咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐及其制备方法和应用

咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐及其制备方法和应用
【专利摘要】本发明提供一种咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐及其制备方法和应用。该咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐具有如下通式(1)，该通式(1)中，R1选自于?CHO、?M1OH、?OM2、?CH2?NH?M3、?COOM2或?O?CH2?NH?M3，且M1为低级亚烷基、M2为低级烷基、M3为与?NH?形成五元或六元环的烃基；R2选自于氢、低级烷基、低级烷氧基、苄基、羟基、巯基、酯基、酰基或酰胺基。本发明提供的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐水溶解度较好，作为小分子的微管蛋白抑制剂不仅具有抗微管作用，还具有优异的体内抗肿瘤活性，同时该咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐分子量小，合成简单且毒副作用小。
【专利说明】
咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐及其制备方法和应用
技术领域
[0001] 本发明涉及一种咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐及其制备方法和应用，属于医药技 术领域。
【背景技术】
[0002] 随着肿瘤生物学研究的飞速发展以及科学家对肿瘤致病机制认识的不断深入，新 的抗肿瘤治疗靶点和具有新型作用机制的抗肿瘤药物日益成为研发的热点。这些新型的抗 肿瘤药物，如化疗增敏剂、蛋白酶抑制剂、血管生成抑制剂、受体拮抗剂等，利用肿瘤生长和 转移过程中的生物学特性，选择性的抑制肿瘤细胞生长和转移过程，可以在一定程度上克 服细胞毒性药物在治疗实体瘤方面的局限性，从而在肿瘤治疗中显示出广泛的应用前景。 肿瘤细胞具有快速增殖能力，通过有丝分裂来维持细胞的形态、功能和增殖，若阻断有丝分 裂的过程即可导致肿瘤细胞增值受阻，基于微管在有丝分裂过程中发挥的重要作用，以微 管为靶点的抗肿瘤药物成为研究的热点。
[0003] 微管(Microtubule,MT)是由微管蛋白（Tubulin)装配而成的长丝管状结构，广泛 存在于真核细胞中，呈网状和束状分布。微管与其他蛋白共同组装成纺锤体、基粒、中心粒、 纤毛、鞭毛、轴突和神经管等结构，在维持细胞形态、细胞增殖、物质运输及信号转导等方面 扮演着重要角色，是抗肿瘤药物重要靶点之一。
[0004] 微管蛋白由分别含有455个氨基酸的α亚基和450个氨基酸的β亚基组成，分子量约 为110-kDaw亚基和β亚基上分别有一个三磷酸鸟苷(GTP)的结合位点，其中，结合在α亚基 上的GTP不发生水解，只有结合在β亚基上的GTP在装配过程中水解为二磷酸鸟苷(GDP)，为 装配提供能量的同时也控制着聚集方向。
[0005] 微管蛋白抑制剂可以通过与微管蛋白的特殊位点相结合，抑制微管的聚合或解 聚，使肿瘤细胞有丝分裂过程中纺锤体难以形成，细胞周期阻断在Μ期，并进一步诱导肿瘤 细胞凋亡。按其与微管蛋白的结合位点不同大致分为三类:紫杉醇位点抑制剂、长春新碱位 点抑制剂和秋水仙碱位点抑制剂。目前，紫杉醇和长春碱类抗肿瘤药物在癌症治疗方面占 据了重要地位，但也存在以下弊端:作为一种大的天然产物，其合成的难度很大，生物利用 度差，有毒副作用，特别是多重耐药的糖蛋白（P-gp)的出现，使其治疗的有效性受到了严重 的挑战，在某种程度上限制了紫杉醇和长春碱类微管蛋白抑制剂的开发和应用。因此，合成 新型的具有良好药理学性质的、对各类肿瘤细胞有效的小分子微管蛋白抑制剂是非常有必 要的。

【发明内容】

[0006] 本发明提供一种咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其作为小分子的微管蛋白抑制剂 不仅具有抗微管作用，还具有显著的抗肿瘤活性，同时该咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐分 子量小，合成简单且毒副作用小。
[0007] 本发明还提供了制备该类咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐的方法。
[0008] 本发明还提供了含有该咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐作为活性成分的药物组合 物。
