一种他司美琼的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种他司美琼的合成方法，所述的合成方法为：化合物(I)经环氧化反应得到化合物(II)；惰性气体保护下，化合物(II)与氰甲基磷酸二乙酯在碱性条件下经环合反应得到化合物(III)；化合物(III)经还原反应得到化合物(IV)；化合物(IV)经丙酰化反应得到他司美琼(V)；本发明路线简单，以4?乙烯基二氢苯并呋喃为原料，经环氧化、环丙烷化、还原和酰化共4步反应制得目标产物他司美琼(V)，大大提高了反应效率，缩短了反应步骤，简化了操作工序，为他司美琼的合成提供了一条新的途径；同时，本发明方法适合工业化生产，具有较大的实际应用价值和社会经济效益；。
【专利说明】
_种他司美琼的合成方法 (一)
技术领域
[0001] 本发明涉及抗失眠药物他司美琼的新合成方法。 (二)
【背景技术】
[0002] 本发明特别涉及具有显著疗效的抗失眠药物他司美琼的合成，他司美琼的结构式 如下：
[0004] 盲人非-24小时睡眠觉醒障碍是一种慢性的昼夜节律(人体生物钟)疾病在盲人中 引起睡眠时间问题。非-24发生在完全失眠的人群中，光线不进入他们的眼睛而他们不能使 其人体生物钟与24小时阴暗周期同步。有此疾病人们可能难以入睡或保持睡眠，而且可能 昏昏沉沉醒来或感觉好像他们需要更多的休息。有非-24人们可能发现他们的睡眠模式逆 转一一在白天需要睡觉而晚上清醒。
[0005] 2014年1月31日FDA批准Vanda制药的Hetlioz(商品名），即他司美琼 (Tasimelteon)胶囊，褪黑激素(melatonin)MTl和MT2受体激动剂，用于治疗完全失明患者 中非-24-小时睡眠觉醒障碍（"非-24"）。
[0006] 在两项临床试验中，他司美琼在若干睡眠和觉醒参数表现出显著改善，包括总睡 眠时间，午睡时间和入睡时间的测量。他司美琼在非-24临床反应量表(非-24CRS)与临床总 体印象的变化量表(CGI-C)的评定结果与安慰剂对照，也有显著改善。他司美琼是Π )Α批准 治疗该疾病的第一种药物，已获得FDA孤儿药资格。
[0007] 目前文献报道他司美琼的合成方法主要有以下几种：
[0008] 1.美国专利(US5856529)以2,3_二氢苯并呋喃-4甲醛1为起始原料，经过与丙二酸 缩合得到了中间体2,再与L-( + )_樟脑内磺酰胺缩合、环丙烷化、还原和氧化合成关键中间 体6,最后通过缩合、还原和乙酰化即得到他司美琼。
[0010] 2.、文献（Elssenstat M A，Bell M R，Dambra T E.J.Med.Chem. ,1995,38(16): 547~550)和美国专利(US5856529)以3-(2-丙烯氧基)-苯甲酸甲酯1为原料经过多步反应 得到中间体二氢苯并呋喃丙烯酰氯2,2与(_)_2,10-樟脑磺内酰胺3缩合得到中间体4,4经 过成环、还原、氧化、氨化得到中间体8,8再与丙酰氯进行酰化反应得到他司美琼。
[0012] 3、专利US123389以2,3_二（羟乙基）苯酚作为原料，经过醇羟基的酰化、成盐、环 合、消除反应得到4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃，然后经环丙烷化、水解、氨化、还原、酰化反 应得到他司美琼。
(三)
【发明内容】
[0014] 本发明的目的是提供一种新的他司美琼的合成方法，以克服现有技术中存在的反 应条件苛刻、操作繁琐、收率低、成品质量不稳定、难以规模化工业生产的问题。
[0015] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0016] -种他司美琼的合成方法，所述的合成方法按如下步骤进行：
[0017] (1)化合物(I)经环氧化反应得到化合物(II);
[0018] (2)惰性气体保护下，化合物（II)与氰甲基磷酸二乙酯在碱性条件下经环合反应 得到化合物(III);
[0019] (3)化合物（III)经还原反应得到化合物（IV);
[0020] (4)化合物(IV)经丙酰化反应得到他司美琼(V)。
[0022]具体的，本发明所述他司美琼(V)的合成方法为：
[0023] (1)有机溶剂A中，化合物（I)在过氧化物、碱性物质A作用下，于-5~40°C (优选0~ 25°C)下反应5~24h，之后反应液A经后处理，得到化合物（II);
[0024]步骤(1)中，所述的化合物（I)与过氧化物、碱性物质A的物质的量之比为1:2~8:3 ~10,优选1:3~6:5~8;
[0025] 所述的过氧化物选自下列之一:双氧水(30wt %~50wt %水溶液）、过氧乙酸、过氧 三氟乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧碳酸钠、过硫酸氢钾；
[0026]所述的碱性物质A选自下列之一:碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾； [0027]所述的有机溶剂A选自：C1~C6的醇、水、乙酸、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或 1，2-二氯乙烷，优选乙腈;所述有机溶剂A的体积用量以化合物（I)的质量计为2~6mL/g;
[0028] 所述反应液A的后处理方法可以为:反应结束后，在冰浴条件下向反应液A中加入 饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭过氧化物(直至用碘化钾淀粉试纸检测不变蓝色为止），然后用 乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤后进行减压浓缩，浓缩物经柱层析分离 (洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚= 10:1，V:V)，得到化合物（II)。
