(3〇1^)中的溶液中添加 28 %氢氧化铵水溶液(30mL)。在室温下搅拌混合物过夜。随后在减压下浓缩混合物。残余物 通过基本制备型HPLC分离纯化，获得呈黄色固体状的（4-(乙磺酰基）苯基）甲胺（1.5g， 30% ) oLC-MS tR= 1 · 747min，在0-30CD_3min色谱（Durashel 1 C18，2 · 1 X 30mm，3μπι)中，MS (ESI)m/z 200.0[M+H]+and399.0[2M+H] + 〇1H NMR(CDC13,400MHz): 57.85(d ,J = 8.0Hz , 2H), 7.53(d，J = 8.0Hz，2H),3.98(s，2H)，3.10(q，J = 7.6Hz，2H)，1.26(t，J = 7.6Hz，3H)。制备型 基本HPLC方法流动相A:水伴以0.05 % NH3H20溶液;流动相B: MeCN;流动速率:30mL/min;检 测：UV 220nm/254nm;柱：Synergi 200mmX25mmΧ5μηι;柱温度：30°C 时间（以mill计)％A %B 0.0 63 37 8.0 67
[0170] 8.10 0 100 100 0 100 10.1 70 30 12 70 30
[0171] 遵循流程7中示出的合成途径制备(S)-N-(4-(乙磺酰基)苯甲基)-7-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b ]吡啶-3-甲酰胺。
[0172] 流程 7.
[0174] 在室温下向（S)-6_(叔丁氧基羰基)-7_异丙基-6,7_二氢-5H-吡咯并[3,4_b]吡 啶-3-甲酸(83.3mg，281ymol)和(4-(乙磺酰基)苯基）甲胺(67.1mg，337ymol)于 DMF(2mL)中 的溶液中添加 HATU(160mg，421ymol)和二异丙基乙胺(97.8以1^，561以111〇1)。混合物在室温下 搅拌15h，此时用氯化铵饱和水溶液（15mL)将其淬灭。添加 Et0Ac(25mL)，接着分离各相。有 机层用盐水（15mL)洗涤，经无水MgS04干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯 化（用含50 %EtOAc的己烷洗脱，梯度到100 % )，获得98. Omg(S)-3-( (4-(乙磺酰基)苯甲基） 氨基甲酰基)-7-异丙基-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b ]吡啶-6-甲酸叔丁酯（15) (77 % )。LC-MS tR = 0.92min，在lmin色谱中，MS(ESI)m/z 488.5^+11]^? Mffi(CD30D，400MHz，旋转异 构体的混合物）：δ8.94((1, J = 2 ·0Ηζ，1Η)，8.16((1, J= 12.0Hz，1H)，7· 89(dd，J = 2 ·0Ηζ， 8·4Ηζ，2Η)，7.64(d，J=8.8Hz，2H)，4.96(m，lH)，4.83(m，lH)，4.70(s，2H)，4.59(m，lH)， 3.20(q ,J = 7.2Hz,2H),2.56-2.42(m,lH),1.48(s,9H),1.20(t ,J = 7.2Hz,3H),1.06(d ,J = 7.2Hz,1.5H) ,1.02 (d,J = 6.8Hz,l. 5H) ,0.80 (d,J = 6.8Hz, 1.5H) ,0.74(d,J = 6.8Hz, l.M〇〇
[0175] 在室温下向（S)-3-((4_(乙磺酰基）苯甲基）氨基甲酰基）-7-异丙基-5,7_二氢-6H-吡咯并[3,4-13]吡啶-6-甲酸叔丁酯(98.011^，2(^111〇1)于〇12(：12(41^)中的溶液中添加三 氟乙酸（1.5mL)。搅拌溶液30min，接着其冷却到0°C且用碳酸氢钠饱和溶液(20mL)小心地淬 灭。使混合物升温到室温，接着添加 IN NaOH(lOmL)和盐水（10mL)。水相用CH2Cl2(5X25mL) 萃取，接着合并的有机层经无水MgS04干燥，过滤且在减压下浓缩。粗(S)-N-(4-(乙磺酰基） 苯甲基）-7_异丙基-6，7_二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺不经任何纯化而继续前 进。LC-MS tR = 0.49min，在lmin色谱中，MS(ESI)m/z 388·4[Μ+Η] + </Η NMR(CDC13,400MHz): 59.06(t,J = 0.8Hz,lH),8.23(t,J = 0.8Hz,1H) ,7.89(dd,J=1.6Hz,8.4Hz,2H),7.65(d,J = 8.8Hz,2H) ,4.85(d,J = 4.0Hz,lH) ,4.73(s,2H) ,4.71(s,2H) ,3.20(q,J = 7.6Hz,2H), 2.59-2.54(m,lH),1.21(t ,J = 7.6Hz,3H),1.21(d ,J = 6.8Hz,3H),1.07(d ,J = 7.2Hz,3H)〇
[0176] 遵循流程8中示出的合成途径制备(5-(乙磺酰基)吡啶-2-基）甲胺。
[0177] 流程 8.
[0178]
[0179] 向装备有搅拌棒的火焰干燥烧瓶中添加（（5-溴吡啶-2-基）甲基)氨基甲酸叔丁酯 (2.928，10.2臟〇1)、乙烧亚磺酸钠盐（2.368,20.31111]1〇1)、1^-脯氨酸（23411^，2.031111]1〇1)、碘化 铜（I) (194mg，1.02mmol)和氢氧化钠（81.3mg，2.03mmol)。烧瓶用N2吹扫，接着添加 DMS0 (35mL)。反应混合物加热到110°C且搅拌15h。烧瓶接着冷却到室温且混合物分配于EtOAc (15OmL)与氯化铵饱和水溶液（15OmL)之间。有机相经分离，用盐水（5OmL)洗涤，经无水 MgS〇4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化（用含35 % EtOAc的己烷洗脱， 梯度到60%)，获得1.81g((5-溴吡啶-2-基）甲基）氨基甲酸叔丁酯（59%)丄01^ tR = 0.7411^11，在111^11色谱中，]\^化51)111/2 301.4[]\1+!1] +。1!1匪1?(0)(：13,4001!^)49.02((1(1，了 = 0.8Hz，2.0Hz，lH)，8.15(dd，J = 2.4Hz，8.4Hz，lH)，7.49(dd，J = 0.8Hz，8.4Hz，lH) ,5.49(广 谱，1H)，4.55(d，J = 7.0Hz，2H)，3.15(q，J = 7.2Hz，2H)，1.47(s，9H) ,1.31(t，J = 7.2Hz， 3H)〇
[0180] 在0°C下经5min向（（5-溴吡啶-2-基）甲基)氨基甲酸叔丁酯（1.81g，6.03mmol)于 Me0H(40mL)中的溶液中逐滴添加乙酰氯(4.30mL，60.3mmol)。使溶液升温到室温且搅拌3h。 混合物在减压下浓缩，产生1.64g(5-(乙磺酰基）吡啶-2-基）甲胺双盐酸盐（约100 % )。LC-MS tR = 0.25min，在lmin色谱中，MS(ESI)m/z 201.2^+11]^? NMR(CD30D，400MHz):S9.09 (d,J=1.2Hz,1H) ,8.35(dd,J = 2.4Hz,8.4Hz,1H) ,7.49(d,J = 8.4Hz,1H) ,4.45(s,2H), 3.31(q ,J = 7.2Hz,2H),1.26(t ,J = 7.2Hz,3H)〇
[0182] (s)-3-(((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基）甲基)氨基甲酰基)-7-异丙基-5,7-二氢-6H- 吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯(46):程序与用于（S)-3-((4-(乙磺酰基)苯甲基)氨基 甲酰基)-7-异丙基-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯的程序相同，使用（5-(乙磺酰基)吡啶-2-基）甲胺作为起始物质。LC-MS tR = 0.86min，在lmin色谱中，MS(ESI)m/ z 489.4^+11]^? 匪以0)(：13,4001抱，旋转异构体的混合物）：59.06(8，1!〇,8.96(8，1!〇， 8.20(dd,J = 2.0Hz,8.4Hz,lH) ,8.05(d,J = 7.0Hz,lH) ,7.56(d,J = 8.0Hz,lH) ,7.52(s, 1H) ,4.99(m,2H) ,4.90(m,2H) ,4.80(d,J=15.2Hz,lH) ,4.51(m,lH) ,3.17(q,J = 7.6Hz, 2H),2.63-2.54(m,0.5H),2.48-2.39(m,0.5H),1.52(s,9H),1.33(t,J=7.6Hz,3H),1.10 (d,J = 7.2Hz,1.5H) ,1.01(d,J = 6.8Hz,1.5H) ,0.78(d,J = 6.8Hz,1.5H) ,0.73(d,J = 7.2Hz，1.5H)〇
[0184] (3)4-((5-(乙磺酰基）吡啶-2-基）甲基)-7-异丙基-6,7-二氢-5!1-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺:程序与用于（S)-N-(4-(乙磺酰基）苯甲基)-7-异丙基-6,7-二氢-5H-吡 咯并[3,4-bM啶-3-甲酰胺的程序相同，使用(S)-3-(((5-(乙磺酰基)啦啶-2-基）甲基)氨 基甲酰基)-7_异丙基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯作为起始物质。LC-MS tR = 0.48min，在lmin色谱中，MS(ESI)m/z 389.3^+11]^? NMR(CDC13,400MHz):S9.06 (dd,J = 0.8Hz, 2.0Hz, lH),8.93(t,J = 0.8Hz,lH),8.19(dd ,J = 2.0Hz,8.4Hz,1H),8.01 (t, J = 0.8Hz,lH) ,7.56(dd ,J = 0.8Hz,8.0Hz,lH) ,7.52(s,lH) ,4.89(d ,J = 5.2Hz , 2H) ,4.35 (dd ,J=1.2Hz, 4.0Hz, 1H) ,4.32(d ,J = 0.8Hz , 2H), 3.17(q ,J = 7.6Hz , 2H), 2.34-2.26(m, lH),1.33(t ,J = 7.6Hz,3H),1.09(d ,J = 7.2Hz,3H),0.79(d ,J = 6.8Hz,3H)〇
[0185] 遵循流程9中示出的合成途径制备2-( 4-(乙磺酰基)苯基）乙酰胺。
[0186] 流程 9.