[0009] 本发明还提供了该类咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐作为抗肿瘤药物的应用，其可 以作为微管蛋白抑制剂，尤其是治疗实体肿瘤中的应用，包括与其它抗肿瘤的化疗药物和 放疗等的联合应用。
[0010] 本发明首先提供一种咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其具有如下通式(1):
[0012] 其中，Ri选自于-CH0、-MlOH、-0M2、-CH2-NH-M3、-C00M2或-O-CH2-NH-M3，且 Ml为低级 亚烷基、M2为低级烷基、M3为与-NH-形成五元或六元环的烃基；
[0013] 办选自于氢、低级烷基、低级烷氧基、苄基、羟基、巯基、酯基、酰基或酰胺基。
[0014] 本发明中所述的"低级烷基"尤其是指碳原子数在1-6的直链或支链的烷基或环烷 基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环 丁基、正戊基、异戊基、环戊基、正己基、异己基、环己基等。上述具有通式（1)的化合物中例 如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
[0015] 所述的"低级亚烷基"尤其是指碳原子数在1-6的直链或支链的亚烷基或亚环烷 基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚环丁基、亚戊基、亚异戊 基、亚环戊基、亚己基、亚异己基、亚环己基等。上述具有通式（1)的化合物中例如可为亚甲 基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基等。
[0016] "低级烷氧基"指碳原子数为1-6个的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧 基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基等。 上述具有通式(1)的化合物中例如可为甲氧基、乙氧基或丙氧基等
[0017] "酰胺基"可以是甲基酰胺基、乙基酰胺基、正丙基酰胺基、异丙基酰胺基、烯丙基 酰胺基、环丙基酰胺基、正丁基酰胺基、异丁基酰胺基、正戊基酰胺基、正己基酰胺基、苯基 酰胺基、甲苯基酰胺基等。所述r 2为氢或低级烷基。
[0018] 上述具有通式（1)的化合物中，M3与-NH-形成的五元或六元环为吗啉环、哌嗪环、 哌啶环或吡咯环。
[0019] 上述具有通式（1)的化合物中，R1可以为6位或7位的取代基，例如R1可以为位于咔 唑环的6位或7位的醛基、苄醇基、低级烷氧基羰基、吗啉基低级亚烷基、N-低级烷基哌嗪基、 哌嗪基低级亚烷基、吡咯基低级亚烷基、N-低级烷基哌嗪基低级烷氧基、吡咯基低级烷氧 基、哌嗪基低级烷氧基、吡咯基哌啶基低级烷氧基、吗啉基低级烷氧基、N-低级烷基哌嗪基 低级烷氧基。
[0020] 上述具有通式（1)的具体化合物中，R2可以为氢或低级烷基，例如R2是氢、甲基、乙 基等。
[0021] 本发明咔唑磺酰胺衍生物，其非限定性的示例有：
[0022] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6_醛基-9-甲基-3-咔唑磺酰胺（13c);
[0023] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-醛基-9-甲基-3-咔唑磺酰胺（13e);
[0024] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-苄醇-9-甲基-3-咔唑磺酰胺（13h);
[0025] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-甲氧羰基-9-甲基-3-咔唑磺酰胺（13i);
[0026] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-苄醇-9-甲基-3-咔唑磺酰胺（13k);
[0027] N-( 2,6-二甲氧基吡啶-3-基）-6-(4-吗啉基亚甲基）-9-甲基-3-咔唑磺酰胺 (14a)；
[0028] N-( 2,6-二甲氧基吡啶-3-基）-7-(4-吗啉基亚甲基）-9-甲基-3-咔唑磺酰胺 (14b);
[0029] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-( (N-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺 酰胺（14c);
[0030] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-( (N-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺 酰胺（14d);
