一种醋酸可的松的药物组合物及其医药用图

文档序号:10587762阅读:671来源:国知局
一种醋酸可的松的药物组合物及其医药用图
【专利摘要】本发明公开了一种醋酸可的松的药物组合物及其医药用途,本发明提供的醋酸可的松的药物组合物中含有醋酸可的松和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ),醋酸可的松、化合物(Ⅰ)单独作用时,具有抗炎镇痛作用;醋酸可的松和化合物(Ⅰ)联合作用时,抗炎镇痛效果进一步提高,可以开发成抗炎镇痛药物,与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
【专利说明】
一种醋酸可的松的药物组合物及其医药用途
技术领域
[0001] 本发明属于生物医药领域,涉及醋酸可的松的新用途,具体涉及一种醋酸可的松 的药物组合物及其医药用途。
【背景技术】
[0002] 醋酸可的松是一种肾上腺皮质激素,为临床常用内分泌系统用药。
[0003] 迄今为止,尚未见醋酸可的松及其药物组合物与抗炎镇痛的相关性报道。

【发明内容】

[0004] 本发明的目的在于提供一种醋酸可的松的药物组合物,该药物组合物中含有醋酸 可的松和一种结构新颖的天然产物,醋酸可的松和该天然产物可以协同抗炎镇痛。
[0005] 本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的:
[0006] 一种具有下述结构式的化合物(I),
[0008] -种醋酸可的松的药物组合物,包括醋酸可的松、如权利要求1所述的化合物(I) 和药学上可以接受的载体,制备成需要的剂型。
[0009] 进一步地,药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、 崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
[0010] 进一步地,所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、 膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
[0011] 上述化合物(I)的制备方法,包含以下操作步骤:(a)将丁公藤粉碎,用70~90%乙 醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃 取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇取物用 大孔树脂除杂,先用20 %乙醇洗脱12个柱体积,再用80 %乙醇洗脱15个柱体积,收集80 %洗 脱液,减压浓缩得80%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中80%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分 离,依次用体积比为80 :1、40:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得至1」4个组分;((1)步 骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为25:1、20:1和15:1的二氯甲烷-甲醇 梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积 百分浓度为65%的甲醇水溶液等度洗脱,收集13~17个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得 到化合物(I)。
[0012] 进一步地,化合物(I)的制备方法中,所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
[0013] 上述化合物(I)在制备抗炎镇痛的药物中的应用。
[0014] 上述醋酸可的松的药物组合物在制备抗炎镇痛的药物中的应用。
[0015] 本发明的优点:
[0016] 本发明提供的醋酸可的松的药物组合物中含有醋酸可的松和一种结构新颖的天 然产物,醋酸可的松和该天然产物单独作用时,具有抗炎镇痛作用;二者联合作用时,抗炎 镇痛作用进一步提高,可以开发成抗炎镇痛的药物。本发明与现有技术相比具有突出的实 质性特点和显著的进步。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明保护范 围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对 本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
[0018] 实施例1:化合物(I)分离制备及结构确证
[0019]分离方法:(a)将丁公藤(2kg)粉碎,用80%乙醇热回流提取(15LX3次),合并提取 液,浓缩至无醇味(3L),依次用石油醚(3L X 3次)、乙酸乙酯(3L X 3次)和水饱和的正丁醇 (3LX3次)萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中 乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂,先用20 %乙醇洗脱12个柱体积,再用80 %乙醇洗 脱15个柱体积,收集80%洗脱液,减压浓缩得80%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中80%乙醇 洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为80:1 (10个柱体积)、40:1 (8个柱体积)、20:1 (8个柱体积)和10:1(9个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组 分3用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为25:1(7个柱体积)、20:1(8个柱体积)和15:1(7 个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键 合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为65 %的甲醇水溶液等度洗脱,收集13~17个柱体积 洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(I) (HPLC归一化纯度大于98% )。。
