一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基--1h-吡咯-2,5-二酮化合物的制备方法

文档序号:10587720阅读:648来源:国知局
一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基--1h-吡咯-2,5-二酮化合物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种3?(4?甲氧基苯硫基)?1?甲基?1H?吡咯?2,5?二酮化合物的制备方法,化合物的结构式为:制备:将4?甲氧基苯硫酚、N?甲基马来酰亚胺和铜盐催化剂、添加剂加入反应溶剂中,加热至25℃?180℃反应4?24小时,然后提纯,即得。本发明制备的3?(4?甲氧基苯硫基)?1?甲基?1H?吡咯?2,5?二酮收率高,反应操作简单,反应路线短,产生三废少,易于工业化生产。
【专利说明】
一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基一1 Η-吡咯-2,5-二酮化合 物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物中间体及其制备领域,特别涉及一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲 基--1H-吡咯-2,5-二酮化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 3-(4-甲氧基苯硫基)-1_甲基-1H-吡咯-2,5_二酮(I)及其衍生物是重要的药物合 成中间体,同时具有广泛的抗细菌、抗真菌活性,特别是对革兰氏阳性菌(例如:枯草杆菌、 金黄色葡萄球菌等)具有较强的抑制活性(Igarashi,Y. ;Watanabe,S. Antimicrobial activities of2-arylthi〇-N-alkylmaleimides.J.Ind.Microbiol.Biot.1992,9(2),91-96和Igarashi,Y.;Watanabe,S.Investigation of quantitative structure antimicrobial activity relationship of2-arylthio_N-methylmaleimides .Nippon.Kagaku.Kaishi,1993,10,1198-1200)。文献报道3-(4-甲氧基 苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮类化合物的合成方法主要包括两种:方法一为4-甲氧 基苯硫酚与N-甲基马来酰亚胺发生亲核加成反应,然后用N-氯代丁二酰亚胺(NCS)或二氯 亚讽氯化,最后在二乙胺的作用下消除氯化氢制得3-(4-甲氧基苯硫基)_1_甲基-吡略-2, 5 -二酉同(I)(Igarashi,Y.;Watanabe,S.Prepa:ration of 2 - arylthio-N - alkylmaleimides .Nippon.Kagaku.Kaishi,1990,11,1284-1290 ·);方法二以盐酸轻氨和3_ (苯硫基)琥珀酸酐为原料,无水碳酸钠为催化剂,在水中回流制得3-苯硫基-1-羟基琥珀酰 亚胺,然后,再与甲磺酰氯、吡啶在干燥的甲苯溶剂中室温搅拌过夜制得3-苯硫基-1H-吡 略一2,5-二酉同(Groutas,W.C. ;Venkataraman,R. ;Brubake:r,M.J· ;Tagnsagawa,F.Facile redox formation of a 3-substituted maleimide from a3_substituted N_ hydroxysuccinimide.Tetrahedron Lett·,1991,32(43),6093_6096)〇
[0003] 上述两种合成方法都具有反应路线过长,副产物多,产率低等缺点,同时,第二种 方法所使用的原料不易获取,价格昂贵,增加了生产成本。因此,这两种方法都不适于大批 量合成。
[0004] 合成方法一:
[0006] 合成方法二:


【发明内容】

[0008] 本发明所要解决的技术问题是提供一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1_甲基-ΙΗ-吡咯-2,5_二酮化合物的制备方法,本发明以N-甲基马来酰亚胺和对甲氧基苯硫酚为原料,在碘 化亚铜等铜盐和氟硼酸的作用下,以DMS0为溶剂,与100~120°C搅拌下反应制得3-(4-甲氧 基苯硫基)-1-甲基-吡咯-2,5_二酮,收率可高达80%以上。该方法工艺简单、反应时间短、 成本低、环境友好、纯度和收率高、适合工业化生产。
[0009] 本发明的一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1_甲基-1H-吡咯-2,5_二酮化合物,所述化合 物的结构式为:
[0010]本发明的一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物的制备方 法,包括:将4-甲氧基苯硫酚、N-甲基马来酰亚胺和催化剂、添加剂加入反应溶剂中,加热至 25°C_180°C反应4-24小时,然后提纯,即得;其中4-甲氧基苯硫酚、N-甲基马来酰亚胺、催化 剂、添加剂的摩尔比为1.0:1.0~2.0:0.1~1.0:0.5~2.0。
[0011] 所述催化剂为铜盐。
[0012] 所述催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、醋酸铜中的一种或几种。
[0013] 所述添加剂为氟硼酸、磷酸、硫酸中的一种或几种。
[0014] 4-甲氧基苯硫酚、N-甲基马来酰亚胺、碘化亚铜与氟硼酸的摩尔比为
[0015] 1.0:1.0~2.0:0.1~1.0:0.5~2.0〇
[0016] 所述溶剂为二甲亚砜、二甲基乙酰胺中的一种或两种。
[0017] 所述4-甲氧基苯硫酚与反应溶剂的重量体积比为1克:1毫升~100毫升。
[0018] 所述提纯为加水搅拌3-5min,乙酸乙酯萃取,有机相干燥、重结晶。
[0019] 提纯过程中水和乙酸乙酯和N-甲基马来酰亚胺的比例为3-10mL:5-10mL:lg。
[0020]重结晶所用溶剂为95 %乙醇。
[0021]具体的制备反应式如下:
[0023] Scheme 1 3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-吡咯-2,5-二酮的合成路线 [0024] 3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮的结构式为:
[0026]熔点:96~98Γ;
[0027] 性状:黄色固体;
[0028] 3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮的核磁氢谱数据如下:
[0029] 4 MMR(400MHz,DMS0-d6)S:2.88(s,3H),3.82(s,3H),5.72(s,lH),7·ll(d,J= 7.9Hz,2H),7.55(d ,J = 7.9Hz,2H).
[0030] 3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮的核磁碳谱数据如下:
[0031] 13C NMR(101MHz,DMS0-d6)S :24.24,55.93,116.44,117.21,119.28,136.11, 152.28,161.34,168.17,169.57.
[0032] 有益效果
[0033] 本发明在制备3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮的过程中,以铜盐 为催化剂,缩短了反应时间,同时提高了收率。该制备方法起始原料易得,成本低,反应操作 简单,反应路线短,易于工业化生产。
【附图说明】
[0034]图1为化合物3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮的核磁共振氢谱; [0035]图2为化合物3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮的核磁共振碳谱。
【具体实施方式】
[0036]下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人 员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定 的范围。
[0037] 实施例1
[0038] 取4-甲氧基苯硫酸14.0g(0. lmol)、N_甲基马来酰亚胺11. lg(0. lmol)、碘化亚铜 1.90g(0.01mol)、氟硼酸(含量40%)21.9g(0. lmol)加入至250mL圆底烧瓶中,然后加入 DMSOlOOmL,加热至120 °C搅拌8h,反应毕,加水50mL,搅拌5分钟,乙酸乙酯300mL X 3萃取,有 机相用无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,所得固体用95%乙醇重结晶得黄色固体3-(4-甲氧基苯 硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮16 · Og,收率64 · 5 %,mp: 96~98°C。
[0039] 实施例2
[0040] 取4-甲氧基苯硫酚35.(^(0.25111〇1)、1甲基马来酰亚胺33.38(0.30111〇1)、碘化亚 铜13.38(0.07111〇1)、氟硼酸(含量40%)55.(^(0.25111 〇1)加入至5001^圆底烧瓶中,然后加入 DMSO 200mL,加热至150 °C搅拌8h,反应毕,加水200mL,搅拌5分钟,乙酸乙酯500mL X 3萃取, 有机相用无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,所得固体用95%乙醇重结晶得黄色固体3-(4-甲氧基 苯硫基)-1_甲基-1H-吡咯-2,5-二酮53 · 8g,收率86 · 5 %,mp: 95~97°C。