[0031] N-( 2,6-二甲氧基吡啶-3-基）-6-(哌嗪-1-基亚甲基）-9-甲基-3-咔唑磺酰胺 (14e)；
[0032] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基）-6-(哌啶-1-基亚甲基）-9-甲基-3-咔唑磺酰胺 (14f)；
[0033] N-( 2,6-二甲氧基吡啶-3-基）-6-(吡咯-1-基亚甲基）-9-甲基-3-咔唑磺酰胺 (14g)；
[0034] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-氯乙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺（15a);
[0035] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-(4-吗啉基)-乙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺 (15b);
[0036] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-(N-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基)-9-甲基-3-咔 唑磺酰胺(15c);
[0037] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰 胺(15d);
[0038] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯-1-基)-乙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰 胺(15e);
[0039] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-(哌嗪-1-基)-乙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰 胺（15f);
[0040] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-(4-(吡咯-1-基）哌啶-1-基)-乙氧基)-9-甲 基-3-咔唑磺酰胺（15g);
[0041 ] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(3-氯丙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰(16a);
[0042] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(3-(4-吗啉基)-丙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺 (16b)；
[0043] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(3-(N-甲基哌嗪-1-基)-丙氧基)-9-甲基-3-咔 唑磺酰胺(16c);
[0044] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(3-(哌啶-1-基)_丙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰 胺（16d);
[0045] N-(2,6_二甲氧基吡啶-3-基)-6-(3-(吡咯-1-基)_丙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰 胺(16e);
[0046] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(3-(哌嗪-1-基)_丙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰 胺（16f);
[0047] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(3-(4-(吡咯-1-基）哌啶-1-基)-丙氧基)-9-甲 基-3-咔唑磺酰胺（16g)。
[0048] 作为一类新的小分子微管蛋白抑制剂，经药理实验表明，该类化合物不仅能将肿 瘤细胞阻断在有丝分裂(M)期，还具有显著的抗肿瘤活性。
[0049] 本发明进一步提供了该咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐作为微管蛋白抑制剂的应 用，及在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0050] 本发明另一方面还提供了一种抗肿瘤药物组合物，其包括治疗有效量的上述咔唑 磺酰胺衍生物或其药用盐及药学上可接受的药用辅料。可将化合物本身或其药用盐与药用 赋形剂、稀释剂等混合制备成片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂或注射剂等剂型。