[0188] 亚硝酸钠（18.48,0.267111〇1)于水（1331^)中的溶液在0°(：下逐滴添加到2-(4-氨基 苯基）乙酸（40.3g，0.267mol)于水（133mL)和浓HC1 (54mL，0.65mol)中的悬浮液中。在添加 之后，在相同温度下搅拌反应混合物45min。冷重氮盐的溶液接着在室温下逐滴添加到乙基 黄原酸钾（49.3g，0.3 lmo 1)、水(80mL)和碳酸钠水溶液（200mL，2M)的混合物中。在添加之 后，使混合物升温到45 °C且在此温度下搅拌直到气体逸出停止（约3h到过夜）。混合物冷却 到室温且用浓HC1调节到pH=l。用乙酸乙酯（3X300mL)萃取水层。合并的有机层经无水 Na2S04干燥，过滤且在减压下浓缩，获得呈暗红色液体状的粗2-(4-((乙氧基硫羰基)硫基） 苯基）乙酸(50g，73%)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。4 NMR(通过制备型TLC纯 化，CDC13 300MHz) :δ7.40((1, J = 7.5Hz，2H)，7.28((1, J = 7.8Hz，2H)，4.54(q，J = 6.9Hz， 2H),3.63(s,2H),1.26(t ,J = 6.9Hz,3H)〇
[0189] 向2-(4-((乙氧基硫羰基）硫基）苯基）乙酸（50.0g，粗物质，0.195mol)于EtOH (180mL)中的溶液中添加 K0H(40 · 5g，0 · 724mol)于水（180mL)中的溶液。在回流下搅拌混合 物过夜。在减压下浓缩混合物以去除EtOH。水相用浓HC1调节到pH=l到2。水相接着用乙酸 乙酯（3X200mL)萃取。合并的有机层经无水Na 2S04干燥，过滤且在减压下浓缩，获得呈灰色 固体状的粗2-(4-巯基苯基）乙酸(32.0g，98%)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。 咕 NMR(通过制备型TLC纯化，CD30D，400MHz) :δ7.23((1, J = 8.4Hz，2H)，7.15((1, J = 8.0Hz, 2H),3.54(s,2H)〇
[0190] 向2-(4-巯基苯基）乙酸(32g，粗物质，0.19mo 1)于无水DMF(300mL)中的溶液中添 加碳酸钾（l〇5g，0·76mol)和碘乙烷（118g，0·76mol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。乙酸 乙酯(800mL)和水(600mL)添加到混合物中。在分配之后，水层用乙酸乙酯(3 X 500mL)萃取。 合并的有机层用盐水(2X800mL)洗涤，经无水Na2S04干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通 过硅胶柱色谱纯化（用30:1石油醚：乙酸乙酯洗脱），得到呈黄色油状的2-(4-(乙硫基）苯 基）乙酸乙酯（15.3g，36%) aLC-MS tR = 0.881min，在5_95AB_1.5min色谱中（WelchXtimate C18,2.1X30mm，3ym)，MS(ESI)m/z 224.8^+11]^? NMR(CDC13 300MHz):S7.02(d，J = 8.1Hz,2H),6.94(d ,J = 8.1Hz,2H),3.89(q ,J = 7.2Hz,2H),3.31(s,2H),2.67(q ,J = 7.5Hz, 2H)，1.07-0.97(m，6H)〇
[0191] 在0°C下向2-(4-(乙硫基）苯基）乙酸乙酯（7.88,35!11111〇1)于01 2(：12(10〇1^)中的溶 液中逐份添加间氯过氧苯甲酸（21 g，123mmo 1)。在室温下搅拌反应混合物16h。过滤反应混 合物。将CH2Cl2(200mL)添加至滤液且接着用Na 2S03饱和水溶液(200mL)淬灭混合物。在分配 之后，有机层用Na2S0 3饱和水溶液(200mL)且接着用Na2C03饱和水溶液(300mL)洗涤。合并的 水层用CH 2Cl2(3X400mL)萃取。合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2S〇4干燥，过滤 且在减压下浓缩。残余物通过硅胶管柱纯化（用含15%Et0Ac的石油醚洗脱，梯度到25%)， 获得呈白色固体状的2-(4-(乙磺酰基）苯基）乙酸乙酯（7.(^，78%)儿(^3加=0.8071^11， 在5-95AB_2min色谱中（Welch Xtimate C18,2.1X30mm，3ym)，MS(ESI)m/z 256.8[M+H]VH NMR(CDC13 400MHz) ：57.87(d,J = 8.4Hz,2H) ,7.50(d,J = 8.0Hz,2H) ,4.18(q,J = 6.8Hz, 2H), 3.72( s, 2H), 3.11 (q ,J = 7.6Hz, 2H), 1.30-1.25(m, 6H) 〇
[0192] 向2-(4-(乙磺酰基)苯基）乙酸乙酯（10.0g，39mmol)于Et0H(100mL)中的溶液中添 加 NaOH( 5.7g，142.5mmo 1)于水（1 OOmL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物16h。在减压下 去除EtOH。水层用6N HC1水溶液调节到pH = 1且用乙酸乙酯（3 X 1 OOmL)萃取。合并的有机层 用盐水(2X100mL)洗涤，经无水Na2S04干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的所 需产物2-(4-(乙磺酰基）苯基）乙酸（7 · 3g，82% ) IC-MS tR = 0 · 573min，在5-95ΑΒ_1 · 5min 色谱中（Welch Xtimate C18,2.1 X30mm，3ym)，MS(ESI)m/z 228.8^+^ + ,11^^(0)(:13 400MHz) ：57.88(d,J = 8.0Hz,2H),7.50(d,J = 8.4Hz,2H) ,3.77(s,2H) ,3.12(q,J = 7.6Hz, 2H),1.28(t ,J = 7.6Hz,3H)〇
[0193] 向2-(4-(乙磺酰基）苯基）乙酸（3g，13.2mmol)、Et3N(4.0g，39.6mmolWPHATU (5 · 93g，15 · 6mmol)于无水CH2Cl2( 100mL)中的混合物中添加 NH4CI (1 · 54g，26 · 4mmol)。所得 混合物在室温下搅拌过夜。混合物用CH2C12 (1 OOmL)稀释且用水(3 X 80mL)洗涤。有机层经无 水Na2S04干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化（用含50%Et0Ac的石油醚 洗脱，梯度到100 % )，获得粗2-(4-(乙磺酰基)苯基）乙酰胺。粗产物添加到石油醚/乙酸乙 酯(20mL，l/l)中，接着搅拌混合物0.5h。混合物经过滤且滤饼在真空中干燥，得到呈白色固 体状的2-(4-(乙磺酰基）苯基）乙酰胺（1 · 5g，50% ) IC-MS tR = 0 · 900min，在0-30AB_2min 色谱中（Welch Xtimate C18,2.1 X30mm, + MIR (DMS0-d6,400MHz):S7.80((1, J = 8.0Hz，2H) ,7.58(广谱，1H) ,7.51 (d，J = 8.0Hz，2H) ,7.00 (广谱，lH)，3.50(s，2H)，3.25(q，J = 7.2Hz，2H)，1.08(t，J = 7.2Hz，3H)。
[0195] (S)-3-(2-(4-(乙磺酰基)苯基）乙酰胺基)-7-异丙基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯：向装备有搅拌棒的火焰干燥小瓶中添加(S)-3-氯-7-异丙基-5，7_ 二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯(74.711^，252以111〇1)、2-(4-(乙磺酰基)苯基）乙 酰胺(68.6mg，302μπιο1)和磷酸钾(64. lmg，302μπιο1)。添加叔丁醇（1.5mL)，接着用N2对混合 物脱气15min。将三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(2.3mg，252nmol)和2-(二叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三-异丙基-1，1'-联苯(4.9 1^，10.以111〇1)添加到混合物中，接着小瓶 经密封且在110 °C下加热15h。混合物冷却到室温，接着分配于EtOAc (15mL)与盐水（15mL)之 间。有机相经分离，经无水MgS04干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化（用 含10%Et0Ac的己烷洗脱，梯度到100%)，获得70.2mg(S)-3-(2-(4-(乙磺酰基)苯基）乙酰 胺基）-7_异丙基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯（SY^hLC-MS tR = 0.90min，在lmin色谱中，MS(ESI)m/z 488·5[Μ+Η] + </Η NMR(CD30D，400MHz，旋转异构体的混 合物）：S8.58(s，0.5H)，8.54(s，0.5H)，8· 10(s，lH)，7.89(dd，J = 8.0Hz，2H)，7.64((1, J = 8.4Hz,2H) ,4.77(d,J= 15.6Hz, 1H) ,4.51 (m,2H) ,3.87(s,2H) ,3.21 (q,J = 7.2Hz,2H), 2.46-2.37(m,lH),1.52(s,9H),1.22(t,J = 7.6Hz,3H) ,1.02(d,J = 6.8Hz,1.5H),0.99(d,J = 6.4Hz,1.5H),0.77(d ,J = 7.2Hz,1.5H),0.73(d ,J = 6.8Hz,1.5H)〇
[0197] (S)-2-(4-(乙磺酰基)苯基)-N-(7-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基）乙酰胺:程序与用于(S) -N- (4-(乙磺酰基)苯甲基)-7-异丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3， 4-b]吡啶-3-甲酰胺的程序相同，使用（S)-3-(2-(4-(乙磺酰基）苯基）乙酰胺基)-7-异丙 基-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯作为起始物质。LC-MS tR = 0.50min， 在lmin色谱中，MS(ESI)m/z 388.3^+11]^? NMR(CD30D，400MHz):S9.02(s，1H)，8.48(s, 1H) ,8.26(d,J = 2.0Hz,lH),7.84(m,2H) ,7.66(d,J = 8.0Hz,lH) ,7.56(d,J = 8.4Hz,lH), 4.78(m,2H),3.98(s,lH),3.81(s,lH),3.70(s,lH),3.20(q,J=7.6Hz,2H),2.65-2.57(m, lH),1.21(t ,J = 7.6Hz,3H),1.21(d ,J = 6.8Hz,3H),1.03(d ,J = 6.8Hz,3H)〇
[0198] 制备式I化合物
[0199] 根据下文概述的一般程序制备式(I)化合物。
[0200] 一般程序A:(S)-N-(4-(乙磺酰基)苯甲基)-7-异丙基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b ]吡啶-3-甲酰胺（1)。
[0202] (S)-N-(4-(乙磺酰基)苯甲基)-7-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3- 甲酰胺（11.3mg，29.2μmol)、4-(三氟甲基）溴甲苯（10.5mg，43.9μmol)和碳酸钾（8.1mg， 58.6μπιο1) -起在室温下在CH3CN(lmL)中搅拌2h。反应混合物用氯化铵饱和水溶液(5mL)淬 灭且用EtOAc (10mL)萃取。有机相经分离，用盐水(5mL)洗涤，经无水MgS〇4干燥，过滤且在减 压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(用含50%Et0Ac的己烷洗脱，梯度到100%)，接着通过 逆相HPLC进一步纯化，产生5.2mg(S)-N-(4-(乙磺酰基)苯甲基)-7-异丙基-6-(4-(三氟甲 基）苯甲基）-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-13]吡啶-3-甲酰胺（1，31%)的!1(：1盐。1^(^3111/2 546 .δΕΜ+ΗΓ。1!!匪R(CD30D，400MHz) :S9.08(d，J= 1·6Ηζ，1Η) ,8.28(s，lH)，7.89((1, J = 8·8Ηζ，2Η)，7.84(d，J = 8.0Hz，2H)，7.64(d，J = 8.4Hz，2H)，5.03(d，J = 16.0Hz，1H) ,4.91 (m,2H),4.82(m,2H) ,4.71 (s , 2H), 3.20(q ,J = 7.2Hz , 2H), 2.42-2.29(m, 1H), 1.21 (t, J = 7.6Hz,3H),1.17(d ,J = 8.0Hz,3H),0.89(d ,J = 6.8Hz,3H)〇 [0203] 遵循流程10中示出的合成途径制备反-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲醛。
[0204]流程 10.