[0029] (2)氮气保护下，将步骤(1)得到的化合物（II)溶于有机溶剂B中，加入碱性物质B、 氰甲基磷酸二乙酯，于25~150°C (优选70~120°C)反应5~12h，之后反应液B经后处理，得 到化合物(III);
[0030] 步骤(2)中，所述的化合物（II)与碱性物质B、氰甲基磷酸二乙酯的物质的量之比 为1:3~12:1~3,优选1:4~8:1~2;
[0031] 所述的碱性物质B选自下列之一：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠、 叔戊醇钾、正丁基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾、氢化钠、 氣基纳；
[0032] 所述的有机溶剂B选自：甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、二甲 基亚砜或N，N_二甲基甲酰胺，优选四氢呋喃;所述有机溶剂B的体积用量以化合物（II)的质 量计为3~10mL/g ;
[0033] 所述反应液B的后处理方法可以为：反应结束后，反应液降至室温，加入水（溶解 盐），然后用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤后进行减压浓缩，浓缩物经柱 层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚= 8:1，V:v)，得到化合物（III)。
[0034] (3)步骤(2)得到的化合物(III)经催化氢化还原或还原剂还原，得到化合物(IV);
[0035] 步骤(3)中，所述催化氢化还原的方法具体为:将化合物（III)溶于有机溶剂C中， 加入加氢催化剂，通入氢气，在〇~80°C (优选20~50°C)、氢气压力2~8MPa(优选4~6MPa) 下反应3~24h，之后滤除加氢催化剂，滤液减压蒸除溶剂，得到化合物(IV);
[0036] 所述的加氢催化剂为雷尼镍、钯碳或铂碳;所述加氢催化剂的质量用量为化合物 (III)质量的5%~30%，优选10%~20% ;
[0037] 所述还原剂还原的方法具体为:有机溶剂C中，化合物(III)在还原剂体系作用下， 于0~35 °C (优选5~15 °C)反应1~5h，之后反应液C经常规后处理，得到化合物（IV);
[0038]所述的还原剂体系选自下列(a)~（c)之一：
[0039] (a)无水氯化镍与硼氢化物体系:所述无水氯化镍的质量用量为化合物（III)质量 的0.5~1.5倍(优选0.7~1倍），所述化合物(III)与硼氢化物的物质的量之比为1:2~6，优 选2~4;所述的硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙、氰基硼 氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种；
[0040] (b)雷尼镍与氢氧化钠、硼氢化物体系：所述雷尼镍的质量用量为化合物（III)质 量的5%~30% (优选10%~20% )，所述化合物（III)与氢氧化钠、硼氢化物的物质的量之 比为1 :〇. 1~0.6:1~6,优选1:0.2~0.4:2~4;所述的硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、 硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种；
[0041] (c)单一氢化铝锂体系:所述化合物（III)与氢化铝锂的物质的量之比为1:1~4， 优选1:2~3;
[0042]所述催化氢化还原或还原剂还原的方法中，所述的有机溶剂C选自：甲醇、乙醇、异 丙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯;所述有机溶剂C的体 积用量以化合物（III)的质量计为1~5mL/g。
[0043] (4)将步骤(3)得到的化合物(IV)溶于有机溶剂D中，加入碱性物质C、丙酰化试剂， 于-10~60°C (优选0~20°C)反应3~10h，之后反应液D经后处理，得到他司美琼(V);
[0044] 步骤(4)中，所述的化合物（IV)与丙酰化试剂、碱性物质C的物质的量之比为1:1~ 2:1~4,优选1:1~1.5:1~3;
[0045] 所述的丙酰化试剂选自：丙酰氯、丙酸酐或丙酸；
[0046]所述的碱性物质C为有机碱或无机碱，所述的有机碱为二乙胺、三乙胺、二异丙胺、 二异丙基乙基胺、吡啶、2,6_甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、哌啶、N-甲基吗啉中的一种或两种 以上任意比例的混合物;所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、 氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上任意比例的混合物；
[0047]所述的有机溶剂D选自：甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、丙 酮、二氯甲烷、氯仿或1，2_二氯乙烷;所述有机溶剂D的体积用量以化合物(IV)的质量计为1 ~5mL/g;
[0048]所述反应液D的后处理方法可以为:反应结束后，在反应液D中加入水(溶解盐），然 后用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤后进行减压浓缩，浓缩物经柱层析 (洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚= 5:1，V:v)分离，得到他司美琼(V)。