[0051] 上述制剂可通过常规制药方法制备。可用的药用辅剂的例子包括赋形剂(例如糖 类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇;淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、 糊精和羧甲基淀粉;纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤 维素钙、羧甲基纤维素钠;阿拉伯胶;右旋糖酐;硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝;磷酸盐衍生物 如磷酸钙;碳酸盐衍生物如碳酸钙;硫酸盐衍生物如硫酸钙等）、粘合剂(例如明胶、聚乙烯 吡咯烷酮和聚乙二醇）、崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮）、 润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸）、稳定剂(对羟基苯 甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等）、矫味剂(例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等）、稀释剂和 注射液用溶剂(例如水、乙醇和甘油等）。
[0052] 本发明化合物的给药量随患者的年龄、性别和病情等的不同而不同。一般成人的 给药量为大约50-5000mg/次，可以按照100-3000mg/次，1-3次/日给药。
[0053]本发明的咔唑磺酰胺衍生物或其可药用盐可以通过任何可行的方法获得，本发明 的具体实施方案中，利用适当结构的咔唑磺酰氯化合物与2，6_二甲氧基-3-氨基吡啶反应 得到。在具体合成中可以根据目的化合物中的结构设计来确定起始物和反应物。
[0054]例如本发明提供的咔唑磺酰胺衍生物或其可药用盐的制备方法，可以选择化合物 (2)所示的咔唑磺酰氯化合物与2,6_二甲氧基-3-氨基吡啶反应，如反应式(2)所示：
[0056] 在此基础上，按照的设计，进一步将产物中醛基转化为目的基团。
[0057] 所以，进一步地，当心为羟甲基、甲氧基、苄胺类基团或其盐、醚烷胺类基团或其盐 时，可将上述反应产物中的醛基进一步转化为相应基团以制备具有通式（1)结构的咔唑磺 酰胺，具体反应过程可参照现有技术中的方法。
[0058] 其中办选自于氢、低级烷基、低级烷氧基、苄基、羟基、巯基、酯基、酰基或酰胺基。 [0059] 具有式味唑磺酰氯化合物可以通过参考文献(Mitsumori，Susum;Tsuri，Tatsuo; Honma,Tsunetoshi；et al.Journal of Medicinal Chemistry(2003),46(12),2436-2445) 的方法或其它相关报道的方法合成。然后，在有机溶剂中该咔唑磺酰氯与2,6-二甲氧基-3-氨基吡啶反应，该过程中的反应条件(温度、时间、催化剂等）的选择均为常规知识，例如，溶 剂可为二甲基甲酰胺(DMF)，在碱性物质例如三乙胺(NEt 3)、吡啶(Py)、碳酸盐等催化下（也 可不加入催化剂)反应，反应时间一般在1-2小时，采用色谱法(简单的点板方法)可以测知 反应的结束。
[0060]得到的咔唑磺酰胺衍生物可以参照现有技术中的方法制备成药用盐，该药用盐例 如可包括与无机酸，如盐酸、硫酸形成的盐，与有机酸，如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、 草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸形成的盐，以及氨基酸， 如丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸形成的盐，或与磺酸，如甲磺酸、对甲苯磺酸形成的盐。具体的 制备方法可例如，在冰浴条件下，将得到的咔唑磺酰胺衍生物溶于适量的无水甲醇中，滴入 选定酸的醇溶液并搅拌，反应结束后提纯并固化得药用盐固体产品。
[0061 ] 本发明咔唑磺酰胺衍生物的抗肿瘤活性和药理实验
[0062]利用本发明所制备出的部分咔唑磺酰胺衍生物，发明人同时提供了以下的实验结 果，旨在说明本发明化合物的药用功效。
[0063] 一、体外抗肿瘤活性测定