[0205]
[0206] 在室温下向反-4-(三氟甲基）环己烷甲酸（789mg，4.02mmol)于THF(12mL)中的溶 液中添加氢化锂铝（1.0M，于THF中，4.02mL)。混合物加热到回流且搅拌3h。其接着冷却到0 °C且用水（152yL)、15 %氢氧化钠水溶液（152yL)和水(456yL)连续淬灭。混合物接着过滤通 过硅藻土且在减压下浓缩。粗液体(反-4-(三氟甲基)环己基）甲醇不经任何纯化且不置于 高真空下（由于其挥发性)而继续前进。
[0207] 在-78 °C下在N2下向乙二酰氯(6.2mL，87.4mmo 1)于无水CH2CI2 (300mL)中的溶液中 逐滴添加 DMS0( 12.5mL，0.17mol)。在-78°C下搅拌混合物30min之后，逐滴添加(反-4-(三氟 甲基)环己基）甲醇(5.3g，29. lmmol)于CH2C12(40mL)中的溶液，同时将内部温度保持在-65 。(：以下。在搅拌30min之后，缓慢地逐滴添加 Et3N(40.5mL，0.29mol)于CH2Cl2(60mL)中的溶 液，将内部温度保持在-65 °C以下。反应混合物在-78 °C下搅拌lh，且升温到室温过夜。混合 物用水(3 X 300mL)和盐水(300mL)洗涤，经无水Na2S〇4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通 过二氧化硅柱色谱纯化（用含15%Et0Ac的石油醚洗脱），得到呈黄色油状的反-4-(三氟甲 基)环己烷-1-甲醛(4.6g，87%)。
[0208] 一般程序B:(S)-N-( (5-(乙磺酰基)吡啶-2-基）甲基)-7-异丙基-6-((反-4-(三氟 甲基)环己基）甲基)-6,7_二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(2)。
[0209]
[0210]向⑶-N-((5-(乙磺酰基）啦啶-2-基）甲基)-7-异丙基-6,7-二氢-5H-啦咯并[3， 4-b]吡啶-3-甲酰胺（3.68,9.25111111〇1)、反-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲醛（3.3 8，18.5111111〇1) 于无水MeOH(lOOmL)中的溶液中逐滴添加乙酸直到pH在6与7之间。在室温下逐份添加氰基 硼氢化钠（1.7g，27.75mmol)。混合物加热到70°C后维持lh。在完成后，反应混合物冷却到室 温且在减压下浓缩。残余物溶解于乙酸乙酯（100mL)中，接着有机相用水(3X100mL)和盐水 (100mL)洗涤。有机层经无水Na 2S04干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化 (用含50%Et0Ac的己烷洗脱，梯度到100%)，接着使用以下条件通过手性柱进一步纯化:仪 器：Berger MultiGram? SFC，Mettler Toledo Co,Ltd;柱：AD 300mmX50mm，10ym;移动相： A:超临界⑶2，B: iPr0H(0 · 05 % 二乙胺），A: B = 60:40，在200mL/min下；柱温度:38°C ;喷嘴压 力：100巴；喷嘴温度:60 °C ;蒸发器温度：20 °C ;微调器温度：25°C ;波长:220nm。异构体SFC tR = 2.28min(在12min色谱中）分离为主要异构体，其接着通过逆相HPLC进一步纯化，得到 呈淡黄色固体状的（S)-N-((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基）甲基)-7-异丙基-6-((反-4-(三氟甲 基）环己基）甲基）-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺（2，HC1盐hLC-MS tR = 0.69min，在lmin色谱中，MS(ESI)m/z 553.1[Μ+Η] + </Η NMR(CD30D，400MHz) :δ9· 12(s, 1H)， 9.01(d ,J = 2.0Hz,lH),8.36-8.32(m,2H),7.75(d ,J = 8.0Hz,lH),5.16(d ,J=15.6Hz,lH), 4.89-4.87(m,2H),4.73(d,J=15.2Hz,lH),3.42-3.34(m,3H),3.31-3.28(m,2H),2.58-2.51(m,lH),2.20-1.90(m,6H),1.50-1.39(m,2H),1.33(d,J=7.2Hz,3H),1.26(t,J= 7 · 2Hz, 3H), 1 · 24-1 · 20 (m, 2H), 1 · 10 (d, J = 6 · 8Hz , 3H) AC1 制备型HPLC方法流动相A:水伴以 0 · 05 %HC1;流动相B: CH3CN;流动速率：80mL/min;检测：UV 220nm/254nm;柱：Phenomenex Gemini C18(250mmX 50mmX 5ym);柱温度：3CTC。
[0212] 2的样品通过以下程序转化为HBr盐：2的HC1盐（57.5mg，97.7μmol)溶解于Et0Ac (25mL)中且用碳酸氢钠饱和水溶液(20mL)和盐水（10mL)洗涤。有机相经无水MgS04干燥，过 滤且在减压下浓缩。其接着再溶解于乙腈(200yL)中，向所述溶液中添加氢溴酸(48重量％， 于水中，69yL)，得到淡黄色澄清溶液。在减压下去除溶剂，接着添加更多乙腈(300yL)。反复 进行此程序直到去除大部分水和过量HBr，留下黄色固体。此固体再溶解于乙腈(6mL)中，用 HBr盐晶体(〈lmg)接种，且在室温下搅拌30min，得到白色固体。固体经过滤且在高真空下干 燥311，得至丨」冊『盐（40.211^，86%)。熔点=171-173°(：。1!1匪1?(0)3〇0,4001!^)^9.12(8，1!〇， 9.07(s,lH) ,8.46(d,J = 8.4Hz,lH) ,8.34(s,lH) ,7.85(d,J = 8.4Hz, 1H) ,5.18(d,J = 14.2Hz,lH),4.94(m,lH),4.87(s,2H),4.75(d,J=14.2Hz.1H),3.41(m,2H),3.38(q,J= 7.6Hz,2H),2.54(m,lH),2.17(m,lH),2.04(m,5H),1.45(m,2H),1.32(d,J=7.2Hz,3H), 1.27(t ,J = 7.6Hz,3H),1.23(m,2H),1.10(d ,J = 6.4Hz,3H)〇
[0213] 如下形成HBr籽晶：2(5.6mg)转化为游离碱，接着转化为HBr盐，如上文所述。所得 黄色固体溶解于乙腈（200yL)中，接着使其在加盖小瓶中在室温下静置过夜。形成无色晶 体，其在显微镜下鉴别为板状的。
[0214] 一般程序C:(S)-N-(4_(乙磺酰基)苯甲基)-7_异丙基-6-(4-(三氟甲基）嘧啶-2_ 基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b ]吡啶-3-甲酰胺(6)。
[0215]
[0216] 向（S)-N-(4-(乙磺酰基）苯甲基)-7-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3_甲酰胺(27.3mg，70.4μπιο1)于MW小瓶中的异丙醇（1.5mL)中的溶液中添加2-氯-5-(三氟 甲基)嘧啶（19.31^，106以111〇1)和二异丙基乙胺(24.5以1^，140.7以111〇1)。小瓶经密封且在1401€ 下在MW中加热2h。接着蒸发溶剂且残余物通过硅胶色谱纯化（用含60 %EtOAc的己烷洗脱， 梯度到100%)，接着通过逆相HPLC进一步纯化，产生7.2mg(S)-N-(4-(乙磺酰基）苯甲基)-7_异丙基-6-(4-(三氟甲基）嘧啶-2-基)-6,7_二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(6， 19%)丄〇]\^ tR = 0.97min，在lmin色谱中，MS(ESI)m/z δβΙδΕΜ+ΗΓ。1!!匪R(CD3〇D， 400MHz) ：59.34(t,J=1.2Hz,1H),8.97(s,1H) ,8.69(d,J = 4.8Hz,1H),8.25(s,1H) ,7.90 (d,J = 8.4Hz,2H) ,7.65(d,J = 8.0Hz,2H),7.02(d,J = 4.8Hz,lH),5.39(s,lH),5.14(d,J = 15.6Hz,lH) ,4.87(m,lH) ,4.72(d,J = 6.0Hz,2H) ,3.20(q,J = 7.6Hz,2H) ,2.79-2.68(m, 1H) ,1.22(广谱，3H), 1.21 (t,J = 7.6Hz，3H) ,0.69(广谱，3H)。
[0217] -般程序D:(S)-6-((4-氰基苯基)磺酰基)-N-(4-(乙磺酰基)苯甲基)-7-异丙基- 6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b ]吡啶-3-甲酰胺（13)。
[0218]
[0219] 向（S)-N-(4-(乙磺酰基）苯甲基)-7-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3_ 甲酰胺(6.911^，17.84111〇1)于012(：12(60(^〇中的溶液中添加三乙胺（5.(^1^，36.64111〇1)和 4_氰基苯磺酰氯(5.4mg，26.8μηιο1)。混合物在室温下搅拌15h，此时用碳酸氢钠饱和水溶液 (10mL)将其淬灭。混合物用Et0Ac(10mL)萃取，接着有机相用盐水（10mL)洗涤，经无水MgS04 干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过逆相HPLC纯化，产生4.9mg呈HC1盐形式的（S)-6-((4-氰基苯基)磺酰基)-N-(4-(乙磺酰基)苯甲基)-7-异丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-13]啦啶-3-甲酰胺（13,46%)儿〇]\^七1? = 0.8411^11，在111^11色谱中，]\^"51)111/2 553.5[]\1+!1 ]+ 〇^ NMR(CD30D,400MHz) ：58.85(d,J = 2.0Hz,lH) ,8.09(d,J=1.6Hz,lH) ,8.03(dd,J = 2.0Hz,8.8Hz,2H) ,7.86(m,4H) ,7.60(d ,J = 8.4Hz,2H) ,4.93(m, 2H), 4.73(dt ,J= 1.2Hz , 16.4Hz,lH) ,4.66(s,2H) ,3.19(q,J = 7.6Hz,2H) ,2.41-2.32(m,lH) ,1.20(t,J = 7.6Hz, 3H),1.00(d ,J = 7.2Hz,3H),0.96(d ,J = 6.8Hz,3H)〇
