一种新晶型托拉塞米的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种新晶型托拉塞米，该晶型X?射线粉末衍射在衍射角2θ在7.400±0.2°、16.240±0.2°、16.660±0.2°、17.660±0.2°、19.720±0.2°、19.980±0.2°、20.260±0.2°、21.080±0.2°、22.280±0.2°、23.280±0.2°、38.180±0.2°有相对强度(I/I0)大于20的特征峰。本发明还提供了这种晶型的托拉塞米的制备方法，采用本发明的方法制备的这种晶型的托拉塞米具有稳定好、高纯度、高收率、结晶条件温和的特点，更适合用于生产药物制剂。
【专利说明】
一种新晶型托拉塞米
技术领域
[0001] 本发明属于药物技术领域，具体涉及一种新晶型托拉塞米及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 托拉塞米(Torasemide)为已知化合物，化学名为1-异丙基-3-[(4-间甲苯氨基-3-P比啶基)磺酰基]脲，分子式为C16H2QN4O3S，分子结构如下所不：
[0004] 托拉塞米是磺酰脲吡啶类利尿药，其作用于亨利氏髓袢升支粗段，抑制Na+、K+、Cr 载体系统，使尿中Na+、K+、Cr和水的排泄增加，但对肾小球滤过率，肾血浆流量或体内酸碱 平衡无显著影响。1993年首次在比利时上市，2003年12月进入我国，由于其疗效确切，临床 广泛用于高血压和心力衰竭的一线治疗药物，主要用于治疗充血性心力衰竭、高血压、肾性 水肿、肾功能不全、肝硬化腹水和脑水肿等疾病。
[0005] 专利CN1520403A公布了托拉塞米结晶变体I、III以及多晶型V，专利CN1211368C公 布了从变体I、Π 、III制备无定型托拉塞米的方法，但未涉及纯化。专利CN1378448A公布了 多晶型托拉塞米、V型托拉塞米制备以及变体II转晶制备变体I托拉塞米的方法，而转晶过 程需要加入I型进行诱导，毒性高的乙腈作溶剂。
[0006] 专利CN102702089公布了一种晶型I制备方法，产品托拉塞米中的中间体含量较 高。专利CN104402809A公开了一种制备新晶型的方法，但使用惰性溶剂析晶时易形成颗粒 较大的结晶，造成较高的溶剂残留。现有技术在取得托拉塞米晶型时均存在结晶诱导或使 用惰性溶剂析晶时易形成颗粒较大的结晶等结晶困难的技术缺陷。对于本领域的技术人员 而言，相对于现有技术，本领域急需一种稳定的、高纯度、高收率、结晶条件温和的托拉塞米 晶型。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了一种稳定的、高纯度、高收率、结晶条件温和的托拉塞米晶型。新晶 型托拉塞米，质量优良，重现性好，收率大于85 %，HPLC检测纯度可达99 %以上。
[0008] 本发明新晶型托拉塞米，采用如下方法制备：
[0009] 在200-1500LX照度光照下，将托拉塞米粗品用新沸过的溶剂加热溶解，常温至所 述溶剂回流之间的任一温度，样品完全溶解，加入活性炭脱色10_20min，趁热压滤，滤液避 光降温至30-45°C，快速搅拌析晶1-2h，再缓慢降温至20-30°C，搅拌析晶1-2h，过滤并干燥， 得到晶体，即新晶型托拉塞米纯品。光照强度优选为500-800LX照度，光照强度进一步优选 为600-700LX 照度。
[0010] 所述溶剂选自四氢咲喃、N，N_二甲基甲酰胺、N，N_二甲基乙酰胺中的一种或几种。
[0011] 所述溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，或为四氢呋喃和N， N-二甲基乙酰胺混合溶剂，或为四氢呋喃与N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂，或为四氢呋喃、N， N-二甲基乙酰胺与N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂。四氢呋喃和N，N-二甲基乙酰胺混合溶剂中 四氢呋喃和N，N-二甲基乙酰胺的体积比为1:0.2-0.4，更优选为1:0.2;四氢呋喃和N，N-二 甲基甲酰胺混合溶剂中四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺体积比为1:1.5-2,更优选为1:1.5; 四氢呋喃、N，N-二甲基乙酰胺与N，N-二甲基甲酰胺中四氢呋喃、N，N-二甲基乙酰胺与N，N-二甲基甲酰胺体积比为1:0.2-0.4:0.5-1，优选1:0.2:0.8。