[0064]取培养瓶中指数生长期细胞(肝癌细胞HepG2和Bel-7402、乳腺癌细胞MCF-7、胰腺 癌细胞MI A PaCa-2)接种于96孔板中，每孔中的细胞数在4000-8000之间，置37 °C，5 % C02气 氛中，培养24小时;加入不同浓度的药物(DMS0的浓度不超过0.5%，v/v)，药物组设立5个浓 度梯度，设3-4个复孔;继续培养48小时后，贴壁细胞用经4 °C预冷的50 %三氯乙酸(TCA)固 定，96孔板置于4°C冰箱放置1小时；1小时后，用蒸馏水或者自来水洗涤细胞孔5次，以除去 TCA、培养液、低分子量代谢物以及血清蛋白等;待其细胞板晾干后，用0.4%的SRB染色15-30分钟；用1 %的乙酸洗涤5次，晾干;加入10mm〇l/L Tris溶液150yL溶解，低速震荡5-10分 钟，用酶联免疫检测仪在波长490nm处测定吸收值(0D)。
[0065] 根据所测得的0D值，按照下列公式计算药物对细胞的抑制率IC5Q，其作为体外肿瘤 细胞生长抑制活性指标列于表1-3。
[0066] 抑制率=(对照孔0D值-加药孔0D值)/(对照孔0D值-空白孔0D值）X 100。
[0067] 其中，表1列举了心为不同取代基的体外抗肿瘤活性(NT代表没测试），主要考察的 是目标化合物中咔唑环的Ri基团对抗肿瘤活性的影响，同时考察了咔唑环上6，7位取代基 对抗肿瘤活性的影响;表2说明不同的醛基以及羟基水溶性衍生物对抗肿瘤活性的影响;表 3列举了部分咔唑磺酰胺衍生物及其盐酸盐抗肿瘤活性的对比。
[0068] 表 1
[0070] 其中，頂B-105，Podo和CA-4为对照药。由表1可知，本发明中的化合物普遍对多种 肿瘤细胞均体现出抑制活性。
[0071] 表2中，14a-14g是咔唑磺酰胺化合物的醛基衍生物，15b-15g，16b-16g是咔唑磺酰 胺化合物的羟基衍生物。由表2中数据可知，所列举的咔唑磺酰胺化合物对于多种肿瘤细胞 有抑制活性，尤其对于ifepG2具有较强的抑制活性。
[0072] 表 2
[0073]


[0077]本发明人还对部分上述咔唑磺酰胺衍生物的盐酸盐做了肿瘤细胞抑制活性评价 试验，如表3所示。表3的数据表明，咔唑磺酰胺衍生物的盐酸盐同样具有显著的抗肿瘤活 性，并且与其对应的原型化合物的抗肿瘤活性几乎相当。
[0078] 二、小鼠体内急性毒性试验
[0079] 为了初步了解目标化合物的毒性，并为下一步动物体内试验提供一个安全剂量， 本发明人对部分化合物进行了小鼠体内急性毒性预实验。以14c · HC1和16d · HC1为例，分 别通过腹腔注射和静脉注射，进行了小鼠体内急性毒性预实验。
[0080] 化合物用生理盐水稀释至所需体积（16d · HC1先用5%Tween-80助溶后，再用生理 盐水稀释）。给药剂量为l〇〇〇mg/kg-25mg/kg(不同的化合物设计了不同的给药计量）；对照 组给予等量的生理盐水(为含有5 % Tween-80的生理盐水）。
[0081] 昆明种小鼠（18_20g)按体重平均分组，记录体重，每组6只，雌雄各半或所为雌性， 给药前禁食5小时。腹腔注射给药，给药体积为0.2mL/只;静脉注射给药，给药体积为0.2mL/ 只。
[0082] 观察给药后的一般情况，记录体重，记录死亡情况，观察7天后称重。表4为腹腔注 射14c · HC1的急性毒性数据。表5为腹腔注射16d · HC1的急性毒性数据。由表4和表5可知， 14c · HC1 的半数致死量LD5Q值范围在200-400mg/kg;16d · HC1 的LD5Q值 100mg/kg左右。
[0083] 表 4
[0084]
[0085] 表 5
[0086]
[0087] 同时，发明人还对14c · HC1通过尾静脉注射来考察化合物的毒性。表6为静脉注射 14c · HC1的急性毒性数据。由表6可知，14c · HC1的LD5Q值50-100mg/kg左右。化合物14c · HC1通过尾静脉注射的毒性是腹腔注射的毒性的4倍，有可能是因为盐酸盐化合物通过腹腔 注射进入腹腔，不易透过肠系膜导致进入体循环的量减少，毒性也相应的减小。
[0088] 表 6
[0089]
[0090]三、化合物的水溶解度试验
[0091]本发明人对上述咔唑磺酰胺衍生物的水溶解度进行了测定，具体方法可参照现有 技术。表7为本发明化合物在不同pH下的水溶解度(NT:无结果）。如表7所示，与对照药頂B-105相比，本发明咔唑磺酰胺化合物的水溶解度都有一定程度的提高。
[0092]具体地，部分含极性基团的化合物的水溶解度在pH= 2.0和7.4两种条件下较頂B-105提高了 10-100倍;尤其是引入可电离基团（含氮杂环)的化合物，水溶解度提高了上百倍 甚至上千倍;大部分化合物在两种条件下的水溶解度相当。
[0093]另外，本发明人还对上述咔唑磺酰胺衍生物的盐酸盐也测定了pH = 7.0的水溶解 度。结果为上述咔唑磺酰胺化合物的大部分盐酸盐的水溶解度大于30mg/mL，远远高于对照 药頂B-105。
[0096]四、体内抗肿瘤活性测定
[0097]通常，咔唑磺酰胺衍生物的水溶解度和其体内活性成一定程度上的正相关性。根 据上述咔唑磺酰胺衍生物的水溶解度试验，本发明人进一步对咔唑磺酰胺衍生物的体内抗 肿瘤活性进行了如下试验。
