一种o-甲基-d-丝氨酸的合成方法
【专利摘要】本发明公开了O?甲基?D?丝氨酸的合成方法，包括如下步骤：1）反应瓶中加入丙烯酸甲酯，升温后滴加溴素，经加成反应后，减压蒸馏去除过量的溴素，残渣加入甲醇，降温后加入甲醇钠，经醇解反应后，减压蒸馏去除甲醇，加入氨水，氨解反应后，浓缩结晶得到O?甲基?DL?丝氨酸；2）反应瓶中加入的乙酸，依次加入 O?甲基?DL?丝氨酸，D?酒石酸和水杨醛，升温进行反应后，降温结晶，分离得O?甲基?D?丝氨酸复盐；3）将O?甲基?D?丝氨酸复盐溶于甲醇水溶液中，加氨水调节PH到7?8，结晶，分离得到O?甲基?D?丝氨酸。本发明反应温度比较温和，操作安全，原料易得，成本低，且手性纯度高。
【专利说明】
一种0-甲基-D-丝氨酸的合成方法
技术领域
[0001 ]本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种0-甲基-D-丝氨酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 0-甲基-D-丝氨酸是非天然氨基酸，自然界中没有存在形式，是合成拉科酰胺的主 要中间体，已被广泛应用于医药等工业。拉科酰胺是治疗癫痫和神经性疼痛的药物。是一种 新型匪DA受体甘氨酸位点结合拮抗剂，属于新一类功能性氨基酸，是具有全新双重机制作 用的抗惊厥药物。它可选择性促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白22(CRMP22)， 而CRMP22可能减慢甚至阻止癫痫发作以及减轻糖尿病的神经性疼痛。本品的作用机制不同 于已上市的其他抗癫痫药，使用现有药物无法控制症状的患者可使用本品。糖尿病神经性 疼痛困扰着很大一部分糖尿病患者，拉科酰胺用于治疗糖尿病神经性疼痛有很好的作用。 常温下为无色至白色晶体或结晶性粉末，微臭，味微甜，易溶于水，难溶于乙醇，不溶于乙醚 和正丁醇。
[0003] 合成拉科酰胺的关键中间体就是0-甲基-D-丝氨酸。
[0004]报道合成拉科酰胺的路线有如下
[0005] 1)DL_丝氨酸甲酯盐酸盐路线，用到S-2-氯扁桃酸比较昂贵，路线也比较长，不利 于工业化。
[0007] 2)Merschaert Alain用0-甲基-DL-丝氨酸为原料，拆分或者酶转化，虽然路线短， 但是因为拆分都是50%拆分，所以收率不高，再加上后处理用树脂处理不利于工业化。
[0009] 3)也有报道用丙烯酸路线，但是仍未解决后段手性转化收率问题。
[0011] 4)现在的工业化工艺，基本都是用B0C-D-丝氨酸合成BOC-O-甲基-D-丝氨酸的，再 去用下面的路线合成拉科酰胺。
[0013] 但是现在这个工艺的最大问题就是B0C-D-丝氨酸在合成B0C-0-甲基-D-丝氨酸的 时候会消旋，得到只有手性纯度95%。因为手性不够导致在后面合成拉科酰胺的时候需要 通过多次的提纯才能得到合成的拉科酰胺，这样拉科酰胺综合收率不高，成本偏高。所以廉 价得到高手性的关键中间体〇-甲基-D-丝氨酸就很重要了。
【发明内容】
[0014] 针对上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种综合成本低廉，反应温度比较 温和，易于工业化，安全，原料易得，成本低，且手性纯度99.9 %以上。
[0015] 为解决上述现有技术存在的问题，本发明采取的技术方案为:一种0-甲基-D-丝氨 酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0016] 1)反应瓶中加入丙烯酸甲酯，升温后滴加溴素，经加成反应后，减压蒸馏去除过量 的溴素，残渣加入甲醇，降温后加入甲醇钠，经醇解反应后，减压蒸馏去除甲醇，加入氨水， 氨解反应后，浓缩结晶得到0-甲基-DL-丝氨酸；
[0017] 2)反应瓶中加入的乙酸，依次加入0-甲基-DL-丝氨酸，D-酒石酸和水杨醛，升温进 行反应后，降温结晶，分离得0-甲基-D-丝氨酸复盐；
[0018] 3)将0-甲基-D-丝氨酸复盐溶于甲醇的水溶液中，加氨水调节PH到7-8,结晶，分离 得到0-甲基-D-丝氨酸。
[0019] 合成路线为：
[0021]其中，采用D-酒石酸作为拆分试剂，乙酸作为溶剂，在水杨醛的催化下使O-甲基-DL-丝氨酸发生不对称转化反应，与传统的拆分方法先比，得到产品的手性纯度更高，能达 到99.9%以上。
[0022] 优选地，步骤2)中步骤2)中D-酒石酸、水杨醛与0-甲基-DL-丝氨酸的摩尔比为1_ 1.1:0.028-0.03:1。此工艺条件下产生杂质少，而且不对称转化反应完全。
[0023] 优选地，步骤2)的反应温度60-70°C，反应时间为8-12h。
[0024] 优选地，步骤3)中甲醇水溶液中甲醇的体积浓度为65-80%。
[0025] 优选地，步骤1)中丙烯酸甲酯和溴素的摩尔比为1:1.25-1.4。
[0026] 优选地，步骤1)中甲醇钠加入量是丙烯酸甲酯的0.8-1.1摩尔倍。
[0027] 优选地，步骤1)中氨水加入量是丙烯酸甲酯重量的3-5倍。
[0028] 优选地，步骤1)中加成反应的反应温度为45-60度，反应时间为lh。
[0029] 优选地，步骤1)中加成反应的反应温度为-20-10 °C度，反应时间为4_7h。
[0030] 优选地，步骤1)中加成反应的反应温度为20-25°C度，反应时间为2-5h。