[0041 ] 实施例3
[0042] 取4-甲氧基苯硫酚10.58(0.075!11〇1)、1甲基马来酰亚胺16.68(0.15111〇1)、碘化亚 铜14义(0.075111〇1)、氟硼酸(含量40%)33.(^(0.15111〇1)加入至2501^圆底烧瓶中,然后加 入二甲基乙酰胺120mL,加热至120 °C搅拌8h,反应毕,加水1 OOmL,搅拌5分钟,乙酸乙酯 150mLX3萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,所得固体用95%乙醇重结晶得黄色固 体3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮13·6g,收率73· 1 %,mp:96~99°C
[0043] 实施例4
[0044] 取4-甲氧基苯硫酸14.0g(0. lmol)、N_甲基马来酰亚胺13.3g(0.12mol)、氯化亚铜 5.0g(0.05mol)、氟硼酸(含量40% )22.0g(0. lmol)加入至250mL圆底烧瓶中,然后加入DMS0 100mL,加热至150°C搅拌8h,反应毕,加水100mL,搅拌5分钟,乙酸乙酯100mLX3萃取,有机 相用无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,所得固体用95%乙醇重结晶得黄色固体3-(4-甲氧基苯硫 基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮 15 · 8g,,收率63 · 5%,mp: 95~98°C。
[0045] 实施例5
[0046] 取4-甲氧基苯硫酚28 · 0g(0 · 2mol)、N-甲基马来酰亚胺24· 4g(0 · 24mol)、碘化亚铜 0 · 381g(0 · 002mol)、磷酸39 · 2g(0 · 4mol)加入至500mL圆底烧瓶中加入DMSO 150mL,加热至 120°C搅拌8h,反应毕,加水150mL,搅拌5分钟,乙酸乙酯200mLX3萃取,有机相用无水硫酸 钠干燥,蒸去溶剂,所得固体用95%乙醇重结晶得黄色固体3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮34 · 6g,收率69 · 5 %,mp: 96~98°C。
[0047] 实施例6
[0048] 取4-甲氧基苯硫酚35 · 0g(0 · 25mol)、N-甲基马来酰亚胺33 · 3g(0 · 30mol)、碘化亚 铜13.38(0.07111〇1)、硫酸24.58(0.25111〇1)加入至5001^圆底烧瓶中,然后加入二甲基乙酰胺 200mL,加热至180°C搅拌8h,反应毕,加水200mL,搅拌5分钟,乙酸乙酯500mL X 3萃取,有机 相用无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,所得固体用95%乙醇重结晶得黄色固体3-(4-甲氧基苯硫 基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮36 · 4g,收率58 · 5 %,mp: 95~97°C。
[0049] 实施例7
[0050] 取4-甲氧基苯硫酚14.(^(0.1111〇1)、1甲基马来酰亚胺13.38(0.12111〇1)、碘化亚铜 9.5g(0.05mol)、磷酸9.8g(0 . lmol)加入至250mL圆底烧瓶中,然后加入二甲基乙酰胺 100mL,加热至180°C搅拌8h,反应毕,加水100mL,搅拌5分钟,乙酸乙酯100mLX3萃取,有机 相用无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,所得固体用95%乙醇重结晶得黄色固体3-(4-甲氧基苯硫 基)-1-甲基-1!1-吡咯-2,5-二酮13.5 8,收率54.3%,1^:95~98°(:。
[0051 ] 实施例8
[0052] 取4-甲氧基苯硫酸14.0g(0. lmol)、N_甲基马来酰亚胺11. lg(0. lmol)、溴化亚铜 7.1g(0.05mol)、氟硼酸(含量40%)21.958(0.1111 〇1)加入至25011^圆底烧瓶中,然后加入 DMSOlOOmL,加热至150 °C搅拌8h,反应毕,加水50mL,搅拌5分钟,乙酸乙酯300mL X 3萃取,有 机相用无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,所得固体用95%乙醇重结晶得黄色固体3-(4-甲氧基苯 硫基)-1_甲基-1H-吡咯-2,5-二酮 12 · 5g,收率50 · 1 %,mp: 96~98°C。