[0049]本发明中，术语"反应液A"、"反应液B"、"反应液(Τ'、"反应液D"没有特殊的含义，标 记为"A"、"Β"、"(Τ'、"D"是用于区分不同反应步骤中所提到的反应液;术语"有机溶剂Α"、"有 机溶剂Β"、"有机溶剂f、"有机溶剂D"、"碱性物质Α"、"碱性物质Β"、"碱性物质f与之同理。
[0050] 本发明的优点如下：
[0051] 本发明路线简单，以4-乙烯基二氢苯并呋喃为原料，经环氧化、环丙烷化、还原和 酰化共4步反应制得目标产物他司美琼(V)，大大提高了反应效率，缩短了反应步骤，简化了 操作工序，为他司美琼的合成提供了一条新的途径。同时，本发明方法具有反应条件温和、 操作简便、收率高、选择性好、生产成本低、产品质量好的优点，适合工业化生产，具有较大 的实际应用价值和社会经济效益。 (四）【具体实施方式】
[0052] 下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于 此。
[0053]实施例1:化合物(II)的制备
[0054] 取100mL单口烧瓶，依次加入4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃（5.0g，34.2mmol)，乙腈 (25mL)，30 %双氧水(20 · 8mL)，碳酸氢钠（11 · 5g，136 · 8mL)，室温下搅拌1 Oh，TLC监控反应完 全。冰浴条件下滴加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭，然后再用乙酸乙酯（1 〇〇mL)萃取，有机相用 水(50mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，减压浓缩，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚= 10:1， v:v)纯化，得黄色液体化合物(II)5.0g，收率为91 %。
[0055] 4 匪R(500MHz，CDC13) :S = 2.84(dd，Ji = 2.6Hz，j2 = 5.6Hz，lH)，3.14(dd，Ji = 4.2Hz j2 = 5.6Hz,lH),3.27(t ,J = 8.7Hz,2H),3.84-3.86(m,lH),4.60(t ,J = 8.8Hz,2H), 6.71- 6.76(m,2H),7.12(t ,J = 7.9Hz,lH).
[0056] 实施例2:化合物(II)的制备
[0057] 取50mL单口烧瓶，加入4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃（3 . Og，20.5mmol)，二氯甲烷 (151111^)，碳酸钾（15.68，113.〇1]1111〇1)，室温下边搅拌边加入60%间氯过氧苯甲酸（10.6区， 61.5mmol)固体，搅拌反应10h，TLC监控反应完全。滴加饱和亚硫酸氢钠溶液进行淬灭，然后 再用乙酸乙酯（50mL)萃取，有机相用水(30mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，减压浓缩，柱层析 (洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=10:1， V:V)纯化，得到黄色液体化合物（11)2.7g，收率为 80% 〇
[0058] 4 匪R(500MHz，CDC13) :S = 2.84(dd，Ji = 2.6Hz，j2 = 5.6Hz，lH)，3.14(dd，Ji = 4.2Hz j2 = 5.6Hz,lH),3.27(t ,J = 8.7Hz,2H),3.84-3.86(m,lH),4.60(t ,J = 8.8Hz,2H), 6.71- 6.76(m,2H),7.12(t ,J = 7.9Hz,lH).
[0059] 实施例3:化合物(III)的制备
[0060] 取50mL三口烧瓶，将化合物（II) (2.Og，12.3mmol)完全溶于四氢呋喃（15mL)，加入 氰甲基磷酸二乙酯(2.2g，12.4mmol)，甲醇钠(5.3g，98. lmmol)，抽真空并氮气保护，在80°C 下回流，反应8h，TLC监测反应完全。反应液冷却至室温，加入水（10mL)，然后用乙酸乙酯 (50mL)萃取，萃取所得有机相用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤。收集有机相减压浓缩得 到棕色粘稠物，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚= 8:1，v:v)纯化，得到白色固体2. lg，收 率 92 %。
[0061] FT-IR(KBr)u:773,984,1237,1439,1457,1478,1592,1612,2238,2898,2971cm -1； 4匪1?(5001抱，。〇(：13):6 = 1.40-1.48(111，1!〇，1.54-1.58(111，1!〇，1.60-1.64(111，1!〇,2.52-2.56(m,lH),3.27-3.31(m,2H),4.63(t ,J = 8.8Hz,2H),6.39(d ,J = 7.8Hz,lH),6.71(d ,J = 8·0Ηζ，1Η)，7.07(t，J = 8.0Hz，lH) ;13C 匪R(125MHz，CDC13) :δ = 5·4，14·3,22·7,28·3， 71.0. 77.0.108.3.115.9.120.9.126.9.128.4.134.1，160.0;EI-MS:185.0([M]+).