[0020] 结构确证:HR-ESI-MS显示[M+Na]+为m/z415.2093,结合核磁特征可得分子式为 C22H32〇6,不饱和度为7。核磁共振氢谱数据δΗ(ρρπι,CDC1 3,500MHz): H-la(1 · 29,m),H-lb (1.54,m),H-2a(1.81,m),H-2b(1.92,m),H-3(5.91,s),H-5(2.25,m),H-6a(2.21,m),H-6b (2.87,d,J=12.3Hz),H-9(2.26,m,2H),H-12(1.83,s),H-13(2.04,s),H-14(0.99,s),H-15 (1.58,s),H-3'(3.44,q,J = 6.2Hz),H-4'(1.36,d,J = 6.2Hz),H-5'(1.42,s),4-Ac0(1.96, 8);核磁共振碳谱数据5。(??111,0)(:1 3,1251他):33.5(012,1-〇,22.8(012,2-〇,71.4(01,3-C),83.3(C,4-C),45.2(CH,5-C),25.4(CH2,6-C),130.2(C,7-C),201.1(C,8-C),59.8(CH2, 9-C),36.3(C,10-C),145.3(C,ll-C),22.3(CH3,12-C),23.1(CH 3,13-C),18.8(CH3,14-C), 18.7(CH3,15-C),168.7(C,1'-C),64.1(C,2'-C),61.6(CH,3'-C),13.1(CH3,4'-C),18.3 (CH 3,5'-C),169.9(C,4-AcO),21.6(CH3,4-Ac0)。红外波谱中的1734cm- 1 与1641cm-1 吸收带 表明结构中存在羰基与双键片段。13C_NMR、DEPT和HSQC谱中显示有22个碳信号,包括七个甲 基(一个乙酰甲基),四个亚甲基,三个次甲基(两个连氧碳),以及八个季碳(三个羰基碳,两 个烯烃碳和两个连氧季碳)。以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为三环结构。 1H-匪R谱结合HSQC谱显示六个甲基质子信号δΗ 1.83(3H,s)、2.04(3H,s)、0.99(3H,s)、1.58 (3H,s)、1.36(3H,d,J = 6.2Hz)、1.42(3H,s),一个乙酰基甲基质子信号 δΗ 1.96(3H,s),两 个连氧次甲基质子信号δΗ 5.91(lH,s)与3.44(1!14,1 = 6.2他);以上~1?数据可以确认该 化合物为阔苞菊酮衍生物。HMBC谱中!1-12/(:-11、!1-13/(:-11、!1-14/(:-10、!1-15/(:-4的相关信 号可以归属为阔苞菊酮上的甲基片段,C-3位质子信号移向低场说明C-3羟基被酯化,通过 HMBC谱中H-3/C-1' 的相关性得到进一步确认。HMBC谱中H-3 VC-Γ/C-2'/C-4'、H-4'/C-3'、 H-5'/C-2 VC-Γ的相关性以及C-2'与C-3'碳化学位移可以确认结构中存在2'-甲基-2', 3'-环氧-丁酰氧基边链结构,而质子信号δ Η 1.42以及1.36可以归属为H-5'的甲基信号与 Η-4'的甲基信号。NOESY谱中Ηρ-Ι/Η-Η,Ηρ-Ι/Ηυ?/Η-Ιδ以及Η-14/Η-15相关信号表明Η- 3、Η-14和Η-15在阔苞菊酮骨架的同侧,此外Ηα-1/Η-5相关信号暗示Η-5在Η-3、Η-14和Η-15 的异侧。该化合物的相对构型进一步通过X-单晶衍射确认,C-3位的绝对构型通过酸解反应 与Mosher法可以确认为R构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱,以及文献关于相关类型 核磁数据,可基本确定该化合物如下所示,立体构型进一步通过ECD试验确定,理论值与实 验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下:
[0022] 实施例2:药理作用
[0023] 1、材料与方法
[0024] 1.1动物
[0025]昆明种小白鼠,雌雄各半(个别实验用雄性),体质量(20±2)g;WiStar大鼠,雄性, 体质量(200 ± 20) g,均由黑龙江中医药大学实验动物中心提供。
[0026] 1.2试剂与样品
[0027] 醋酸可的松购自中国药品生物制品检定所。化合物(I)自制,制备方法见实施例1。 阿司匹林肠溶片(河南新汇制药有限公司产品);二甲苯、冰醋酸等化学试剂均为分析纯,鸡 蛋清溶液为新鲜配制。
[0028] 1.3仪器
[0029] 自制足趾肿胀测定仪
[0030] 1.4二甲苯所致小鼠耳肿胀实验
[0031]取小鼠50只,雄性,按体质量随机分为5组,每组10只,各组分别为空白对照组、阳 性对照组(阿司匹林,500mg · kg-4和醋酸可的松组(80mg · kg-4、化合物(I)组(80mg · kg 4)、醋酸可的松与化合物(I)组合物组【40mg · kg^1醋酸可的松+40mg · kg^1化合物(I)】。空 白对照组灌服等量生理盐水,其余按照药物给药,灌胃给药连续3天。末次给药30min后,立 即在小鼠左耳前后两面涂抹二甲苯0.05mL,lh后将小鼠脱颈椎处死,沿耳廓基线剪下左右 两耳片,用6mm直径打孔器分别在同一部位打下圆耳片,称两耳重量,计算耳肿胀度。
[0032] 1.5蛋清所致大鼠足肿胀实验
