一种β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸的制备方法及其中间体的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种β?取代氨基?γ?取代芳基丁酸的制备方法及其中间体。具体而言，本发明的制备方法以2,4,5?三氟苯基乙酸为原料，首先与丙二酸单酯盐进行缩合，得到β?酮酸酯中间体，接着与(R)?1?苯基乙胺缩合，得到β?烯胺酯中间体，然后通过催化氢化还原，得到β?取代氨基?γ?取代芳基丁酸酯中间体，最后经碱水解和酸中和，得到(3R)?3?[(1R)?1?苯基乙基氨基]?4?(2,4,5?三氟苯基)丁酸。与现有技术相比，本发明中的制备方法具有工艺简捷、反应条件温和、试剂易得、收率高、能耗低、污染小等优点，适于大规模生产。
【专利说明】
一种β-取代氨基-γ -取代芳基丁酸的制备方法及其中间体
技术领域
[0001 ]本发明属于药物合成技术领域，涉及一种β-取代氨基-γ -取代芳基丁酸，特别是 (3R)-3_[(1R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法及其中间体。
【背景技术】
[0002] 西他列汀（Sitagliptin)为二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制药，通过保护内源性肠降血 糖素和增强其作用而控制血糖水平。最早由美国Merck公司研发，于2006年10月被美国食品 与药品管理局(FDA)批准上市，用于治疗II型糖尿病，目前在临床上已被广泛应用。
[0003] 据文献报道，目前有很多针对西他列汀的合成方法。相对经济的方法如 恥2〇13〇13833、1〇2〇〇4〇8765〇、1〇2〇12〇42534,〇附〇2485718所报道：采用1保护基-0-氨基-γ-(2,4,5-三氟苯基)丁酸与胺类化合物缩合成酰胺，然后脱去N-保护基，得到西他列汀。
[0004] Stephen G. D., Ai M. F., James E. T., et al., Asymmetric Synthesis of (_)_(R)_Sitagliptin [J], retraAec/rao 2012, 53(24): pp3052_3055中报道 了 N-保护基-β-氨基-γ-(2,4,5-三氟苯基)丁酸及其酯的合成方法，但有些步骤的反应条 件较为苛刻，需要使用锂试剂，并且需要超低温环境。US2012123144中报道的方法似乎更为 简便，但是关键中间体--1,3-11惡唑烧-5-酮衍生物需要从L-天冬氨酸起始通过多重步骤 得以制备，方法耗时耗力。另外，从药物经济学的角度上讲，W02004085661和W02011135586 中所报道的方法也存在问题，仍然不太理想。
【发明内容】
[0005] 针对上述问题，本发明旨在提供一种β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸，特别是(3R)- 3-[(lR)-l-苯基乙基氨基]-4_ (2，4，5-二氣苯基)丁酸的制备新方法。本方法以2，4，5-二氣 苯基乙酸为原料，首先与丙二酸单酯盐进行缩合，得到β-酮酸酯中间体，接着与(R)-1-苯基 乙胺缩合，得到β-烯胺酯中间体，然后通过催化氢化还原，得到β-取代氨基-γ -取代芳基丁 酸酯中间体，最后经碱水解和酸中和，得到如式(I)所示的产物。
[0006] 一方面，本发明提供了一种（3R)-3-[(lR)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯 基)丁酸的制备方法，其包括如下步骤： (1) 制备β-酮酸酯中间体： 在室温搅拌下，按照2，4，5-三氟苯基乙酸:羰基二咪唑=0.5~0.8:1的摩尔比，向盛有羰 基二咪唑和乙腈的反应容器中添加如式（II)所示的2,4,5_三氟苯基乙酸，添加完毕后，加 热至30°C并保温搅拌3小时，得到溶液A; 在室温搅拌下，按照丙二酸单酯盐:有机胺:无水氯化镁=1~1.5:3:1的摩尔比，将如式 (III)所示的丙二酸单酯盐、有机胺、无水氯化镁添加到乙腈中，搅拌1小时后，加热至80°C 并保温搅拌2小时，保温结束后，冷却至30°C，得到溶液B; 在30 °C搅拌下，按照2，4，5-三氟苯基乙酸:丙二酸单酯盐=0.5~1:1的摩尔比，将溶液A 滴加到溶液B中，滴加完毕后，加热至50°C并保温反应5小时，得到如式(IV)所示的β-酮酸酯 中间体；
(2) 制备β-烯胺酯中间体： 在室温搅拌下，按照β-酮酸酯中间体：（R)-1-苯基乙胺:有机酸=1:1~1.2:1~1.5的摩尔 比，将步骤(1)中制备的如式(IV)所示的β-酮酸酯中间体、如式(V)所示的(R)-1-苯基乙胺、 有机酸添加到溶剂中，加热至回流并反应1~10小时，得到如式(VI)所示的β-烯胺酯中间体；