[0062] 实施例4:化合物(III)的制备
[0063] 取50mL三口烧瓶，将化合物（II) (2.5g，15.4mmol)完全溶于四氢呋喃（15mL)，加入 氰甲基磷酸二乙酯(2.78，15.41111]1〇1)，叔丁醇钠(8.58,77.0_31)，抽真空并氮气保护，在80 °C下回流，反应6h，TLC监测反应完全。反应液冷却至室温，加入水（15mL)，然后用乙酸乙酯 (50mL)萃取，萃取所得有机相用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤。收集有机相减压浓缩得 到棕色粘稠物，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚= 8:1，v:v)纯化，得到白色固体2.3g，收 率 81 %。
[0064] FT-IR(KBr)u:773,984,1237,1439,1457,1478,1592,1612,2238,2898,2971cm -1； 4匪1?(5001抱，。〇(：13):6 = 1.40-1.48(111，1!〇，1.54-1.58(111，1!〇，1.60-1.64(111，1!〇,2.52-2.56(m,lH),3.27-3.31(m,2H),4.63(t ,J = 8.8Hz,2H),6.39(d ,J = 7.8Hz,lH),6.71(d ,J = 8·0Ηζ，1Η)，7.07(t，J = 8.0Hz，lH) ;13C 匪R(125MHz，CDC13) : δ = 5.4,14.3,22.7,28.3, 71.0. 77.0.108.3.115.9.120.9.126.9.128.4.134.1，160.0;EI-MS:185.0([M]+).
[0065] 实施例5:化合物（III)的制备
[0066] 取50mL三口烧瓶，将化合物（II) (1.5g，9.3mmo 1)完全溶于四氢呋喃（lOmL)，加入 氰甲基磷酸二乙酯（1.7g，9.3mmol)，正丁基锂（1.8g，27.9mmol)，抽真空并氮气保护，在80 °C下回流，反应5h，TLC监测反应完全。反应液冷却至室温，加入水（8mL)，然后用乙酸乙酯 (40mL)萃取，萃取所得有机相用水(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤。收集有机相减压浓缩得 到黄色粘稠物，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚=8:1，v: v)纯化，得到白色固体1.5g，收 率 87%〇
[0067] FT-IR(KBr)u:773,984,1237,1439,1457,1478,1592,1612,2238,2898,2971cm -1； 4匪1?(5001抱，。〇(：13):6 = 1.40-1.48(111，1!〇，1.54-1.58(111，1!〇，1.60-1.64(111，1!〇,2.52-2.56(m,lH),3.27-3.31(m,2H),4.63(t ,J = 8.8Hz,2H),6.39(d ,J = 7.8Hz,lH),6.71(d ,J = 8·0Ηζ，1Η)，7.07(t，J = 8.0Hz，lH) ;13C 匪R(125MHz，CDC13) : δ = 5.4,14.3,22.7,28.3, 71.0. 77.0.108.3.115.9.120.9.126.9.128.4.134.1，160.0;EI-MS:185.0([M]+).
[0068] 实施例6:化合物（III)的制备
[0069] 取50mL三口烧瓶，将化合物（II) (2.2g，13.6mmol)完全溶于四氢呋喃（15mL)，加入 氰甲基磷酸二乙酯(2.4g，13.6mmol)，氢化钠（1.3g，54.4mmol)，抽真空并氮气保护，在80°C 下回流，反应7h，TLC监测反应完全。反应液冷却至室温，加入水（12mL)，然后用乙酸乙酯 (45mL)萃取，萃取所得有机相用水(30mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤。收集有机相减压浓缩得 到棕色粘稠物，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚= 8:1，v:v)纯化，得到白色固体1.95g， 收率 78^^1^11^(1^00:773,984,1237,1439,1457,1478,1592,1612,2238,2898,29710^ 1 NMR(500MHz，αχη3):δ = 1.40-1 ·48(ι?，1H)，1.54-1 ·58(ι?，1H)，1.60-1 ·64(ι?，1H) ,2.52-2.56(m,lH),3.27-3.31(m,2H),4.63(t ,J = 8.8Hz,2H),6.39(d ,J = 7.8Hz,lH),6.71(d ,J = 8.0Hz，1H)，7.07(t，J = 8.0Hz，lH) ;13C 匪R(125MHz，CDC13) : δ = 5.4,14.3,22.7,28.3, 71.0. 77.0.108.3.115.9.120.9.126.9.128.4.134.1，160.0;EI-MS:185.0([M]+).