[0220] 一般程序E:(S)-3-((4-(乙磺酰基)苯甲基）氨基甲酰基)-7-异丙基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸苯甲酯（16)。
[0221]
[0222] 向（s)-N-(4-(乙磺酰基）苯甲基)-7-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[ 3,4-b]吡啶― 3_甲酰胺（11.311^，29.24111〇1)于〇12(：12(11^)中的溶液中添加氯甲酸苯甲酯（11.741^，3.01， 于甲苯中）、三乙胺（6. lyL，43.8μηιο 1)和4-二甲氨基吡啶（50yg，4.09μηιο1)。混合物在室温 下搅拌15h，此时用碳酸氢钠饱和水溶液（10mL)将其淬灭。混合物用EtOAc (10mL)萃取，接着 有机相用盐水（10mL)洗涤，经无水MgS04干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱 纯化（用含30%Et0Ac的己烷洗脱，梯度到100% )，接着通过逆相HPLC进一步纯化，产生 14.9mg呈盐酸盐形式的（S)-3-((4-(乙磺酰基)苯甲基)氨基甲酰基)-7-异丙基-5,7-二氢-611-吡咯并[3,4-13]吡啶-6-甲酸苯甲酯（16,91%)儿(：-]\^七1? = 0.9111^11，在111^11色谱中，]\^ (ESI)m/z 522.5[M+H]+〇1H NMR(CD30D,400MHz):δ9.00(s,1H),8.34(s,1H),7.87(dd,J= 1.6Hz,6.8Hz,2H) ,7.63(d,J = 8.8Hz,2H) ,7.42(dd,J=1.6Hz,8.4Hz,2H) ,7.33(m,3H), 5.20(m,3H),4.96(m,lH),4.71(m,3H),3.20(q,J=7.6Hz,2H),2.57-2.36(m,lH),1.19(t,J = 7.6Hz，3H)，1.00(dd，J = 6.8Hz, 16.0Hz，3H)，0.78(dd，J = 6.8Hz，25.6Hz，3H)。
[0223] 遵循流程11中示出的合成途径制备(7S)-N-(4_(乙磺酰基)苯甲基)-7-异丙基-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b ]吡啶-3-甲酰胺。
[0224] 流程11.
[0225]
[0227] 在-20°C下向（S)-2_( 1-((叔丁氧基羰基）氨基）-2-甲基丙基）-5-氯烟碱酸乙酯 (104mg，29 Ιμπιο 1)和N，0-二甲基轻胺盐酸盐(45 · 5mg，466μηιο 1)于THF (lmL)中的溶液中逐滴 添加甲基溴化镁（1.4M，于3:1甲苯:THF中，1.04mL)。混合物在-20°C下搅拌45min，此时用冷 氯化铵饱和水溶液（10mL)小心地将其淬灭。混合物用EtOAc (20mL)萃取，接着有机相用盐水 (10mL)洗涤，经无水MgS04干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化（用含10% EtOAc的己烧洗脱，梯度到60% )，获得62.3mg(S)-( 1_(3_乙酰基_5_氯吡啶_2_基)_2_甲基 丙基)氨基甲酸叔丁酯（56%产率hLC-MS tR=1.08min，在lmin色谱中，MS(ESI)m/z 327.4 [M+H] + 〇
[0228] 在0°C下向（S)-(l_(3-乙酰基-5-氯吡啶-2-基）-2-甲基丙基）氨基甲酸叔丁酯 (62.3mg，191μηιο1)于EtOH(lmL)中的溶液中添加呈固体状的硼氢化钠(7.2mg，191μηιο1)。混 合物在0 °C下搅拌90min，接着用氯化铵饱和水溶液（10mL)将其淬灭。混合物用EtOAc (20mL) 萃取，接着有机相用盐水（10mL)洗涤，经无水MgS04干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过 硅胶色谱纯化（用含10%Et0Ac的己烷洗脱，梯度到100%)，获得53.4mg((lS)-1-(5-氯-3-(1-羟乙基)吡啶-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(85%产率hLC-MS tR=1.01min，在 lmin色谱中，MS(ESI)m/z 329.4[M+H]VH NMR(CDC13,400MHz，非对映异构体的混合物）：δ 8.44(d ,J = 2.4Hz,0.3H) ,8.41 (d ,J = 2.4Hz , 0.7H) ,7.86(d ,J = 2.4Hz ,0.7H) ,7.77(d ,J = 2.4Hz,0.3H) ,5.44(d ,J = 9.6Hz,0.7H),5.31(m,0.7H),5.23(m,0.7H) ,4.73(t ,J = 8.8Hz , 0.3H),4.63(t,J=9.6Hz,0.3H),4.56(s,0.3H),2.18-2.12(m,0.3H),2.08-2.00(m,0.7H), 1.56(d ,J = 6.8Hz,0.9H),1.52(d ,J = 6.8Hz,2.1H),1.40(s,9H),l.ll(d ,J = 6.8Hz,0.9H), 1.00(d ,J = 6.8Hz,2,lH),0.80(d ,J = 6.8Hz,2.1H),0.69(d ,J = 6.8Hz,0.9H)〇
[0229] 甲磺酸1-(2-( (S)-l_((叔丁氧基羰基）氨基）-2-甲基丙基）-5-氯吡啶-3-基）乙 酯。程序与用于甲烷磺酸（S)-(2-(l-((叔丁氧基羰基）氨基）-2-甲基丙基）-5-氯吡啶-3-基）甲酯的程序相同，使用（（1S)-1_(5-氯-3-(1-羟乙基）吡啶-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲 酸叔丁酯作为起始物质。LC-MS tR=1.03min，在lmin色谱中，MS(ESI)m/z407.4[M+H] +。
[0230] (7S)-3-氯-7-异丙基-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯。 程序与用于(S)-3-氯-7-异丙基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯的程序 相同，使用甲磺酸l-(2_((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)-5-氯吡啶-3-基）乙 酯作为起始物质。LC-MS tR=1.12min，在lmin色谱中，MS(ESI)m/z 311.4[M+H]VH 匪R (0)<：13,4001抱，非对映异构体的混合物）：58.43((1，了=1.6抱，1!〇,7.52(8,0.7!〇,7.46(8， 0.3H),5.05-5.00(m,lH),4.94(s,0.3H),4.81(s,0.7H),2.88-2.39(m,0.3H),2.32-2.08 (m,0.7H)，1.55(m，3H), 1.44(s，9H)，l .26((1, J = 7.2Hz，0.9H) ,1.09(广谱，2.1H) ,0.81(广 谱，2.1H)，0.48(d，J = 7.2Hz，0.9H)。
[0231] (7S)-6-(叔丁氧基羰基)-7-异丙基-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3_甲酸。程序与用于(S) -6-(叔丁氧基羰基)-7-异丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b ]吡啶-3_甲酸的程序相同，使用(7S)-3-氯-7-异丙基-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6_甲酸叔丁酯作为起始物质。LC-MS tR = 0.99min，在lmin色谱中，MS(ESI)m/z 321.5[M+H ]+。
[0232] (7S)-3-((4-(乙磺酰基）苯甲基)氨基甲酰基)-7-异丙基-5-甲基-5,7_二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯。程序与用于(S)-3-((4-(乙磺酰基)苯甲基)氨基甲酰 基)-7_异丙基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯的程序相同，使用(7S)-6-(叔丁氧基羰基)-7-异丙基-5-甲基-6，7-二氢-5H-啦咯并[3，4-b Μ啶-3-甲酸作为起始物 质。LC-MS tR = 0.95min，在lmin色谱中，MS(ESI)m/z 502.6^+11]^? NMR(CD30D，400MHz， 非对映异构体的混合物）：S8.93(s，lH)，7.79(d，J = 8.4HZ，2H)，7.50(d，J = 8.4Hz，2H)， 7.24(s,lH),5.06-4.88(m,2H),4.82-4.70(m,2H),3.06(q,J=7.2Hz,2H),2.48-2.26(m, 1H) ,1.59(d,J = 7.2Hz,0.9H) ,1.56(d,J = 7.2Hz,2.1H) ,1.53(s,9H) ,1.25(t,J = 7.2Hz, 3H) ,1.09((1, J = 7.2Hz,0.9H) ,0.97(广谱，2.1H) ,0.83(广谱，2.1H)，0.48(d，J = 7.2Hz, 0.9H)〇