(3) 制备β-取代氨基-γ -取代芳基丁酸酯中间体： 按照β-烯胺酯中间体:催化剂=10~100:1的重量比，将步骤(2)中制备的如式(VI)所示 的β-烯胺酯中间体和催化剂添加到盛有溶剂的加压反应容器中，将加压反应容器密封后， 用氢气进行置换，在温度为〇~80°C，压力为ΠΜ00 atm的条件下进行氢化反应，直至不再吸 氢，得到如式(VII)所示的β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸酯中间体；
(4)制备终产物： 在室温搅拌下，将步骤(3)中制备的如式(VII)所示的β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸酯 中间体添加到溶剂中，添加完毕后，冷却至l〇°C以下，再按照β-取代氨基-γ -取代芳基丁酸 酯中间体:无机碱=1:10~15的摩尔比，添加无机碱的水溶液，在0~50°C搅拌下进行水解反 应，反应结束后，用酸进行中和，经过滤、洗涤、干燥，得到如式（I)所示的（3R)-3-[(lR)-1-苯基乙基氨基]-4- (2，4，5-三氟苯基)丁酸；
[0007] 优选的，在上述制备方法中，步骤(1)中所述如式(III)所示的丙二酸单酯盐中的R 选自甲基、乙基、丙基中的任意一种，优选甲基;Μ选自钠离子、钾离子中的任意一种，优选钾 离子。
[0008] 优选的，在上述制备方法中，步骤（1)中所述有机胺选自三乙胺、二异丙基乙基胺、 二异丙基异丁胺中的任意一种，优选三乙胺。
[0009] 优选的，在上述制备方法中，步骤(2)中所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲 磺酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的任意一种，优选乙酸。
[0010] 优选的，在上述制备方法中，步骤⑵中所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷 中的任意一种，优选甲苯。
[0011]优选的，在上述制备方法中，步骤⑵中所述β-酮酸酯中间体、（R)-卜苯基乙胺、有 机酸之间的摩尔比为1:1:1.2。
[0012] 优选的，在上述制备方法中，步骤(3)中所述催化剂选自雷尼镍、钯碳、铂碳中的任 意一种，优选铂碳，更优选3%铂碳。
[0013] 优选的，在上述制备方法中，步骤(3)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、 正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的任意一种，优选异丙醇。
[0014] 优选的，在上述制备方法中，步骤(3)中所述β-烯胺酯中间体、催化剂之间的重量 比为20:1。
[0015] 优选的，在上述制备方法中，步骤(3)中所述反应的温度为20~50°C，压力为30~60 atm〇
[0016] 优选的，在上述制备方法中，步骤(4)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、 正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的任意一种，优选乙醇。
[0017] 优选的，在上述制备方法中，步骤(4)中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧 化锂中的任意一种，优选氢氧化钠。
[0018] 优选的，在上述制备方法中，步骤(4)中所述无机碱的水溶液中无机碱的重量百分 比为10~50%。
[0019] 优选的，在上述制备方法中，步骤(4)中所述反应的温度为0~15°C。
[0020] 优选的，在上述制备方法中，步骤(4)中所述酸选自硫酸、盐酸、硝酸中的任意一 种，优选硫酸。
[0021] 另一方面，本发明提供了一种如式(VI)所示的（Z)-3_[(R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5_三氟苯基)-2-丁烯酸酯，其中R选自甲基、乙基、丙基中的任意一种，优选甲基。作为 关键的β-烯胺酯中间体，其用于制备上述如式（I)所示的（3R)-3_[(1R)-1-苯基乙基氨基]_ 4-(2,4,5_三氟苯基)丁酸。
[0022] 最后一方面，本发明提供了上述如式VI所示的（Z)-3-[(R)-1-苯基乙基氨基]ΙΟ ,4,5-二氟苯基)-2-丁稀酸酯在制备上述如式 I 所不的 （3R)-3-[ (1R)-1-苯基 乙基氨基]-4-(2,4,5_三氟苯基)丁酸中的用途。
[0023] 与现有技术相比，本发明中的制备方法具有工艺简捷、反应条件温和、试剂易得、 收率高、能耗低、污染小等优点，适于大规模生产。
【附图说明】
[0024] 图1为通过本发明中的制备方法获得的最终产品的手性柱色谱图。
[0025] 图2为通过本发明中的制备方法获得的最终产品的1H-NMR谱图。
【具体实施方式】
[0026] 下面将结合附图和具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。除非另有特殊说 明，下列实施例中所使用的各种试剂、材料、仪器均可通过商业手段获得。
[0027]实施例1:4-(2,4,5_三氟苯基)-3_氧代-丁酸甲酯的合成。