[00?2]所述溶剂与托拉塞米粗品的投料比为托拉塞米粗品：溶剂总量=lg: 5-25ml。
[0013] 所述活性炭与托拉塞米的投料比为托拉塞米粗品：活性炭=1:0.01g。
[0014] 所述干燥为在35-45°C减压干燥5-8h。
[0015] 所述托拉塞米粗品为常规市购工业品，如托拉塞米晶型物、托拉塞米无定形物。
[0016] 一种新晶型托拉塞米，其特征在于使用Cu-Κα辐射，管电压40KV，管电流100mA，石 墨单色器，扫描速度5°/min，发射狭缝1°，接受狭缝0.15_，防散射狭缝1°，X-射线粉末衍射 特征吸收峰(2Θ)值，如下表：
[0018] 本发明中2Θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一 定合理的误差范围，其误差范围为±〇.2°。
[0019] 所述新晶型X-射线粉末衍射2Θ在16.240 ±0.2°处有最强特征峰。
[0020]本发明根据托拉塞米理化性质筛选结晶溶剂，制定结晶方案，通过高效液相检测 比较前后杂质的变化。
[0021] 本发明还进一步的提供了新晶型托拉塞米在药物制剂中的应用，所述制剂可制成 任何要用的剂型，这些剂型包括:片剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、粉剂、丸剂、散剂、膜剂、滴 丸、微丸。
[0022] 本发明的制剂，优选为片剂、胶囊剂、颗粒剂与注射剂。其中每单位制剂中含有本 发明新晶型托拉塞米为2.5_50mg。
[0023] 上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知常规的方法，通常包括将本发 明新晶型托拉塞米与药物辅料混合压片、制成颗粒、填充胶囊或溶解制成注射剂。
【附图说明】
[0024] 图1实施例1新晶型托拉塞米的X射线粉末衍射图谱；
[0025] 图2实施例1为托拉塞米无定形物有关物质HPLC图谱(精制前）；
[0026] 图3实施例1为新晶型托拉塞米有关物质HPLC图谱(精制后）。
【具体实施方式】
[0027] 本发明得到的新晶型托拉塞米具有稳定好、高纯度、高收率、结晶条件温和的特 点。以下实施说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
[0028]实施例1新晶型托拉塞米的制备：
[0029] 在650Lx照度光照下，将100ml四氢呋喃加热至65-70°C，投入托拉塞米无定形物 20g，溶解，回流煮沸0.5h，于60-65°C下，加入0.2g活性炭，搅拌脱色lOmin，趁热压滤，滤液 避光降温至30-45Γ，搅拌析晶lh，再缓慢降温至25-30Γ，搅拌析晶lh，过滤，35-45Γ减压 干燥5h，得到新晶型托拉塞米纯品18.7g，收率93.5%，纯度99.92%。
[0030]实施例2新晶型托拉塞米的制备：
[0031] 在600Lx照度光照下，将100ml N，N-二甲基乙酰胺加热至65-70°C，投入托拉塞米 多晶型物20g，溶解，减压回流煮沸lh，于55-60°C下，加入0.2g活性炭，搅拌脱色lOmin，趁热 压滤，滤液避光降温至30-45Γ，搅拌析晶2h，再缓慢降温至20-30°C，搅拌析晶1.5h，过滤， 35-45°C减压干燥5h，得到新晶型托拉塞米纯品18.5g，收率92.5%，纯度99.94%。
[0032]实施例3新晶型托拉塞米的制备：
[0033] 在700Lx照度光照下，将100ml N，N-二甲基甲酰胺加热至65-70°C，投入托拉塞米 多晶型物20g，溶解，回流煮沸lh，于55-60°C下，加入0.2g活性炭，搅拌脱色lOmin，趁热压 滤，滤液避光降温至30-45°C，搅拌析晶lh，再缓慢降温至20-30°C，搅拌析晶lh，过滤，35-45 。(:减压干燥6h，得到新晶型托拉塞米纯品18.9g，收率94.5 %，纯度99.91 %。
[0034]实施例4新晶型托拉塞米的制备：
[0035] 在800Lx照度光照下，将70ml N，N-二甲基乙酰胺和330ml四氢呋喃溶剂混合加热 至60-70°C，投入托拉塞米无定型物30g，溶解，回流煮沸lh，于55-60°C下，加入0.3g活性炭， 搅拌脱色20min，趁热压滤，滤液避光降温至30-45Γ，搅拌析晶2h，再缓慢降温至20-30°C， 搅拌析晶1.5h，过滤，35-45°C减压干燥6h，得到新晶型托拉塞米纯品27.8g，收率92.7 %，纯 度99.94%。
[0036]实施例5新晶型托拉塞米的制备：