[0053] 实施例9
[0054] 取4-甲氧基苯硫酸14.0g(0. lmol)、N-甲基马来酰亚胺11. lg(0. lmol)、醋酸铜 5.4g(0.03mol)、氟硼酸(含量40%)33.(^(0.15111〇1)加入至25011^圆底烧瓶中,然后加入 DMS0 100mL,加热至150°C搅拌8h,反应毕,加水50mL,搅拌5分钟,乙酸乙酯300mL X 3萃取, 有机相用无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,所得固体用95%乙醇重结晶得黄色固体3-(4-甲氧基 苯硫基)-1_甲基-1H-吡咯-2,5-二酮 13 · 8g,收率55 · 5%,mp: 95~97°C。
[0055] 实施例10
[0056] 取4-甲氧基苯硫酚35.(^(0.25111〇1)、1甲基马来酰亚胺55.58(0.50111〇1)、氯化亚 铜24.78(0.25!11〇1)、硫酸24.58(0.25111〇1)加入至5001^圆底烧瓶中,然后加入0130 2001^, 加热至150°C搅拌24h,反应毕,加水200mL,搅拌5分钟,乙酸乙酯500mLX3萃取,有机相用无 水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,所得固体用95%乙醇重结晶得黄色固体3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮26 · 6g,收率42 · 8 %,mp: 95~97°C。
【主权项】
1. 一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5_二酮化合物的制备方法,其特征在 于:所述化合物的结构式为:制备方法包括:将4-甲氧基苯硫酚、N-甲基马来酰亚胺和催化剂、添加剂加入反应溶剂 中,加热至25°C-180°C反应4-24小时,然后提纯,即得;其中4-甲氧基苯硫酚、N-甲基马来酰 亚胺、催化剂、添加剂的摩尔比为1.0:1.0~2.0:0.1~1.0:0.5~2.0。2. 根据权利要求1所述的一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物 的制备方法,其特征在于:所述催化剂为铜盐。3. 根据权利要求2所述的一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物 的制备方法,其特征在于:所述铜盐为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、醋酸铜中的一种或几 种。4. 根据权利要求1所述的一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物 的制备方法,其特征在于:所述添加剂为氟硼酸、磷酸、硫酸中的一种或几种。5. 根据权利要求3、4所述的一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合 物的制备方法,其特征在于:4-甲氧基苯硫酚、N-甲基马来酰亚胺、碘化亚铜与氟硼酸的摩 尔比为1.0:1.0~2.0:0.1~1.0:0.5~2.0。6. 根据权利要求1所述的一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物 的制备方法,其特征在于:所述溶剂为二甲亚砜、二甲基乙酰胺中的一种或两种。7. 根据权利要求1所述的一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物 的制备方法,其特征在于:所述4-甲氧基苯硫酚与反应溶剂的重量体积比为1克:1毫升~ 100毫升。8. 根据权利要求1所述的一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物 的制备方法,其特征在于:所述提纯为加水搅拌3_5min,乙酸乙酯萃取,有机相干燥、减压蒸 去溶剂,进行重结晶制得。9. 根据权利要求8所述的一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物 的制备方法,其特征在于:N-甲基马来酰亚胺、水、乙酸乙酯的重量体积比为1克:3毫升~10 毫升:5毫升~10_升 。10. 根据权利要求8所述的一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合 物的制备方法,其特征在于:重结晶所用溶剂为95 %乙醇。
【文档编号】C07D207/456GK105949108SQ201610494515
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年6月29日
【发明人】赵圣印, 杨振华, 张贺辉
【申请人】东华大学
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