[0031]本发明所述的0-甲基-D-丝氨酸的合成方法，相对于现有技术，具有如下优势： [0032] 1.收率高，能够得到手性纯度99.9%以上的产品。
[0033] 2.成本低廉:本发明所述方法所用的原料都是价格低廉，容易获得的基础原料。
[0034] 3.安全:反应温度比较温和，容易实现工业化大生产；
【具体实施方式】
[0035] 为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例 仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
[0036] 实施例1
[0037] 1)反应瓶中加入丙烯酸甲酯86g，升温到50 °C滴加溴素200g，保温反应1小时，60 °C 减压浓缩去掉过量的溴素，残渣加入甲醇500g，降温到-15°C，加入甲醇钠50g，保温反应5小 时，反应结束减压浓缩去掉甲醇，加入300g的氨水，20-25Γ保温反应3小时，浓缩结晶得到 0-甲基-DL-丝氨酸101 g。
[0038] 2)反应瓶中加入600g的乙酸，再依次加入101g 0-甲基-DL-丝氨酸，D-酒石酸 126g，和水杨醛3g，升温到65°C保温反应10小时，降温到20°C结晶2小时，过滤得到0-甲基-D-丝氨酸复盐210g。
[0039] 3)反应瓶中加入70 % (v/v)的甲醇水溶液550g，加入0-甲基-D-丝氨酸复盐210g， 用氨水调节PH到7-8,结晶2小时，过滤得到0-甲基-D-丝氨酸83g，经检测，含量：大于 98.5 %，手性纯度:大于99.9 %。
[0040] 实施例2
[00411 1)反应瓶中加入丙烯酸甲酯215g，升温到55°C滴加溴素500g，保温反应1小时，60 °C减压浓缩去掉过量的溴素，残渣加入甲醇1260g，降温到-17°C，加入甲醇钠127g，保温反 应5.5小时，反应结束减压浓缩去掉甲醇，加入750g的氨水，20-25 °C保温反应3小时，浓缩结 晶得到0-甲基-DL-丝氨酸260g。
[0042] 2)反应瓶中加入1500g的乙酸，再依次加入260g0-甲基-DL-丝氨酸，D-酒石酸 315g，和水杨醛7.5g，升温到63°C保温反应11小时，降温到20°C结晶2小时，过滤得到0-甲 基-D-丝氨酸复盐527g。
[0043] 3)反应瓶中加入70%(v/v)的甲醇水溶液1400g，加入0-甲基-D-丝氨酸复盐527g， 用氨水调节PH到7-8,结晶2小时，过滤得到0-甲基-D-丝氨酸210g，经检测，含量：大于 98.5 %，手性纯度:大于99.9 %。
[0044]以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精 神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种O-甲基-D-丝氨酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： 1) 反应瓶中加入丙烯酸甲酯，升温后滴加溴素，经加成反应后，减压蒸馏去除过量的溴 素，残渣加入甲醇，降温后加入甲醇钠，经醇解反应后，减压蒸馏去除甲醇，加入氨水，氨解 反应后，浓缩结晶得到0-甲基-DL-丝氨酸； 2) 反应瓶中加入的乙酸，依次加入0-甲基-DL-丝氨酸，D-酒石酸和水杨醛，升温进行 反应后，降温结晶，分离得0-甲基-D-丝氨酸复盐； 3) 将0-甲基-D-丝氨酸复盐溶于甲醇水溶液中，加氨水调节PH到7-8，结晶，分离得到0-甲基-D-丝氨酸。2. 根据权利要求1所述的一种0-甲基-D-丝氨酸的合成方法，其特征在于，步骤2)中D-酒石酸、水杨醛与0-甲基-DL-丝氨酸的摩尔比为1-1.1:0.028-0.03:1。3. 根据权利要求1或2所述的一种0-甲基-D-丝氨酸的合成方法，其特征在于，步骤2)的 反应温度60-70 °C，反应时间为8-12h。4. 根据权利要求1所述的一种0-甲基-D-丝氨酸的合成方法，其特征在于，步骤3)中甲 醇水溶液中甲醇的体积浓度为65-80%。5. 根据权利要求1所述的一种0-甲基-D-丝氨酸的合成方法，其特征在于，步骤1)中丙 烯酸甲酯和溴素的摩尔比为1:1.25-1.4。6. 根据权利要求1所述的一种0-甲基-D-丝氨酸的合成方法，其特征在于，步骤1)中甲 醇钠加入量是丙烯酸甲酯的0.8-1.1摩尔倍。7. 根据权利要求1所述的一种0-甲基-D-丝氨酸的合成方法，其特征在于，步骤1)中氨 水加入量是丙稀酸甲酯重量的3-5倍。8. 根据权利要求1所述的一种0-甲基-D-丝氨酸的合成方法，其特征在于，步骤1)中加 成反应的反应温度为45-60度，反应时间为lh。9. 根据权利要求1所述的一种0-甲基-D-丝氨酸的合成方法，其特征在于，步骤1)中加 成反应的反应温度为-20-10 °C度，反应时间为4-7h。10. 根据权利要求1所述的一种〇-甲基-D-丝氨酸的合成方法，其特征在于，步骤1)中加 成反应的反应温度为20-25 °C度，反应时间为2-5h。
【文档编号】C07C227/12GK105949074SQ201610395009
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年6月3日
【发明人】李钢, 吴法浩, 高仰哲
【申请人】南京红杉生物科技有限公司