[0098] 抗人体肝癌BALB/c裸鼠10只（雌性，4-6周龄，体重18-20g)，均采用肝癌HepG2细 胞，裸鼠右侧腋窝皮下接种，10天后瘤体积长到100mm3左右开始分组给药，空白对照组隔天 给以溶剂，治疗组隔天给药(ip)，对照药采用頂B-105和Taxol，给药方式都是腹腔注射。
[0099] 每周测量肿瘤体积直到超过2000mm3时，结束试验。肿瘤体积=长X宽2 X 0.52。按 照下式计算给药组与对照组的肿瘤生长抑制率：
[0100]生长抑制率（％) = (C-T)/CX100
[0101 ] T:给药组平均肿瘤体积-给药前平均肿瘤体积
[0102] C:对照组平均肿瘤体积-给药前平均肿瘤体积
[0103] 根据初步得到的化合物的LD5Q值进行了三批小鼠体内的抑瘤试验。在BALB/c(nu/ nu)裸鼠右侧腋窝皮下接种的人肝癌!fepG2细胞，给药方式都是腹腔注射。
[0104] 表8
[0106] 表8的结果表明14c · HC1腹腔注射100mg/kg，2周治疗人肝癌HepG2细胞的抑制率 为55.6%，优于11?-105腹腔注射10011^/1^，2周治疗人肝癌!1叩62细胞的27.2%，稍弱于 Taxol腹腔注射15mg/kg，2周治疗人肝癌Η印G2细胞的58.1%。
[0107] 表9为 14c · HCl(20mg/kg)和 16d · HCl(10mg/kg)对人肝癌Hep-G2裸鼠移植瘤模型 的作用。
[0108] 表9
[0110] 表9和图1的数据结果表明，14c · HC1腹腔注射20mg/kg，4周治疗人肝癌HepG2的瘤 体积抑制率为63.6% ; 16d · HC1腹腔注射10mg/kg，4周治疗人肝癌HepG2的瘤体积抑制率为 61.1 %。与对照组相比，两组治疗组裸鼠的体重均未见显著地变化。腹腔注射10mg/kg 16d · HC1的体内抑瘤率分别为61.1%和50.0%，表现出显著的体内抑瘤作用。
[0111] 以上结果已经初步验证了本发明的小分子咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐在抗肿 瘤及抑制微管方面的作用，具有良好的应用前景。
【附图说明】
[0112] 图1为本发明的咔唑磺酰胺衍生物的盐酸盐用于治疗人肝癌HepG2时肿瘤体积随 接种后天数的变化曲线。
【具体实施方式】
[0113] 为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图，对本发明实施例 中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不 是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前 提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0114] 实施例1:
[0115] N-( 2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-醛基-9-甲基-3-咔唑磺酰胺（13c)
[0116] 室温下，N-甲基-6-醛基-3-P钟坐磺酰氯（12c) (307mg，1 · Ommol)，2，6-二甲氧基-3-氨基吡啶（185mg，1 · 2mmo 1)溶于约1 OmL的DMF中，将碳酸钾(276mg，2 · Ommo 1)分批加入到上 述溶液中，搅拌约2.Oh。反应液倒入适量的冰水中，用1N的盐酸水溶液调其pH值至中性，乙 酸乙酯萃取三次，有机层用清水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(PE/ Ac0Et = 3/l)分离纯化得类白色固体220mg，产率:52%，熔点：217-219°C</HNMR(DMS0-d6， 400MHz)5ppm3.41(3H,s),3.72(3H,s),4.00(3H,s),6.30(lH,d ,J = 8.4Hz),7.44(lH,d ,J = 8.4Hz) ,7.84(2H,s) ,7.85( lH,d,J = 8.4Hz) ,8.07( lH,dd,J = 8.4,1.6Hz) ,8.62( lH,m), 8·89(lH，d，J=1.6Hz) ,9.41 (lH，s);13CNMR(DMS0-d6，101MHz)Spp m 30.22,53.40,53.87, 101.19,110.61,111.04,112.52,120.75,121.85,122.24,125.47,125.70,127.35,129.64， 132.44,139.94,143.61,145.30,157.28,160.76,192.43；HRMS(ESI+)426.11175,Calcd for C21H20O5N3S 426.11182[M+H] + .