[0070] 实施例7:化合物(III)的制备
[0071] 取50mL三口烧瓶，将化合物（II) (3.1 g，19. lmmo 1)完全溶于甲苯(20mL)，加入氰甲 基磷酸二乙酯（3.4g，19.2mmol)，甲醇钠(5. lg，95.5mmol)，抽真空并氮气保护，在115°C下 回流，反应6h，TLC监测反应完全。反应液冷却至室温，加入水（20mL)，然后用乙酸乙酯 (70mL)萃取，萃取所得有机相用水(35mL)、饱和食盐水(25mL)洗涤。收集有机相减压浓缩得 到黑色粘稠物，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚= 8:1，v:v)纯化，得到白色固体2.7g，收 率 74%。
[0072] FT-IR(KBr)u:773,984,1237,1439,1457,1478,1592,1612,2238,2898,2971cm -1； 4匪1?(5001抱，。〇(：13):6 = 1.40-1.48(111，1!〇，1.54-1.58(111，1!〇，1.60-1.64(111，1!〇,2.52-2.56(m,lH),3.27-3.31(m,2H),4.63(t ,J = 8.8Hz,2H),6.39(d ,J = 7.8Hz,lH),6.71(d ,J = 8·0Ηζ，1Η)，7.07(t，J = 8.0Hz，lH) ;13C 匪R(125MHz，CDC13) : δ = 5.4,14.3,22.7,28.3, 71.0. 77.0.108.3.115.9.120.9.126.9.128.4.134.1，160.0;EI-MS:185.0([M]+).
[0073] 实施例8:化合物(III)的制备
[0074] 取50mL三口烧瓶，将化合物（II) (2.6g，16.Ommo 1)完全溶于1，4-二氧六环(20mL)， 加入氰甲基磷酸二乙酯(2.88，16.0_31)，甲醇钠(4.38,80.0_31)，抽真空并氮气保护，在 102°C下回流，反应7.5h，TLC监测反应完全。反应液冷却至室温，加入水（16mL)，然后用乙酸 乙酯(60mL)萃取，萃取所得有机相用水(30mL)、饱和食盐水(25mL)洗涤。收集有机相减压浓 缩得到黑色粘稠物，柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚= 8:1，v:v)纯化，得到白色固体 2.3g，收率 77%。
[0075] FT-IR(KBr)u:773,984,1237,1439,1457,1478,1592,1612,2238,2898,2971cm -1； 4匪1?(5001抱，。〇(：13):6 = 1.40-1.48(111，1!〇，1.54-1.58(111，1!〇，1.60-1.64(111，1!〇,2.52-2.56(m,lH),3.27-3.31(m,2H),4.63(t ,J = 8.8Hz,2H),6.39(d ,J = 7.8Hz,lH),6.71(d ,J = 8·0Ηζ，1Η)，7.07(t，J = 8.0Hz，lH) ;13C 匪R(125MHz，CDC13) : δ = 5.4,14.3,22.7,28.3, 71.0. 77.0.108.3.115.9.120.9.126.9.128.4.134.1，160.0;EI-MS:185.0([M]+).
[0076] 实施例9:化合物(III)的制备
[0077] 取50mL三口烧瓶，将化合物（II) (1 · 6g，9 · 9mmol)完全溶于N，N-二甲基甲酰胺 (151111^)，加入氰甲基磷酸二乙酯（1.88，10.2_31)，甲醇钠(2.78,50.0_31)，抽真空并氮气 保护，在150 °C下回流，反应5h，TLC监测反应完全。反应液冷却至室温，加入水（10mL)，然后 用乙酸乙酯(30mL)萃取，萃取所得有机相用水（15mL)、饱和食盐水（15mL)洗涤。收集有机相 减压浓缩得到黑色粘稠物，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚= 8:1，v:v)纯化，得到白色 固体1.48，收率77%。
[0078] FT-IR(KBr)u:773,984,1237,1439,1457,1478,1592,1612,2238,2898,2971cm -1； 4匪1?(5001抱，。0(：13):6 = 1.44-1.49(111，1!〇，1.54-1.58(111，1!〇，1.6〇-1.64(111，1!〇,2.52-2.56(m,lH),3.27-3.31(m,2H),4.63(t ,J = 8.8Hz,2H),6.39(d ,J = 7.8Hz,lH),6.71(d ,J = 8·0Ηζ，1Η)，7.07(t，J = 8.0Hz，lH) ;13C 匪R(125MHz，CDC13) : δ = 5.4,14.3,22.7,28.3, 71.0. 77.0.108.3.115.9.120.9.126.9.128.4.134.1，160.0;EI-MS:185.0([M]+).
[0079] 实施例10:化合物(IV)的制备
[0080] 于50mL三口烧瓶中，将化合物（III)(3.3g，17.8mmo 1)溶于无水乙醇（15mL)，加入 无水氯化镍（2.4 g，18.5 m m ο 1)，在冰水浴中预冷至5 °C，再分次加入硼氢化钠（1 . 3 g， 37.6mmol)，搅拌反应3h，TLC监测反应完全。ImoVL盐酸调pH至5,减压蒸馏除去乙醇，水相 用氨水再调pH至10，然后用乙酸乙酯（30mL)萃取2次，萃取所得有机相用水（15mL)、饱和食 盐水(1 OmL)洗涤。减压蒸除溶剂得到白色固体化合物（IV) 3.2g，收率95.0 %。
[0081] 咕匪1?(5001!^，0)(：13)6 = 0.97((1，了 = 4.9!^，2!〇，1.38(8，1!〇，1.85(8，1!〇,2.84-2.88(m,lH),3.05-3.09(m,lH),3.15-3.18(m,2H),4.49(s,2H),6.42(d,J=7.0Hz,lH), 6.58(d ,J = 7.4Hz,lH),7.01(s,lH).