[0033]取大鼠50只,雄性,按体质量随机分成5组(分组同1.4),每组10只。实验前在各鼠 右后足踝关节处作标记,用容积测定法测定各鼠右后足容积两次,取平均值作为正常足容 积。空白对照组灌服等量生理盐水,其余按照药物给药,连续3天,末次给药30min后每只大 鼠右后足跖部皮下注射10%新鲜鸡蛋清生理盐水溶液O.lmL致炎,于致炎后2.Oh测定大鼠 足容积,连续2次,平均值为测定值,计算各鼠致炎前后右后足跖容积变化值、肿胀率及抑制 率。
[0034] 1.6醋酸所致小鼠扭体反应实验
[0035]取小鼠50只,雌雄各半,按体质量随机分为5组(分组及给药量同1.4),每组10只, 各组连续3天灌胃给药,末次给药30min后腹腔注射0.3%HAc溶液0. lmL/10g,观察注射后 15min内小鼠出现扭体的次数。
[0036] 1.7统计学方法
[0037]以均数土标准差(X土s)表示,数据处理用SPSS13.0统计软件进行成组设计t检验。 [0038] 2、实验结果
[0039] 2.1对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响
[0040] 肿胀程度=每鼠左耳片质量一右耳片质量
[0041] 与空白对照组比,阳性对照组小鼠耳肿胀程度显著降低(P<0.01);与空白对照组 比,醋酸可的松组、化合物(I)组小鼠耳肿胀程度降低(P<〇.05);与空白对照组比,醋酸可 的松组和化合物(I)组合物组小鼠耳肿胀程度显著降低(P<〇.01)。结果见表1。
[0042] 2.2对蛋清所致大鼠足肿胀的影响
[0043] 肿胀率=(致炎后足跖容积一致炎前足跖容积)/致炎前足跖容积X 100% ;
[0044] 抑制率=(空白对照组肿胀率一给药组肿胀率)/空白对照组肿胀率X 100%。 [0045]与空白对照组比,阳性对照组大鼠足肿胀度显著降低(P<0.01);与空白对照组 比,醋酸可的松组、化合物(I)组大鼠足肿胀度降低(P<〇.05);与空白对照组比,醋酸可的 松组和化合物(I)组合物组大鼠足肿胀度显著降低(P<〇.01)。结果见表1。
[0046] 2.3对醋酸所致小鼠扭体反应的影响
[0047] 与空白对照组比,阳性对照组小鼠扭体次数显著降低(P<0.01);与空白对照组 比,醋酸可的松组、化合物(I)组小鼠扭体次数降低(P<〇.05);与空白对照组比,醋酸可的 松组和化合物(I)组合物组小鼠扭体次数显著降低(P<〇. 01)。结果见表1。
[0048] 表1对小鼠耳肿胀、大鼠足肿胀、小鼠扭体反应的影响
[0050] 上述结果表明,醋酸可的松、化合物(I)单独作用时,具有抗炎镇痛作用;醋酸可的 松和化合物(I)联合作用时,抗炎镇痛效果进一步提高,可以开发成抗炎镇痛药物。
[0051] 上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明的保护 范围。本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换, 而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
【主权项】
1. 一种具有下述结构式的化合物α),2. -种醋酸可的松的药物组合物,其特征在于:包括醋酸可的松、如权利要求1所述的 化合物(I)和药学上可以接受的载体,制备成需要的剂型。3. 根据权利要求2所述的醋酸可的松的药物组合物,其特征在于:药学上可以接受的载 体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载 体或润滑剂。4. 根据权利要求2所述的醋酸可的松的药物组合物,其特征在于:所述剂型包括片剂、 胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射 剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。5. 权利要求1所述的化合物(I)的制备方法,其特征在于,包含以下操作步骤:(a)将丁 公藤粉碎,用70~90%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙 酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b) 步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂,先用20%乙醇洗脱12个柱体积,再用80%乙醇洗脱 15个柱体积,收集80%洗脱液,减压浓缩得80%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中80%乙醇洗 脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为80:1、40:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度 洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为25:1、20:1 和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合 的反相硅胶分离,用体积百分浓度为65%的甲醇水溶液等度洗脱,收集13~17个柱体积洗 脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(I)。6. 根据权利要求5所述的化合物(I)的制备方法,其特征在于:所述大孔树脂为D101型 大孔吸附树脂。7. 权利要求1所述的化合物(I)在制备抗炎镇痛的药物中的应用。8. 权利要求2~4任一所述的醋酸可的松的药物组合物在制备抗炎镇痛的药物中的应 用。
【文档编号】A61K31/336GK105949151SQ201610380372
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年5月31日
【发明人】蒋灵锟
【申请人】蒋灵锟
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1