[0117] 实施例2
[0118] N-( 2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-醛基-9-甲基-3-咔唑磺酰胺（13e)
[0119] 室温下，1^-甲基-7-醛基-3-口钟坐磺酰氯（126)(30711^，1.0_31)，2,6-二甲氧基-3-氨基吡啶（185mg，1 · 2mmo 1)溶于约1 OmL的DMF中，将碳酸钾(276mg，2 · Ommo 1)分批加入到上 述溶液中，搅拌约1 .〇h。反应液倒入适量的冰水中，用1N的盐酸水溶液调其pH值至中性，乙 酸乙酯萃取三次，有机层用清水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(PE/ Ac0Et = 2/l)分离纯化得类白色固体 150mg，产率35.3%，熔点：232-2341^4^^(01^0-(16, 400MHz)5ppm3.41(3H,s),3.73(3H,s),4.03(3H,s),6.31(lH,d ,J = 8.4Hz),7.44(lH,d ,J = 8.4Hz),7.82(lH,d ,J = 8.0Hz), 7.85(2H,s), 8.27( lH,s), 8.48( lH,d,J = 8.0Hz), 8.60( 1H, s) ,9.41(lH,s),10.18(lH,s)；13CNMR(DMS0-d6,101MHz)5ppm 30.06,53.38,53.87,101.20, 110.36,112.46,112.49,120.76,121.08,121.54,121.77,126.32,126.97,131.80,134.99, 140.04,141.55,144.25,157.31,160.78,193.44；HRMS(ESI+)426.11179,Calcd for C21H20O5N3S 426.11182[M+H] + .
[0120] 实施例3
[0121] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-苄醇-9-甲基-3-咔唑磺酰胺（13h)
[0122] 13e(425mg，lmmol)溶于约15mL的THF中，分批加入4倍当量的硼氢化钠，室温下搅 拌约30min。反应液倒入适量的冰水中，1N盐酸溶液调其pH值至中性。用乙酸乙酯萃取三次， 有机层分别用清水和饱和食盐水洗涤，无水Na 2S04干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化得类白 色固体290mg，产率约68%，熔点：172-174°C。iHNMI^DMSO-cb，400MHz)δρρπι3.41(3H，s)，3.72 (3H,s) ,3.91 (3H,s), 4.71 (2H,d,J = 5.6Hz), 5.34( lH,t,J = 5.6Hz), 6.29( lH,d,J = 8.4Hz),7.24(lH,d ,J = 8.0Hz), 7.43( lH,d,J = 8.4Hz), 7.61( lH,s), 7.70( lH,s), 7.71( 1H, s)，8.16(lH，d，J = 8.0Hz)，8.44(lH，s)，9.31(lH，s);13CNMR(DMS0-d 6，101MHz)Sppm 29.75， 53.38,53.86,63.88,101.12,107.89,109.47,112.71,119.27,120.01,120.71,120.86， 121.66,124.42,130.78,139.78,142.07,142.42,142.88,157.23,160.67；HRMS(ESI + ) 428.12738,Calcd for C21H22O5N3S 428.12747[M+H]+.
[0123] 实施例4
[0124] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-甲氧羰基-9-甲基-3-咔唑磺酰胺（13i)
[0125] 13e(425mg, lmmol)微溶于约20mL的无水甲醇中，加入约5mL H2O2后滴加3滴浓硫 酸，室温下搅拌约24h。将反应液倒入适量冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机层用清水和饱 和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(PE/AcOEt = 4/1)分离纯化得类白色固体 150mg，产率36 · 3 %，熔点：226-228°C。^^?(DMSO-ds，600MHz) δρρπι3 · 41 (3H，s)，3 · 72(3H， s)，3.93(3H，s)，4.00(3H，s) ,6.29(lH，d，J = 8.4Hz)，7.43(lH，d，J = 8.4Hz)，7.83(2H，s)， 7.88(lH,d,J = 8.4Hz) ,8.26( lH,s) ,8.39( lH,d,J = 8.4Hz) ,8.57( lH,s) ,9.39( lH,s)； 13CNMR(DMS〇-d6,151MHz)5ppm29.97,52.69,53.36,53.84,101.14,110.22,111.59,112.50, 120.08,120.71,120.92,121.26,125.89,126.02,128.00,131.60,139.90,141.25,143.93, 157.24,160.71,167.06；HRMS(ESI+)456.12228,Calcd for C22H22O6N3S 456.12238[M+H]+.