[0233] (7S)-N-(4-(乙磺酰基)苯甲基)- 7-异丙基-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[ 3,4-b] 吡啶-3-甲酰胺。程序与用于（S)-N-(4-(乙磺酰基）苯甲基)-7-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯 并[3,4-bM啶-3-甲酰胺的程序相同，使用(7S)-3-((4-(乙磺酰基)苯甲基)氨基甲酰基)-7_异丙基-5-甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯作为起始物质。LC-MS t R = 0 · 49min，在 lmin 色谱中，MS(ESI )m/z 402 · 3[M+H]VH NMR(CD30D，400MHz，非对映异构 体的混合物）：S8.91(dd，J = 1.2Hz，2.0Hz，lH)，8.11(dd，J = 0.8Hz，2.0Hz，0.4H)，8.07(dd， J=1.2Hz,1.6Hz,0.6H),7.89(d ,J = 8.4Hz,2H) ,7.63(d ,J = 8.4Hz,2H) ,4.70(s,2H) ,4.57 (m,0.4H),4.48(m,0.6H),4.30(m,lH),3.20(q,J=7.2Hz,2H),2.40-2.33(m,0.6H),2.27-2.21(m,0.4H),1.50(d ,J = 6.8Hz,1.8H),1.47(d ,J = 7.2Hz,1.2H),1.20(t ,J = 7.6Hz,3H), 1.14(d ,J = 7.2Hz,1.8H) ,1.08(d ,J = 7.2Hz,1.2H) ,0.81 (d ,J = 6.8Hz , 1.2H) ,0.80(d ,J = 6.8Hz，1.8H)〇
[0234] 遵循流程12中示出的合成途径制备N-(4_(乙磺酰基）苯甲基）-7-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b ]吡啶-3-甲酰胺。
[0235] 流程12.
[0237] 向2-氨基-2-(四氢呋喃-3-基）乙酸盐酸盐（18,5.52111111〇1)于1'冊（1511^)和水 (1.5mL)的混合物中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯（1.2g，5.52mmol)和氢氧化钠(0.9g， 22. lmmol)。在室温下搅拌混合物过夜。水(50mL)添加到混合物中，接着用2N HC1水溶液酸 化到pH = 2。混合物用乙酸乙酯（3X20mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，在 减压下浓缩，获得呈无色油状的2-((叔丁氧基羰基）氨基）-2-(四氢呋喃-3-基）乙酸 (1 · llg，80% )，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS:MS(ESI)m/z 268.1180[M+Na] +。
[0238] 4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代基-4-(四氢呋喃-3-基）丁酸乙酯。程序与用于 (S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-3-氧代基己酸乙酯的程序相同，使用2-((叔丁氧基 羰基)氨基)-2-(四氢呋喃-3-基）乙酸作为起始物质。4 NMR(CD30D，400MHz)J4.25-4.13 (m,3H),4.00-3.45(m,4H),2.75-2.65(m,lH),2.12-1.98(m,lH),1.77-1.62(m,lH),1.49(s 9H),1.30(t ,J = 7.2Hz,3H)〇
[0239] 2-(((叔丁氧基羰基)氨基）（四氢呋喃-3-基）甲基)-5-氯烟碱酸乙酯。程序与用于 (S)-2-(l-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)-5-氯烟碱酸乙酯的程序相同，使用4-((叔 丁氧基羰基)氨基)-3_氧代基-4-(四氢呋喃-3-基)丁酸乙酯作为起始物质。 1Η匪R(⑶30D， 400MHz) :58.73( s,1H) ,8.24( s,1H) ,5.66 (d,J = 8.0Hz,lH) ,4.61( s,1H) ,4.45(q,J = 6.8Hz,2H),3.92-3.86(m,lH),3.82-3.56(m,3H),2.82-2.86(m,lH),1.95(q,J=7.2Hz, lH),1.74(q ,J = 6.8Hz,lH),1.44(t ,J = 7.2Hz,3H),1.40(d ,J = 6.8Hz,9H)〇
[0240] ((5-氯-3-(羟甲基）吡啶-2-基）（四氢呋喃-3-基）甲基)氨基甲酸叔丁酯。程序与 用于(S)-(l-(5-氯-3-(羟甲基）吡啶-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯的程序相同，使 用2-(((叔丁氧基羰基）氨基）（四氢呋喃-3-基）甲基）-5-氯烟碱酸乙酯作为起始物质。 LCMS:tR = 0.753min，在 5-95AB_1.5min 色谱中（MK RP18e 25-2mm)，MS(ESI)m/z 342·9[Μ+ Η] +。
[0241] 在0°C下向（（5-氯-3-(羟甲基）吡啶-2-基）（四氢呋喃-3-基）甲基)氨基甲酸叔丁 酯(600mg，1.74mmol)于无水 CH2Cl2(25mL)中的溶液中添加 Et3N(0.5mL，2.62mmol)和对甲苯 磺酰氯(400mg，2. lmmo 1)。在室温下搅拌混合物2h。混合物接着用水(3 X 20mL)洗涤。有机层 经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩且通过硅胶色谱柱纯化（用含10%Et0Ac的石油醚 洗脱，梯度到20%)，获得呈无色油状的4-甲基苯磺酸(2-(((叔丁氧基羰基)氨基）（四氢呋 喃-3-基）甲基)-5-氯吡啶-3-基）甲酯(470mg，54%)和呈白色固体状的（（5-氯-3-(氯甲基） 吡啶-2-基）（四氢呋喃-3-基）甲基)氨基甲酸叔丁酯（200mg，32% )。LCMS: tR = 0.947min，在 5-95AB_1.5min色谱中（MK RP18e 25-2mm)，MS(ESI)m/z 519.1 [M+Na] +。
[0242] 在0°C下向（（5-氯-3-(氯甲基）吡啶-2-基）（四氢呋喃-3-基）甲基)氨基甲酸叔丁 酯(470mg，0.95mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液中逐份添加氢化钠（115mg，2.84mmol，60%， 于矿物油中）。混合物在室温下搅拌2h。混合物用水(40mL)淬灭且用乙酸乙酯（3X20mL)萃 取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩且通过硅胶色谱柱纯化（用含 10%Et0Ac的石油醚洗脱），获得呈无色油状的3-氯-7-(四氢呋喃-3-基)-5,7_二氢-6H-吡 咯并[3，4-b]啦啶-6-甲酸叔丁酯（285mg，91 % ) c^LCMS: tR = 0 · 862min，在5-95ΑΒ_1 · 5min色 谱中（MK RP-18e 25-2mm)，MS(ESI)m/z 324.9^+11]^? MMR(CD30D，400MHz):S8.47(s， 1H) ,7.83(d,J=13.6Hz,1H) ,5.10(s,lH),4.65-4.50(m,1.5H) ,3.95(t,J = 8.0Hz,0.5H), 3·85-3·67(m，4H)，3·03-2·87(m，1H)，2·15-1·65(m，2H)，1·54(s，9H)。
[0243] 向3-氯-7-(四氢呋喃-3-基）-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯 (60mg，0 · 19mmol)于MW小瓶中的无水二噁烧（0 · 5mL)中的溶液中添加六羰基钼（6mg， 0.02mmol)、（4_(乙磺酰基)苯基）甲胺(56mg，0.28mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯（9〇11^，0.57111111〇1)。混合物用吣脱气151^11，此时添加三-叔丁基鱗四氟硼酸盐（5811^， 0· 19mmo 1)和反-双（乙酸酯)双[邻(二-邻甲苯基膦基)苯甲基]二钯（11)(1 Omg，0·0lmmo 1)。 小瓶经密封且在MW中在160°C下加热20min。反应混合物经过滤，接着滤液在减压下浓缩且 通过制备型TLC纯化(用含12%Et0Ac的石油醚洗脱），获得呈无色油状的3-((4-(乙磺酰基） 苯甲基)氨基甲酰基)-7_(四氢呋喃-3-基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b ]吡啶-6-甲酸叔丁 酯（25mg，26% ) dLCMS : tR = 0 · 761min，在5-95ΑΒ_1 · 5min色谱中（MK RP18e25-2mm)，MS(ESI) m/z 516.2[Μ+Η] + </Η 匪R(CD30D,400MHz) :S8.96(s，lH)，8.20((1, J = 10 ,0Hz,ΙΗ) ,8.15-8.00(m,lH) ,7.91(d,J = 8.4Hz,2H) ,7.65(d,J = 8.0Hz,2H) ,5.19(s,lH) ,5.00-4.90(m, 2H),4.75-4.60(m,3H),4.00-3.65(m,5H),3.25(q,J=7.2Hz,2H),3.05-2.95(m,lH),2.15-1.75(m,2H),1.56(s,9H),1.23(t ,J = 7.2Hz,3H)〇
[0244] N-(4-(乙磺酰基)苯甲基)-7-(四氢呋喃-3-基)-6,7-二氢-5!1-啦咯并[3,4-13]吡 啶-3-甲酰胺。程序与用于（S)-N-(4-(乙磺酰基)苯甲基)-7-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并
[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的程序相同，使用3-((4-(乙磺酰基)苯甲基)氨基甲酰基)-7-(四氢 呋喃-3-基)_5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯作为起始物质。
[0245] 遵循流程13中示出的合成途径制备（S)-6_(4-氯苯甲基)-N-(4_(乙磺酰基）苯甲 基)-7-异丙基_6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b ]吡啶-3-甲酰胺(9)。
[0246] 流程13.