[0082] 实施例11:化合物（IV)的制备
[0083] 于50mL三口烧瓶中，将化合物（III)(3.5g，18· 9mmo 1)溶于甲醇（16mL)，加入Ο · 4g 雷尼镍（靖江市宏鹏催化剂有限公司，型号：RC-2L，规格：40-60目），氢氧化钠（0.2g， 5.0mmol)，在冰浴中预冷至0°C，分次加入硼氢化钠（1.5g，40. lmmol)，搅拌反应3h，TLC监测 反应完全。lmol/L盐酸调pH至5,减压蒸馏除去甲醇，水相用氨水再调pH至10,然后用乙酸乙 酯（30mL)萃取2次，萃取所得有机相用水（15mL)、饱和食盐水（10mL)洗涤。减压蒸除溶剂得 到化合物(IV)3. lg，收率87%。
[0084] 咕匪1?(5001!^，0)(：13)6 = 0.97((1，了 = 4.9!^，2!〇，1.38(8，1!〇，1.85(8，1!〇,2.84-2.88(m,lH),3.05-3.09(m,lH),3.15-3.18(m,2H),4.49(s,2H),6.42(d,J=7.0Hz,lH), 6.58(d ,J = 7.4Hz,lH),7.01(s,lH).
[0085] 实施例12:化合物(IV)的制备
[0086] 于50mL单口烧瓶中，将化合物（III)(3.0g，15.9mmo 1)溶于乙酸乙酯（15mL)，加入 0.6g 10 %钯碳(含水份50 % )，室温下，抽真空，加氢气(5MPa)搅拌反应15h，TLC监测反应完 全。抽滤，回收钯碳，收集有机相减压蒸除溶剂得到化合物(IV)2.9g，收率95%。
[0087] 咕匪1?(5001!^，0)(：13)6 = 0.97((1，了 = 4.9!^，2!〇，1.38(8，1!〇，1.85(8，1!〇,2.84-2.88(m,lH),3.05-3.09(m,lH),3.15-3.18(m,2H),4.49(s,2H),6.42(d,J=7.0Hz,lH), 6.58(d ,J = 7.4Hz,lH),7.01(s,lH).
[0088] 实施例13:化合物(IV)的制备
[0089] 于50mL单口烧瓶中，将化合物（111)(3.(^，15.9111111〇1)溶于乙酸乙酯（151^)，加入 雷尼镍(0.4g)，室温下，抽真空，加氢气(4MPa)搅拌反应7h，TLC监测反应完全。抽滤，收集有 机相减压蒸除溶剂得到化合物(IV)2.8g，收率92%。
[0090] 咕匪1?(5001!^，0)(：13)6 = 0.97((1，了 = 4.9!^，2!〇，1.38(8，1!〇，1.85(8，1!〇,2.84-2.88(m,lH),3.05-3.09(m,lH),3.15-3.18(m,2H),4.49(s,2H),6.42(d,J=7.0Hz,lH), 6.58(d ,J = 7.4Hz,lH),7.01(s,lH).
[0091] 实施例14:化合物(IV)的制备
[0092] 于50mL单口烧瓶中，将化合物（III)(2.Og，10.8mmo 1)溶于四氢呋喃(9mL)，在冰浴 预冷15min，加入氢化锂铝(0.8g，21. Ommol)，搅拌反应0.5h，撤去冰浴，继续搅拌3h，TLC监 测反应完全。在反应液中滴加冰水至无气泡产生，然后用乙酸乙酯（30mL)萃取2次，萃取所 得有机相用水（15mL)、饱和食盐水（10mL)洗涤。收集有机相减压蒸除溶剂得到化合物（IV) 1.8g，收率 90%。
[0093] 咕匪1?(5001!^，0)(：13)6 = 0.97((1，了 = 4.9!^，2!〇，1.38(8，1!〇，1.85(8，1!〇,2.84-2.88(m,lH),3.05-3.09(m,lH),3.15-3.18(m,2H),4.49(s,2H),6.42(d,J=7.0Hz,lH), 6.58(d ,J = 7.4Hz,lH),7.01(s,lH).