[0028] 向500 ml烧瓶中加入羰基二咪唑（33 g，0.204 mol)的乙腈溶液（75 ml)，在室温 搅拌下，缓慢添加 2，4，5-三氟苯基乙酸（30 g，0.158 mol，纯度为99%)的乙腈溶液（180 ml)，添加完毕后，加热至30°C并保温搅拌3 h，得到溶液A;另向1000 ml烧瓶中加入丙二酸 单甲酯钾盐(36.8 g，0.236 mol)、乙腈(360 ml)，三乙胺（58.0 g，0.574 mol)和无水氯化 镁（19.5 g，0.207 mol)，室温搅拌1 h后，加热至80°C并保温搅拌2 h，保温结束后，冷却至 30°C，得到溶液B;在30°C搅拌下，将溶液A缓慢滴加到溶液B中，滴加完毕后，加热至50°C并 保温反应5 h。
[0029] 反应结束后，减压脱除乙腈至近干，加入水（300 ml)，在15°C搅拌下，加入浓盐酸 (78 g)和二氯乙烧(300 ml)，搅拌分层后分液;水层用二氯乙烧(100 ml)萃取一次，合并有 机相，用食盐水（120 ml)洗涤一次，再用碳酸氢钠水（150 ml)洗涤一次，最后用食盐水（100 mix 2)洗涤二次，得到有机相；向有机相中加入无水硫酸镁干燥2 h，抽滤，洗涤，合并滤液 和洗液，减压脱除二氯乙烷，得到残液；向残液中加入异丙醇（120 ml)，搅拌成均一体，于20 °C缓慢滴加水(240 ml )，滴加完毕后，冷却结晶，抽滤，洗涤，干燥，得到4-(2，4，5-三氟苯 基)-3_氧代-丁酸甲酯(33.5 g，收率86%，纯度为95%)。
[0030] 实施例2:4-(2,4,5_三氟苯基)-3-[(R)-1-苯基乙基氨基]-2-丁烯酸甲酯的合成。
[0031] 向500 ml烧瓶中加入4-(2,4,5_三氟苯基）-3-氧代-丁酸甲酯（52.0 g，0.211 mol)、（R)-1-苯基乙胺（26.3 g，0.217 mol)、乙酸（14.7 g，0.245 mol)和甲苯（350 ml)，加 热至回流并反应3 h。
[0032] 反应结束后，冷却至0°C以下，用食盐水（120 mlX2)洗涤二次，有机相用无水硫酸 镁干燥2 h，抽滤，洗涤，合并滤液和洗液，减压脱除溶剂，得到残液；向残液中加入异丙醇 (150 g)，搅拌成均一体，冷却搅拌结晶，抽滤，洗涤，干燥，得到4-( 2，4，5-三氟苯基)ΙΕ (R) -1 - 苯基乙基氨基] -2-丁烯酸甲酯 (64.2 g ， 收率 87% ， 纯度为 98.5%) 。
[0033] 实施例3:(3R)-3-[(lR)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基）丁酸甲酯的合 成。
[0034] 向2000 ml压力反应釜中加入4-(2,4,5_三氟苯基)-3-[(R)-1-苯基乙基氨基]-2-丁烯酸甲酯(30 g，0.086 mol)、3% Pt/C(1.5 g)和异丙醇(600 ml)，将反应釜密封后，用氢 气置换三次，开启搅拌和加热，在40°C，50 atm条件下进行氢化反应，直至不再吸氢。
[0035]氢化反应结束后，泄压，出料，抽滤，洗涤，合并滤液和洗液，减压脱除溶剂，得到 (3R)-3_[(1R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯粗品，未经处理，直接用于 后续步骤。
[0036] 实施例4:(3R)-3-[(lR)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成。
[0037] 向1000 1111烧瓶中加入(31〇-3-[(110-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基）丁 酸甲酯粗品（约含纯品30 g，0.085 mol)和95%乙醇（500 g)，搅拌成均一体;冷却至10°C以 下后，缓慢加入氢氧化钠水溶液(220 g，内含34 g氢氧化钠，0.85 mol)，在10~15°C搅拌下 进行水解反应，利用HPLC进行监测，直至原料消失。
[0038] 水解反应结束后，用等量的稀硫酸（10%)进彳丁中和，揽样结晶，抽滤，用少量水(50 ml)洗涤，干燥，得到终广物（31〇-3_[(110-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-二氣苯基）丁酸 (25.6 g;氢化+水解二步总收率为88.4%;如图1所示，经手性柱分析的纯度为98.97%; 4-NMR图谱如图2所示）。
【主权项】