[0247]
[0248] (S)-2_(l-氨基-2-甲基丙基）-5_氯烟碱酸乙酯。程序与用于（S)-N-(4_(乙磺酰 基)苯甲基)-7-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的程序相同，使用（S)-2-(1-((叔丁氧基羰基）氨基）-2-甲基丙基）-5-氯烟碱酸乙酯作为起始物质。LCMS:t R = 0.59min，在lmin色谱中，MS(ESI)m/z 257·3[Μ+Η] +。
[0249] (S)-2-(l-氨基-2-甲基丙基)-5-氯烟碱酸乙酯(282mg，1.10mmol)的溶液在100°C 下在甲苯(5mL)中加热15h。在真空中去除溶剂，产生粗(S)-3-氯-7-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b ]吡啶-5-酮，其不经进一步纯化而继续前进。LCMS: tR = 0.73min，在lmin色谱 中，MS(ESI)m/z 211.2[M+H] + </H NMR(CD30D，400MHz):S8.70(d，J = 2.8Hz，lH)，8.07((1, J = 2·0Ηζ，1Η) ,6.75(广谱，lH)，4.55(dd，J=1.2Hz，3.6Hz，lH)，2.49-2.41(m，lH)，l .23((1, J = 7.2Hz,3H),0.74(d ,J = 6.8Hz,3H)〇
[0250] 在0 °C 下向（S) -3-氯-7-异丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b ]吡啶-5-酮(42 · 2mg， 200μπι〇1)于THF( 2mL)的脱气溶液中添加氢化钠（60 %分散液，于矿物油中，9.6mg，240μ mol)。混合物在0°C下搅拌30min，此时添加4-氯苯甲基溴(49.3mg，240μηιο1)。使混合物升温 到室温且搅拌15h。混合物用氯化铵饱和水溶液（10mL)淬灭且用EtOAc(lOmL)萃取。有机相 用盐水（10mL)洗涤，经无水MgS0 4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化（用 含5 %Et0Ac的己烧洗脱，梯度到50% )，获得(S)_3_氣-6-(4-氣苯甲基)_7_异丙基_6，7_二 氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮（19.6mg，29 % )和3-氯-6-(4-氯苯甲基)-7-羟基-7-异丙 基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮（20 · lmg，29 % )。LCMS: tR= 1 · 09min，在lmin色 谱中，MS(ESI)m/z 335.3[M+H] + </H NMR(CD30D，400MHz):S8.74((1,J = 2.0Hz，lH)，8.17((1,J = 2.4Hz,lH),7.37-7.32(m,4H),5.16(d ,J=15.6Hz,lH),4.47(d ,J=15.2Hz,lH),4.40(d, J = 3.2Hz,lH),2.56-2.48(m,lH),1.27(d ,J = 7.2Hz,3H),0.48(d ,J = 7.2Hz,3H)〇
[0251] 一般程序F:(S)-6-(4-氯苯甲基)-N-(4-(乙磺酰基）苯甲基）-7-异丙基-6,7-二 氢-5H-吡咯并[3，4-b ]吡啶-3-甲酰胺(9)。
[0252]
[0253] 程序与用于3-((4-(乙磺酰基)苯甲基)氨基甲酰基)-7-(四氢呋喃-3-基)-5,7_二 氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯(流程12)的程序相同，使用(S)-3-氯-6-(4-氯苯 甲基）-7_异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-13]吡啶-5-酮作为起始物质。"1^ :4 = 0.92min，在lmin色谱中，MS(ESI)m/z 526.4^+11]^? NMR(CD30D，400MHz):S9.22(d，J = 2.0Hz，lH)，8.57(d，J = 2.0Hz，lH)，7.90(dd，J = 2.0Hz，6.8Hz，2H)，7.66(d，J = 8.8Hz，2H)， 7.36(m,4H) ,5.19(d,J=15.6Hz,lH) ,4.73(s,2H) ,4.48(m,2H) ,3.20(q,J = 7.2Hz,2H), 2.60-2.52(m,lH),1.29(d ,J = 7.2Hz,3H),1.21(t ,J = 7.2Hz,3H),0.49(d ,J = 6.8Hz,3H)〇
[0254] 遵循流程14中示出的合成途径制备（S)-7_异丙基-6-(4-(三氟甲基）苯甲基)_6， 7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b ]吡啶-3-甲酸。
[0255] 流程14.
[0256]
[0257] 向（S)-7-异丙基-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3，6-二甲酸6-(叔丁)酯3-甲 酯（296mg，0 · 92mmo 1)于MeOH(3mL)中的溶液中添加 HC1 (4mL，4 · 0M，于二噁烷中）。混合物在 室温下搅拌3〇11^113〇1^11。浓缩反应混合物到干燥，得到!1(：1盐形式的（3)-7-异丙基-6,7-二 氢-5H-吡咯并[3,4-b]啦啶-3-甲酸甲酯。LC-MS tR = 0.56min，在2min色谱中，MS(ESI)m/z 221[M+H]+〇
[0258] (S)-7-异丙基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3,6-二甲酸6-(叔丁）酯3-甲 酯。程序与用于（S)-N-(4-(乙磺酰基)苯甲基)-7-异丙基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6,7_ 二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的程序相同，使用（S)-7-异丙基-6,7-二氢-5H-吡 咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯作为起始物质。LC-MS tR=1.45min，在2min色谱中，MS(ESI) m/z 379[M+H]+〇
[0259] 向（S)-7-异丙基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3,6-二甲酸6-(叔丁）酯3-甲 酯(216mg，674μπιο 1)于MeOH( 4mL)中的溶液中添加10 % Na2S2〇3水溶液(3滴)和氢氧化锂水溶 液（1.2mL，2.0M)。在室温下搅拌混合物3h。接着浓缩反应混合物，且通过制备型HPLC纯化残 余物，得到230mg TFA盐形式的（S)-7-异丙基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6,7-二氢-5H-吡 咯并[3,4-b]啦啶-3-甲酸。LC-MS tR=1.22min，在2min色谱中，MS(ESI)m/z 365[M+H]VH 匪 R(CD30D，400MHz):δ9·14,（s，1H)，8.35(s 1H),7.84-7.81(m，4H),4.81-4.58(m，5H)， 2.38(m,lH),1.13(d ,J = 6.8Hz,3H),0.91(d ,J = 6.8Hz,3H)〇
[0260] -般程序G:(S)-7_异丙基-3-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨基甲酰基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b ]吡啶-6-甲酸叔丁酯。
[0261]
[0262] (S)-7_异丙基-3-((4-(甲氧基羰基)苯甲基）氨基甲酰基)-5,7_二氢-6H-吡咯并 [3,4-13]吡啶-6-甲酸叔丁酯。程序与用于(5)-3-((4-(乙磺酰基)苯甲基)氨基甲酰基)-7-异丙基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-13]吡啶-6-甲酸叔丁酯的程序相同，使用4-(氨基甲基） 苯甲酸甲酯作为起始物质。LC-MS tR=1.61min，在2min色谱中，MS(ESI)m/z 454。
[0263] 遵循流程15中示出的合成途径制备（S)-4_( (7-异丙基-6-(4-(三氟甲基）苯甲 基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b ]吡啶-3-甲酰胺基）甲基)苯甲酸。
[0264] 流程15.
[0266] (S)-4-((7-异丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺基）甲基)苯甲酸 甲酯。程序与用于（S)-7-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的程序相 同，使用（S)-7-异丙基-3-((4-(甲氧基羰基）苯甲基）氨基甲酰基）-5,7_二氢-6H-吡咯并 [3,4-15]吡啶-6-甲酸叔丁酯作为起始物质儿(^3加=0.731^11，在21^11色谱中，13化31)111/ z 354。
[0267] (s)-4-((7-异丙基-6-( 4-(三氟甲基）苯甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3, 4-b]吡 啶-3-甲酰胺基）甲基)苯甲酸甲酯(65)。程序与用于(S)-N-(4-(乙磺酰基)苯甲基)-7-异丙 基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b ]吡啶-3-甲酰胺的程序相同，使 用（S)-4-((7-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-bM啶-3-甲酰胺基）甲基)苯甲酸甲酯作 为起始物质。LC-MS tR=1.34min，在2min色谱中，MS(ESI)m/z 512[M+H] +。
[0268] 一般程序H:(S)-4-((7-异丙基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并 [3,4-b]吡啶-3-甲酰胺基）甲基）苯甲酸（147)。程序与用于（S)-7-异丙基-6-(4-(三氟甲 基)苯甲基)-6,7_二氢-5H-吡咯并[3,44]吡啶-3-甲酸的程序相同，使用（5)-4-((7-异丙 基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6,7_二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺基）甲基)苯甲 酸甲酯作为起始物质。LC-MS tR=1.20min，在2min色谱中，MS(ESI)m/z 498[M+H] +。
[0269] 表1中的以下化合物根据本文中所描述的方法制备。
[0270] 表1.