[0094] 实施例15:化合物(V)的制备
[0095] 取lOOmL单口烧瓶，将化合物（IV) (4.5g，23.8mmol)溶于二氯甲烷（20mL)中，加入 三乙胺（4.88,47.7臟〇1)，丙酰氯（2.98,32.3111111〇1)，室温搅拌411，11(：监测反应完全。用乙酸 乙酯(50mL)萃取，有机相分别用2mo 1 /L盐酸(20mL)洗三次，饱和碳酸氢钠(20mL)洗三次，然 后再用水(25mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相减压浓缩，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯:石 油醚=5:1，v: v)纯化，得到白色固体化合物(V)5.4g，收率92.5%。
[0096] IR( film): 985,1230,1459,1590,1613,1647,2926,2974,3070cm-S1!! NMR (δΟΟΜΗζ^Ο?^)1!! NMR(500MHz，CDC13):S = 0.90-0.94(m，lH) ,0.95-1.00(m，lH)，1.18(t，J = 7.6Hz，3H)，1.32-1.36(m，lH)，l .73-1.76(m，1H)，2.22(q，J = 7.6Hz，2H)，3.22-3.26(m, 2H) ,3.28-3.37(m,2H) ,4.60(t ,J = 8.7Hz,2H) ,5.72(br s , 1H), 6.35(d ,J = 7.8Hz , 1H), 6.62(d，J = 7.9Hz，lH)，7.03(t，J = 7.9Hz，lH) ;13C 匪R(125MHz，CDC13) :δ = 9·9，13·4, 19.7.21.7.28.6.29.7.43.5.71.0. 106.8.115.7.126.0.128.2.138.9.159.6.173.8.
[0097] 实施例16:化合物(V)的制备
[0098] 取100mL单口烧瓶，将化合物（IV) (4· 2g，22 · 2mmo 1)溶于二氯甲烷（20mL)中，加入 三乙胺(4.5g，44.6mmo 1)，丙酸酐（3.25g，25. Ommo 1)，室温搅拌6h，TLC监测反应完全。用乙 酸乙酯(50mL)萃取，有机相分别用2mol/L盐酸(20mL)洗三次，饱和碳酸氢钠(20mL)洗三次， 然后再用水(25mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相减压浓缩，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯： 石油醚= 5:l，v:v)纯化，得到白色固体化合物(V)4.8g，收率88%。
[0099] IR( film): 985,1230,1459,1590,1613,1647,2926,2974,3070cm-S1!! NMR (δΟΟΜΗζ^Ο?^)1!! NMR(500MHz，CDC13):S = 0.90-0.94(m，lH) ,0.95-1.00(m，lH)，1.18(t，J = 7.6Hz，3H)，1.32-1.36(m，lH)，l .73-1.76(m，1H)，2.22(q，J = 7.6Hz，2H)，3.22-3.26(m, 2H) ,3.28-3.37(m,2H) ,4.60(t ,J = 8.7Hz,2H) ,5.72(br s , 1H), 6.35(d ,J = 7.8Hz , 1H), 6.62(d，J = 7.9Hz，lH)，7.03(t，J = 7.9Hz，lH) ;13C 匪R(125MHz，CDC13) :δ = 9·9，13·4, 19.7.21.7.28.6.29.7.43.5.71.0. 106.8.115.7.126.0.128.2.138.9.159.6.173.8.
[0100] 实施例17:化合物(V)的制备
[0101] 取100mL单口烧瓶，将化合物（1￥)(5.18,27.〇!11111〇1)溶于二氯甲烷(251^)中，加入 N-甲基吗啉(4.4g，43. lmmo 1)，丙酰氯(2.8g，30.4mmol)，室温搅拌5.5h，TLC监测反应完全。 用乙酸乙酯（50mL)萃取，有机相分别用2mol/L盐酸(30mL)洗三次，饱和碳酸氢钠(20mL)洗 三次，然后再用水(25mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相减压浓缩，柱层析(洗脱剂为乙酸 乙酯:石油醚= 5:1，V:V)纯化，得到白色固体化合物(V)5.7g，收率87%。
[0102] IR( film): 985,1230,1459,1590,1613,1647,2926,2974,3070cm-S1!! NMR (δΟΟΜΗζ^Ο?^)1!! NMR(500MHz，CDC13):S = 0.90-0.94(m，lH) ,0.95-1.00(m，lH)，1.18(t，J = 7.6Hz，3H)，1.32-1.36(m，lH)，l .73-1.76(m，1H)，2.22(q，J = 7.6Hz，2H)，3.22-3.26(m, 2H) ,3.28-3.37(m,2H) ,4.60(t ,J = 8.7Hz,2H) ,5.72(br s , 1H), 6.35(d ,J = 7.8Hz , 1H), 6.62(d，J = 7.9Hz，lH)，7.03(t，J = 7.9Hz，lH) ;13C 匪R(125MHz，CDC13) :δ = 9·9，13·4, 19.7.21.7.28.6.29.7.43.5.71.0. 106.8.115.7.126.0.128.2.138.9.159.6.173.8.