1. 一种（3R)-3-[(lR)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基）丁酸的制备方法，其包 括如下步骤： 1) 制备酮酸酯中间体： 在室温搅拌下，按照2，4，5-三氟苯基乙酸:羰基二咪唑=0.5~0.8:1的摩尔比，向盛有羰 基二咪唑和乙腈的反应容器中添加如式II所示的2,4,5_三氟苯基乙酸，添加完毕后，加热 至30°C并保温搅拌3小时，得到溶液A; 在室温搅拌下，按照丙二酸单酯盐:有机胺:无水氯化镁=1~1.5: 3:1的摩尔比，将如式 III所示的丙二酸单酯盐、有机胺、无水氯化镁添加到乙腈中，搅拌1小时后，加热至80°C并 保温搅拌2小时，保温结束后，冷却至30°C，得到溶液B; 在30°C搅拌下，按照2，4，5-三氟苯基乙酸：丙二酸单酯盐=0.5~1:1的摩尔比，将溶液A 滴加到溶液B中，滴加完毕后，加热至50°C并保温反应5小时，得到如式IV所示的β-酮酸酯中 间体；2) 制备β_烯胺酯中间体： 在室温搅拌下，按照β-酮酸酯中间体：（R)-1-苯基乙胺:有机酸=1:1~1.2:1~1.5的摩尔 比，将步骤1)中制备的如式IV所示的β-酮酸酯中间体、如式V所示的(R)-1-苯基乙胺、有机 酸添加到溶剂中，加热至回流并反应1~10小时，得到如式VI所示的β-烯胺酯中间体；3) 制备β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸酯中间体： 按照β-烯胺酯中间体:催化剂=10~100:1的重量比，将步骤2)中制备的如式VI所示的β-烯胺酯中间体和催化剂添加到盛有溶剂的加压反应容器中，将加压反应容器密封后，用氢 气进行置换，在温度为〇~80°C，压力为10~100 atm的条件下进行氢化反应，直至不再吸氢， 得到如式VII所示的β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸酯中间体；4)制备终产物： 在室温搅拌下，将步骤3)中制备的如式VII所示的β-取代氨基-γ -取代芳基丁酸酯中 间体添加到溶剂中，添加完毕后，冷却至l〇°C以下，再按照β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸酯 中间体:无机碱=1:10~15的摩尔比，添加无机碱的水溶液，在0~50°C搅拌下进行水解反应， 反应结束后，用酸进行中和，经过滤、洗涤、干燥，得到如式I所示的（3R)-3-[(lR)-1-苯基乙 基氨基]-4- (2，4，5-三氟苯基)丁酸；2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤1)中所述如式III所示的丙二酸单酯盐中的R选自甲基、乙基、丙基中的任意一种， Μ选自钠离子、钾离子中的任意一种； 步骤1)中所述有机胺选自三乙胺、二异丙基乙基胺、二异丙基异丁胺中的任意一种。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤2)中所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸 中的任意一种； 步骤2)中所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷中的任意一种。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤2)中所述β-酮酸酯中间体、（R)-1-苯基乙胺、有机酸之间的摩尔比为1:1:1.2。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤3)中所述催化剂选自雷尼镍、钯碳、铂碳中的任意一种； 步骤3)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中 的任意一种。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤3)中所述β-烯胺酯中间体、催化剂之间的重量比为20:1; 步骤3)中所述反应的温度为20~50°C，压力为30~60 atm。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤4)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中 的任意一种； 步骤4)中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种，所述无机碱的 水溶液中无机碱的重量百分比为1 〇~50%; 步骤4)中所述酸选自硫酸、盐酸、硝酸中的任意一种。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤4)中所述反应的温度为0~15°C。9. 一种如式VI所示的（Z)-3-[(R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸 酯，其中R选自甲基、乙基、丙基中的任意一种；10.根据权利要求9所述的如式VI所示的（Z)-3-[(R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三 氟苯基)-2-丁烯酸酯在制备根据权利要求1所述的如式I所示的（3R)-3_[(1R)-1-苯基乙基 氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸中的用途。
【文档编号】C07C227/18GK105949072SQ201610307446
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年5月10日
【发明人】沈建伟, 吴和明
【申请人】苏州敬业医药化工有限公司