[0304] 生物学分析
[0305] 放射配体R0R γ结合分析(分析1)
[0306] 用可商购的放射配体（RL)25-羟基[26,27-3Η]-胆固醇（PerkinElmer，目录号 NET674250UC)在无细胞竞赛分析中测试本发明的化合物结合到RORy的能力，对于表示为 6xHis-谷胱甘肽-S-转移酶(GST)融合物的重组RORy配体结合域(LBD)蛋白质上的配体结 合位点。分析在96孔SPA板（PerkinElmer，目录号1450-401)中，在含有150mM NaCl、5mM MgCl2、10%(v/v)甘油、2mMCHAPS、0·5mMβ-辛基吡喃葡萄糖苷和5mMDTT的50mMHEPES缓 冲液（pH7.4)中进行。测试化合物溶解于DMS0中，且在相同溶剂中制备化合物的半对数 (3.162\)连续稀释液。2以1^01^0溶液与28以1^8.611]\125-羟基[26,27- 3!1]-胆固醇和5(^1^ 24nM RORyLBD混合。板在700rpm下振荡20min且在室温下培育lOmin，其后添加40yL聚-Lys YSi SPA珠粒(PerkinElmer，目录号RPNQ0010)以实现每孔50yg珠粒。板在定轨振荡器上培 育20min且接着在不搅拌的情况下在室温下培育10min。在PerkinElmer Microbeta板读取 器上登记关于氚辟S射的SPA信号。基于在DMS0对照下获得的高信号和在10μΜ标准RORy反 向促效剂T0901317(SigmaAldrich，目录号T2320)下观测的低信号计算抑制值％。抑制％相 对于浓度数据拟合到四参数模型中，且IC50值计算自所述拟合，因为浓度对应于剂量反应 曲线上的反曲点。抑制常量(Ki)使用以下方程式计算，其中[RL]为分析中的浓度且K D为25-羟基[26,27-3H]-胆固醇的解离常数：
[0308] Jurkat细胞中的RORyt 5xR0RE分析（分析2)
[0309] 在基于细胞的转录活性分析中测试本发明的化合物的RORy反向促效剂活性。分 泌的Nanolut、K荧光素酶用作Jurkat细胞(美国标准菌库(ATCC)，目录号TIB-152)中的全长 RORyt的转录活性的报告子。报告子质体通过使用ΚρηΙ和Hindlll限制位点将R0R反应元件 (RORE)AAAGTAGGTCA(SEQ ID N0:1)的5个重复序列插入到可商购的无启动子质体pNL1.3 [secNluc] (Promega，目录号N1021)中而构筑。R0R γ t的表达质体为购买的（Geneocopoeia， 目录号EX-T6988-M〇2)<jurkat细胞（3千万个细胞）使用Lip:〇fectamine?LTX和Plus?试剂 (Life Technologies，目录号 15338-100)在〇ptiMEMK1培养基中经llwg EX-T6988-M02和 26yg报告子质体转染。在37°C/5%⑶2下培育5-6小时之后，收集细胞，再悬浮于含有10% (v/v)去脂FBS的无酚红RPMI培养基(Hyclone，目录号SH30855.03)中且以每孔80，000个细 胞分配到96孔透明底部组织培养板(CoStar，目录号3603)中。测试化合物添加到相同培养 基的细胞中（DMS0的最终浓度为0.1 % (v/v))，且所述板在37 °C/5 % C02下培育16-18小时。 经调节上清液中的焚光素酶活性用_NanoG丨〇"'分析试剂(Promega，目录号N1130)测定。基 于完全抑制和非抑制(DMS0)对照计算抑制值％，且所述值使用四参数非线性拟合模型相对 于测试化合物的浓度回归以导出IC50值。
[0310] 分析1和2的结果显示于表2中。
[0311] 表2:
[0312]
[0316] *+意指>1000nM;++意指 100nm-1000nM;+++意指〈ΙΟΟηΜ。
[0317] 虽然我们已经描述多个本发明实施例，但显而易知，可改变我们的基础实例以提 供利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明范围应该由所附权利要 求书而不是举例表示的特定实施例来界定。
[0318] 在整个本申请中引用的所有参考文献(包括文献参考、授予的专利、公开的专利申 请以及共同待决专利申请）的内容由此以全文引用的方式明确地并入本文中。除非另外定 义，否则本文所使用的所有技术和科学术语与所属领域的一般技术人员通常已知的含义一 致。
【主权项】
1. 一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中 R哺R3各独立地为氨、径基、单环环烷基、单环杂环基或(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6) 烷基任选地经1到2个独立地选自径基、面基和氯基的基团取代； R4为氨、（C1-C3)烷基或=0; X为-C(0)NH-或-NHC(O)-; m为0、1或2; η为0、1、2或3; li不存在或为S〇2或CR7R8; 切1不存在或选自（C1-C3)烷基、面基(C1-C3)烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基，其中 所述芳基、杂芳基、杂环基和环烷基各自任选地经1到3个独立地选自R5的基团取代； 切2不存在或选自（打-C6)烷氧基幾基、苯基(C广C3 )烷氧基幾基、面苯基(C广C3 )烷氧基幾 基、芳基、杂芳基、单环环烷基和单环杂环基，其中所述芳基、杂芳基、单环环烷基和单环杂 环基各自任选地经1到3个独立地选自R6的基团取代； R5和R6各自独立地选自面基、氯基、硝基、氨基、径基、簇基、（Ci-Cs)烷基、杂环基、径基 (C广C6 )烷基、C02H、（ C此)1-3C00H、（ C广C3 )烷基幾氧基、（C3-C6 )环烷基、径基(C3-C6 )环烷基、 (C4-C7 )环烷基烷基、（C2-C6 )締基、面基(C2-C6 )締基、径基(C2-C6 )締基、（C2-C6 )烘基、（C3-C6 ) 环烷基(C2-C4 )烘基、面基(Cl-Cs )烷基、面基(C3-C6 )环烷基、面基(C4-C7 )环烷基烷基、（Cl- C6 )烷氧基、（C3-C6 )环烷氧基、（C4-C7 )环烷基烷氧基、面基(C1-C6 )烷氧基、面基（C3-C6 )环烧 氧基、面基(C4-C7)环柄基柄氧基、（Ci-Cs)柄硫基、（Cs-Cs)环柄硫基、（C4-C7)环柄基柄硫基、 面基(Cl-Cs )烧硫基、面基(C3-C6 )环烧硫基、面基(C4-C7 )环烷基烧硫基、（C广C6 )烷基亚横酷 基、（C3-C6)环烷基亚横酷基、（C4-C7)环烷基烷基亚横酷基、面基(Cl-Cs)烷基横酷基、面基 (C3-C6)环烷基亚横酷基、面基(C4-C7)环烷基烷基亚横酷基、（C1-C6)烷基横酷基、（C3-C6)环 烷基横酷基、（C4-C7)环烷基烷基横酷基、面基(C1-C6)烷基横酷基、面基(C3-C6)环烷基横酷 基、面基（C4-C7)环烷基烷基横酷基、（C广C6)烷基氨基、二（Cl-Cs)烷基氨基、（C广C6)烷氧基 (Ci-Cs)烷氧基、面基(Ci-Cs)烷氧基（Ci-Cs)烷氧基、（Ci-Cs)烷氧基幾基、出NC0、此NS02、（ Ci- C6)烷基氨基幾基、二(C1-C6)烷基氨基幾基、（C广C3)烷氧基(C1-C3)烷基氨基幾基、杂环基幾 基、（Ci-Cs)烷基氨基横酷基、二(Ci-Cs)烷基氨基横酷基、杂环基横酷基、（Ci-Cs)烷基幾基氨 基、（C广C6)烷基幾基氨基(C广C6)烷基、（C广C6)烧横酷基氨基、（C广C6)烧横酷基氨基(C广C6) 烷基、（C广C6)烷氧基幾基（Ci-Cs)烷氧基、（C广C6)烷氧基（Ci-Cs)烷基、面基（Ci-Cs)烷氧基 (Ci-Cs)烷基、径基(Ci-Cs)烷氧基、芳基、杂芳基、氧代基、氨基(Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷基氨基 (C广C6 )烷基、二（C广C6 )烷基氨基（C广C6 )烷基氨基（C2-C6 )烷氧基、（C广C6 )烷基氨基（C2-C6 ) 烷氧基、二（扣-C6)烷基氨基（C2-C6)烷氧基、（C广C6)烷基幾基、径基（扣-C6)烷基幾基、（扣- C6)烷基径基幾基、（C1-C6)烷基径基(C1-C6)烷基、（C3-C6)环烷基幾基、（C3-C6)环烷基氨基幾 基、{ (Cs-Cs)环烷基} { (Cl-Cs)烷基}氨基幾基、一>(C3-C6)环烷基氨基幾基、（C3-C6)环烷基氨 基横酷基、{ (C3-C6)环烷基} { (Cl-Cs)烷基}氨基横酷基、二(C3-C6)环烷基氨基横酷基、氛基 (&-C6 )烷基、氨基幾基（&-C6 )烷基、（C广C6 )烷基氨基幾基（&-C6 )烷基、二（&-C6 )烷基氨基 幾基（Cl-Cs )烷基、（C3-C6 )环烷基氨基幾基（Cl-Cs )烷基、{ ( C3-C6 )环烷基} { ( Cl-Cs )烷基}氨 基幾基(Cl-Cs )烷基、[(Cl-Cs )烷基(C4-C6 )杂环基](C广C6 )烷基和二(C3-C6 )环烷基氨基幾基 (打-〔6)烷基；且 R7和R8各独立地为氨、径基、（C广C3)烷基、径基(C1-C3)烷基、单(C1-C3)烷基氨基、二(Ci- C3)烷基氨基、CO抽、（C出)1-3COOH、单环杂环基、（C广C3)烷氧基幾基、（C广C3)烷基(&-C3)烧氧 基幾基、面苯基、面苯基(C1-C3)烷基或哇嘟-2 (1H)酬-4基-甲基;或 R7和R8连同其所连接的碳原子一起形成3元到6元环烷基或杂环基。2. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(II):或其药学上可接受的盐。3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(III):或其药学上可接受的盐。4. 根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV):或其药学上可接受的盐。5. 根据权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(V)或(VI):或其药学上可接受的盐。6. 根据权利要求巧化中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(VII):或其药学上可接受的盐。7. 根据权利要求巧化中任一项所述的化合物，其中R哺R3各独立地为氨、径基或(C1-C3) 烷基。8. 根据权利要求1到7中任一项所述的化合物，其中切2存在且选自芳基、杂芳基、单环环 烷基和单环杂环基，其中的每一个任选地经1到2个独立地选自R6的基团取代。9. 根据权利要求1到8中任一项所述的化合物，其中切2为苯基、喀晚基、环己基或化晚 基，其中的每一个任选地经1到2个独立地选自R6的基团取代。10. 根据权利要求1到9中任一项所述的化合物，其中切1为苯基、赃晚基、四氨-2H-硫代 化喃基1,1-二氧化物、化晚基、赃嗦基、氮杂环下基、咪挫基、四氨化喃基、1,4-二氧杂环己 烷基、化嗦基、化挫基、化咯烷基、环己基、吗嘟基、6，7-二氨-5H-化咯并[2，1-C] [ 1，2，4]Ξ 挫基、1，2，3，4-四氨-1，8-糞晚基、2，3-二氨-1H-巧基或咪挫并[1，2-a]喀晚基，其中的每一 个任选地经1到2个独立地选自R5的基团取代。11. 根据权利要求巧ijlO中任一项所述的化合物，其中切1为苯基、赃晚基、四氨-2H-硫代 化喃基1,1-二氧化物、化晚基、赃嗦基、氮杂环下基、咪挫基、四氨化喃基、1,4-二氧杂环己 烷基、化嗦基、化挫基、化咯烷基、环己基、吗嘟基、6，7-二氨-5H-化咯并[2，1-C] [ 1，2，4]Ξ 挫基、1，2，3，4-四氨-1，8-糞晚基、2，3-二氨-1H-巧基或咪挫并[1，2-a]喀晚基，其中的每一 个任选地经1到2个独立地选自R5的基团取代，其中至少一个R5为(C1-C3)烷基横酷基或(Ci- C3)烷基氨基横酷基。12. 根据权利要求巧Ij 11中任一项所述的化合物，其中 R2 为（C1-C3)烷基； η为1或2;且 切1为苯基、化晚基或赃晚基，其中的每一个任选地经1到2个独立地选自R5的基团取代， 其中至少一个R5为(C1-C3)烷基横酷基或(C广C3)烷基氨基横酷基。13. 根据权利要求巧Ijl2中任一项所述的化合物，其中切％任选地经巧Ij2个独立地选自 R6的基团取代的环己基。14. 根据权利要求巧Ijl3中任一项所述的化合物，其中 R5选自面基、（C广C3 )烷基、面基(C1-C3 )烷基、氯基、径基(C1-C3 )烷基、（C广C3 )烷氧基幾 基、（C1-C3)烷基横酷基、（C1-C3)烷氧基、面基(C1-C3)烷氧基、氧代基、径基、（C1-C3)烷基幾 基、径基(C1-C3 )烷基幾基、（C1-C3 )烷基径基幾基、（C1-C3 )烷基氨基横酷基、（C1-C3 )烷基氨基 幾基、一 ( Cl-C3 )烷基氨基(C2-C6 )烷氧基、（Cl-Cs )烷氧基幾基、[(Cl-C3 )烷基(C4-C6 )杂环基] (C广C3 )烷基和（C1-C3 )烷基径基（C1-C3 )烷基；且 R6选自面基、（C广C3 )烷基、面基(C1-C3 )烷基、氯基、径基(C1-C3 )烷基、（C广C3 )烷氧基幾 基、（C1-C3)烷基横酷基、（C1-C3)烷氧基、面基(C1-C3)烷氧基、氧代基、径基、芳基(C1-C3)烧氧 基幾基、（C广C3 )烷基径基(C1-C3 )烷基、杂芳基和(C1-C3 )烷氧基幾基。15. 根据权利要求巧Ijl4中任一项所述的化合物，其中 R5选自面基、（C广C3 )烷氧基、径基、（C广C3 )烷基、径基（扣-C3 )烷基、面基（打-C3 )烷基、 (Cl-Cs)烷氧基幾基、一>(C广C3)烷基氨基（C2-C6)烷氧基、[(C广C3)烷基（C4-C6)杂环基](Cl- C3)烷基、氧代基、（C1-C3)烷基幾基、（C广C3)烷基氨基横酷基、（C1-C3)烷基横酷基和氯基;且 R6选自面基(C1-C3 )烷基、（C广C3 )烷氧基、面基、氯基、（C1-C3 )烷氧基幾基、（C1-C3 )烷基 径基(&-C3)烷基、2-甲基-2H-四挫基、径基(&-C3)烷基和面基(&-C3)烷氧基。16. 根据权利要求1到15中任一项所述的化合物，其中R5选自面基、氯基、（C1-C3)烷基、 (C广C3 )烷基氨基横酷基和（C1-C3 )烷基横酷基;且R6选自面基(C1-C3 )烷基、（C广C3 )烷氧基、 面基、氯基、（C广C3)烷氧基幾基、2-甲基-2H-四挫基和面基(&-C3)烷氧基。17. 根据权利要求巧Ijl6中任一项所述的化合物，其中 切1为RID为（打-C3 )烷基或(&-C3 )烷基氨基;且 Z为CH或N。18. 根据权利要求巧Ijl2和14到17中任一项所述的化合物，其中 Cy2为或护为(打-C3 )烷氧基幾基、面基、二面基、（C广C3 )烷氧基或面基(C1-C3 )烷基； RU为面基或面基(打-C3 )烷基;且 RM为面基、氯基、面基(打-C3)烷基、面基(&-C3)烷氧基或2-甲基-2H-四挫基。19. 根据权利要求18所述的化合物，其中护到rM各自为肌。20. 根据权利要求巧Ijl9中任一项所述的化合物，其中R2为异丙基。21. -种药物组合物，其包含根据权利要求1到20中任一项所述的化合物或其药学上可 接受的盐，和药学上可接受的载剂。22. -种治疗受试者中的一或多种疾病或病症的方法，其包含向所述受试者投予治疗 有效量的根据权利要求1到20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。 2 3.根据权利要求2 2所述的方法，其中所述疾病或病症选自哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)、支气管炎、过敏性鼻炎、异位性皮炎、接触性皮炎、瘦疮、囊肿性纤维化、同种异体移 植排斥反应、多发性硬化症、硬皮病、关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、骨 关节炎、强直性脊柱炎、全身性红斑性狼疮症（SLE)、牛皮癖、桥本氏病（Hashimoto's disease )、膜脏炎、自身免疫性糖尿病、I型糖尿病、自身免疫性眼病、溃瘍性结肠炎、克罗恩 氏病(Crohn'S disease)、局限性肠炎、发炎性肠病（I抓）、发炎性肠综合症（IBS)、休格连氏 综合症巧0gren'Ssyn化ome)、视神经炎、肥胖、脂肪肝、脂肪组织相关炎症、膜岛素抗性、II 型糖尿病、视神经脊髓炎、重症肌无力、年龄相关性黄斑变性、干眼、葡萄膜炎、格林-己利综 合症(Gui 1 lain-Barr自syn化ome)、牛皮癖、牛皮癖性关节炎(PsA)、类固醇耐受性哮喘、格雷 夫斯氏病(Graves'disease)、巩膜炎、严重抑郁症、季节性情感障碍、PTSD、躁郁症、自闭症、 癒痛症、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's)、与改变的睡眠和/或昼夜节律相关的CNS病症、子 宫内膜异位、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(0SAS)、白塞氏病（Behv'et'S di sease)、皮肌炎、多 肌炎、移植物抗宿主疾病、原发性胆汁性肝硬化、肝纤维化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、结 节病、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性甲状腺疾病、I型自身免疫性多内分泌综合症、Π 型 自身免疫性多内分泌综合症、乳糜泻、神经脊髓炎、幼年型特发性关节炎、全身性硬化症、屯、 肌梗塞、肺动脉高压、骨关节炎、皮肤利什曼体病(cutaneous leishmaniasis)、鼻腔鼻窦息 肉病和癌症。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述疾病或病症选自哮喘、异位性皮炎、瘦疮、克 罗恩氏病、局限性肠炎、溃瘍性结肠炎、休格连氏综合症、葡萄膜炎、白塞氏病、皮肌炎、多发 性硬化症、强直性脊柱炎、全身性红斑性狼疮症（SLE)、硬皮病、牛皮癖、牛皮癖性关节炎 (PsA)、类固醇耐受性哮喘和类风湿性关节炎。
【文档编号】A61K31/437GK105940002SQ201580006858
【公开日】2016年9月14日
【申请日】2015年1月30日
【发明人】大卫·A·克莱蒙, 劳伦斯·韦恩·迪拉德, 董成国, 范怡, 贾兰齐, 刘志杰, 斯蒂芬·D·罗特斯塔, 安德鲁·马库斯, 苏雷什·B·辛格, 科林·M·泰斯, 苑晶, 赵伟, 郑亚军, 庄凌航
【申请人】生命医药公司