[0037] 在200Lx照度光照下，将100ml四氢呋喃和150ml N，N-二甲基甲酰胺混合加热至 65-70 °C，投入托拉塞米多晶型物30g，溶解，回流煮沸0.5h，于60-65 °C下，加入0.3g活性炭， 搅拌脱色lOmin，趁热压滤，滤液避光降温至30-45 °C，搅拌析晶1.5h，再缓慢降温至25-30 °C，搅拌析晶1.5h，过滤，35-45 °C减压干燥8h，得到新晶型托拉塞米纯品27.3g，收率91 %， 纯度99.97 %。
[0038]实施例6新晶型托拉塞米的制备：
[0039] 在lOOOLx照度光照下，将100ml四氢呋喃、20mlN，N-二甲基乙酰胺、80ml N，N-二甲 基甲酰混合加热至65-70 °C，投入托拉塞米无定形物30g，溶解，于60-65 °C下，加入0.3g活性 炭，搅拌脱色15min，趁热压滤，滤液避光降温至30-45Γ，搅拌析晶lh，再缓慢降温至25-30 °C，搅拌析晶1.5h，过滤，35-45 °C减压干燥7h，得到新晶型托拉塞米纯品28.2g，收率94 %， 纯度99.95 %。
[0040]实施例7新晶型托拉塞米的制备：
[0041 ] 在1200LX照度光照下，将100ml四氢呋喃、100mlN，N-二甲基乙酰胺混合加热至65- 70 °C，投入托拉塞米无定形物30g，溶解，于60-65 °C下，加入0.3g活性炭，搅拌脱色15min，趁 热压滤，滤液避光降温至30-45Γ，搅拌析晶lh，再缓慢降温至25-30°C，搅拌析晶1.5h，过 滤，35-45 °C减压干燥7h，得到新晶型托拉塞米纯品29.1 g，收率97 %，纯度99.93 %。
[0042]实施例8新晶型托拉塞米的制备：
[0043] 在1500Lx照度光照下，将200ml四氢呋喃加热至65-70°C，投入托拉塞米无定形物 3〇g，溶解，于60-65Γ下，加入0.3g活性炭，搅拌脱色15min，趁热压滤，滤液避光降温至30-45°C，搅拌析晶lh，再缓慢降温至25-30°C，搅拌析晶1.5h，过滤，35-45Γ减压干燥7h，得到 新晶型托拉塞米纯品27.9g，收率93 %，纯度99.91 %。
[0044] 实施例9新晶型托拉塞米的制备：
[0045] 在1300Lx照度光照下，将220ml四氢呋喃加热至65-70°C，投入托拉塞米无定形物 3〇g，溶解，于60-65Γ下，加入0.3g活性炭，搅拌脱色15min，趁热压滤，滤液避光降温至30-45°C，搅拌析晶lh，再缓慢降温至25-30°C，搅拌析晶1.5h，过滤，35-45Γ减压干燥7h，得到 新晶型托拉塞米纯品28.9g，收率96.3 %，纯度99.87 %。
[0046]实施例10新晶型托拉塞米的制备：
[0047] 在1800Lx照度光照下，将100ml四氢呋喃加热至65-70°C，投入托拉塞米无定形物 20g，溶解，回流煮沸0.5h，于60-65°C下，加入0.2g活性炭，搅拌脱色lOmin，趁热压滤，滤液 避光降温至30-45Γ，搅拌析晶lh，再缓慢降温至25-30Γ，搅拌析晶lh，过滤，35-45Γ减压 干燥5h，得到新晶型托拉塞米纯品17.7g，收率88.5%，纯度99.85%。
[0048] 实施例11新晶型托拉塞米、晶型I、晶型V和无定型的稳定性试验：
[0049]将本发明新晶型托拉塞米实施例1 -3、10，以及根据专利CN1378448A实施例11制得 变体晶型I、CN1520403A实施例2制得晶型V和CN1211368C实施例2制得无定型，按常规方法， 考察在60°C高温、相对湿度92.5%(RH)、强光照射(4500Lx)下稳定性情况，结果记录于表1. [0050] 表1新晶型托拉塞米、晶型I、晶型V和无定型的稳定性
[0053] 从实验结果可以看出，本发明的实施例1-3新晶型托拉塞米较晶型I、晶型V和无定 型托拉塞米有较高的稳定性。
[0054] 实施例12晶型I、晶型V和无定型的溶解性试验：
[0055] 称取实施例1-3、10的新晶型托拉塞米以及根据专利CN1378448A实施例11制得的 晶型I、CN1520403A实施例2制得晶型V和CN1211368C实施例2制得无定型各lg，置于25°C 100ml pH = 2的缓冲溶液(根据中国药典2005版附录XV配制），用O.lmol/L的稀盐酸调节，每 隔5min强力振摇30s，观察30min溶剂溶解状况(根据中国药典凡例第十五项）。样品经微孔 滤膜(0.45μπι)过滤，弃去初滤液，取续滤液20yU则定药物含量，记录结果于表2。
[0056] 表2新晶型托拉塞米、晶型I、晶型V和无定型的溶解性
[0058] 从实验结果可以看出，实施例1-3新晶型的溶解度较晶型I、晶型V和无定型显著增 加，可提高生物利用度。