[0103] 需要指出的是，上述实验实施例仅为说明本发明的构思及特点，其目的是让熟悉 本发明的人了解本实验并据以实施，并不能限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实 质作出的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
【主权项】
1. 一种他司美琼的合成方法，其特征在于，所述的合成方法按如下步骤进行： (1) 化合物(I)经环氧化反应得到化合物(II); (2) 惰性气体保护下，化合物（II)与氰甲基磷酸二乙酯在碱性条件下经环合反应得到 化合物(III); (3) 化合物（III)经还原反应得到化合物（IV); (4) 化合物(IV)经丙酰化反应得到他司美琼(V);2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤(1)为： (1) 有机溶剂A中，化合物（I)在过氧化物、碱性物质A作用下，于-5~40°C下反应5~ 24h，之后反应液A经后处理，得到化合物（II); 所述的化合物(I)与过氧化物、碱性物质A的物质的量之比为1:2~8:3~10; 所述的过氧化物选自下列之一:双氧水、过氧乙酸、过氧三氟乙酸、过氧苯甲酸、间氯过 氧苯甲酸、过氧碳酸钠、过硫酸氢钾； 所述的碱性物质A选自下列之一:碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾； 所述的有机溶剂A选自：C1~C6的醇、水、乙酸、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1，2_ 二氯乙烧。3. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂A的体积用量以化合物（I) 的质量计为2~6mL/g。4. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤(2)为： (2) 氮气保护下，将步骤(1)得到的化合物（II)溶于有机溶剂B中，加入碱性物质B、氰甲 基磷酸二乙酯，于25~150°C反应5~12h，之后反应液B经后处理，得到化合物（III); 所述的化合物(Π )与碱性物质B、氰甲基磷酸二乙酯的物质的量之比为1:3~12:1~3; 所述的碱性物质B选自下列之一：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠、叔戊 醇钾、正丁基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾、氢化钠、氨基 钠； 所述的有机溶剂B选自：甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚 砜或N，N-二甲基甲酰胺。5. 如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂B的体积用量以化合物 (Π )的质量计为3~10mL/g。6. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤(3)为： (3) 步骤(2)得到的化合物(III)经催化氢化还原或还原剂还原，得到化合物(IV); 所述催化氢化还原的方法为： 将化合物（III)溶于有机溶剂C中，加入加氢催化剂，通入氢气，在0~80°C、氢气压力2 ~8MPa下反应3~24h，之后滤除加氢催化剂，滤液减压蒸除溶剂，得到化合物(IV); 所述的加氢催化剂为雷尼镍、钯碳或铂碳;所述加氢催化剂的质量用量为化合物（III) 质量的5%~30%; 所述还原剂还原的方法为： 有机溶剂C中，化合物（III)在还原剂体系作用下，于0~35°C反应1~5h，之后反应液C 经常规后处理，得到化合物（IV); 所述的还原剂体系选自下列(a)~(c)之一： (a) 无水氯化镍与硼氢化物体系：所述无水氯化镍的质量用量为化合物（III)质量的 0.5~1.5倍，所述化合物（III)与硼氢化物的物质的量之比为1:2~6;所述的硼氢化物选自 硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠 中的至少一种； (b) 雷尼镍与氢氧化钠、硼氢化物体系：所述雷尼镍的质量用量为化合物（III)质量的 5%~30%，所述化合物（III)与氢氧化钠、硼氢化物的物质的量之比为1:0.1~0.6:1~6; 所述的硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙、氰基硼氢化钠、 三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种； (c) 单一氢化铝锂体系:所述化合物（III)与氢化铝锂的物质的量之比为1:1~4; 所述催化氢化还原或还原剂还原的方法中，所述的有机溶剂C选自：甲醇、乙醇、异丙 醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。7. 如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂C的体积用量以化合物 (ΠΙ)的质量计为1~5mL/g。8. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤(4)为： (4)将步骤(3)得到的化合物（IV)溶于有机溶剂D中，加入碱性物质C、丙酰化试剂，于_ 10~60°C反应3~10h，之后反应液D经后处理，得到他司美琼(V); 所述的化合物(IV)与丙酰化试剂、碱性物质C的物质的量之比为1:1~2:1~4; 所述的丙酰化试剂选自：丙酰氯、丙酸酐或丙酸； 所述的碱性物质C为有机碱或无机碱，所述的有机碱为二乙胺、三乙胺、二异丙胺、二异 丙基乙基胺、吡啶、2,6_甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、哌啶、N-甲基吗啉中的一种或两种以上 任意比例的混合物;所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧 化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上任意比例的混合物； 所述的有机溶剂D选自：甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二 氯甲烷、氯仿或1，2_二氯乙烷。9. 如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂D的体积用量以化合物 (IV)的质量计为1~5mL/g。10. 式(III)所示的化合物：
【文档编号】C07D307/79GK105949153SQ201610306215
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年5月10日
【发明人】张兴贤, 宓森阳, 孙鑫哲
【申请人】浙江工业大学