[0059] 采用本发明的新晶型托拉塞米可与药用载体制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂。 以下实施说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
[0060] 实施例13:
[0061 ]处方1:每片含50mg新晶型的托拉塞米片的制备：
[0064]将托拉塞米过100目筛，淀粉、乳糖、羧甲基纤维素钠过80目筛，均匀混合，加入粘 合剂溶液45ml，30目制粒，60°C干燥80min，得到干物料，加入硬脂酸镁，混合lOmin，24目整 粒，压片，即得。
[0065] 实施例14:
[0066]处方2:每片含10mg新晶型的托拉塞米片的制备：
[0068]将托拉塞米过100目筛，淀粉、乳糖、羧甲基纤维素钠过80目筛，均匀混合，加入粘 合剂溶液65ml，30目制粒，60°C干燥90min，得到干物料，加入硬脂酸镁，混合lOmin，24目整 粒，压片，即得。
[0069] 实施例15:
[0070]处方3:每片含2.5mg新晶型的托拉塞米片的制备：
[0072]将托拉塞米过100目筛，淀粉、乳糖、羧甲基纤维素钠过80目筛，均匀混合，加入粘 合剂溶液50ml，30目制粒，60°C干燥70min，得到干物料，加入硬脂酸镁，混合lOmin，24目整 粒，压片，即得。
[0073] 实施例16:
[0074 ] 处方4:每袋含5mg新晶型托拉塞米颗粒的制备：
[0076]将托拉塞米过100目筛，乳糖、羧丙基纤维素过80目筛，托拉塞米与乳糖、羟丙基纤 维素、十二烷基磺酸钠均匀混合，加入粘合剂溶液35ml，30目制粒，60°C干燥75min，得到干 颗粒，加入硬脂酸镁、滑石粉，混合lOmin后，灌装，即得。
[0077] 实施例17:
[0078]处方5:每粒含5mg新晶型托拉塞米胶囊的制备：
[0080] 将托拉塞米过100目筛，乳糖、微晶纤维素过80目筛，托拉塞米与乳糖、微晶纤维 素、十二烷基磺酸钠均匀混合，加入粘合剂溶液20ml，30目制粒，60°C干燥65min，得到干颗 粒，加入硬脂酸镁、滑石粉，混合lOmin后，填充2号胶囊，即得。
[0081] 实施例18:
[0082] 处方6:每瓶5mg新晶型托拉塞米注射剂的制备：
[0084]称取托拉塞米、碳酸氢钠、氨丁三醇，量取一定量的注射用水，加入托拉塞米、碳酸 氢钠、氨丁三醇搅拌，待溶混匀后加入聚乙二醇，补水至l〇〇〇ml，搅拌均匀，加入10%Na0H， 调节pH至7.5除菌过滤，加入活性炭高温吸附30min，脱碳过滤，检验合格后，按每瓶2ml灌 装，灭菌，包装即得。
【主权项】
1. 一种新晶型托拉塞米，其特征在于:所述新晶型托拉塞米x-射线粉末衍射的衍射角2 Θ在7.400±0.2。、16.240±0.2。、16.660±0· 2。、17.660±0.2。、19.720±0.2。、19.980土 0.2。、20.260±0.2。、21.080±0.2。、22.280±0.2。、23.280±0.2。、38.180±0.2。有相对强 度（I/Io)大于20的特征峰。2. 根据权利要求1所述新晶型托拉塞米的制备方法，其特征在于:托拉塞米新晶型结晶 光照强度为:200-1500Lx照度。3. 根据权利要求2所述新晶型托拉塞米的制备方法，其特征在于:托拉塞米新晶型结晶 光照强度为:500-800LX照度。4. 根据权利要求3所述新晶型托拉塞米的制备方法，其特征在于:托拉塞米新晶型结晶 光照强度为:600-700LX照度。5. 根据权利要求2-4所述新晶型托拉塞米的制备方法，其特征在于:将托拉塞米粗品用 新沸过的溶剂加热溶解，常温至所述溶剂回流之间的任一温度，样品完全溶解，加入活性炭 脱色10-20min，趁热压滤，滤液避光降温至30-45Γ，快速搅拌析晶l_2h，再缓慢降温至20-30°C，搅拌析晶l_2h，过滤并干燥，得到晶体，即新晶型托拉塞米纯品。6. 根据权利要求5所述新晶型托拉塞米的制备方法，其特征在于:所述溶剂选自四氢呋 喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。7. 根据权利要求1-6所述新晶型托拉塞米可与药用载体制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、注 射剂。
【文档编号】A61P13/12GK105949115SQ201610363797
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年5月26日
【发明人】徐卓业, 单飞
【申请人】南京正科医药股份有限公司