[0126] 实施例5
[0127] N-(2,6_二甲氧基吡啶-3-基)-6-苄醇-9-甲基-3-咔唑磺酰胺（13k)
[0128] 室温下，13c(425mg, 1 .Ommol)溶于约 10mL的THF中，硼氢化钠(90mg, 1 .Ommol)分批 加入到上述溶液中，继续搅拌约2.Oh。反应液倒入适量的冰水中，有固体样沉淀生成，过滤 得粗产物约420mg，柱层析(PE/AcOEt = 5/4)分离纯化得类白色固体350mg，产率84.7 %，熔 (2H,d,5.6Hz) ,5.21( lH,t, 5.6Hz), 6.30( lH,d,J = 8.4Hz) ,7.44( lH,d,J = 8.4Hz) ,7.53 (lH,dd,J = 8.4,1.6Hz),7.63(lH,d,J = 8.4Hz) ,7.70(lH,d,J = 8.4Hz) ,7.74(lH,dd,J = 8.4,1.6Hz),8.14(lH,d ,J=1.2Hz), 8.45( lH,d,J=l. 2Hz), 9.32( lH,s)；13CNMR(DMS0-d6, 101MHz)5ppm29.85,53.41,53.86,63.73,101.11,109.59,109.97,112.73,118.99,120.08, 121.60,121.82,124.62,126.59,130.73,134.86,139.63,141.07,142.92,157.17,160.63; HRMS(ESI+)428.12735,Calcd for C21H22O5N3S 428.12747[M+H]+.
[0129] 实施例6
[0130] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-羟基-9-甲基-3-咔唑磺酰胺（131，中间产物）
[0131] 室温下，13c (250mg，0.59mmo 1)微溶于无水甲醇中（需要用少许的二氯甲烷助溶）， 加入35%的H2〇2约0. lmL，浓硫酸约0.02mL，反应约3.Oh。将反应液倒入适量的冰水中，乙酸 乙酯萃取三次，有机层用清水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(PE/AcOEt =5/4)分离纯化得类白色固体17211^，产率70.8%，产率:70.8%，熔点：156-158°(：。 1顯]\? (DMS0-d6,400MHz)5ppm3.44(3H,s),3.73(3H,s),3.85(3H,s),6.29(lH,d,J=8.4Hz),7.04 (lH,dd,J = 8.4,2.4Hz),7.43(lH,d,J = 8.4Hz),7.47(lH,d,J = 8.4Hz),7.48(lH,d,J = 2.4Hz),7.62(lH,d ,J = 8.8Hz), 7.68( lH,dd,J = 8.8,1.6Hz), 8.33( lH,d,J=l. 6Hz), 9.22 (1H, s), 9.28( 1H, s) ； 13CNMR(DMS〇-de, 101MHz )5ppm29.76,53.41,53.85,101.09,105.56, 109.33,110.87,112.79,116.62,120.20,121.26,122.78,124.43,129.87,135.96,139.57， 143.00,152.08,157.13,160.61；HRMS(ESI+)414.11161,Calcd for C20H20O5N3S 414.11182 [M+H]+.
[0132] 实施例7
[0133] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-吗啉基亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺（14a)
[0134] 室温下，13c(425mg，1 · Ommol)溶于约10mL 的 THF 中，将吗啉（0 · 18mL, 2 · Ommol)以及 Ti (OiPr )4(1.2mmol)加入上述溶液中，搅拌1. Oh后，再将氰基硼氢化钠(NaBH3CN，4. Ommol) 分批投入到反应液中，继续反应约1.0-2.Oh。将反应液倒入适量冰水中，有絮状沉淀生成， 柱层析(DCM/Me0H = 50/l)分离纯化得类白色目标产物200mg，产率:40.3%，熔点：193-195 〇C〇1HNMR(DMS0-d6,400MHz)5ppm2.39(4H,m),3.43(3H,s),3.58(4H,m),3.63(2H,s),3.72 (3H,s),3.91(3H,s),6.29(lH,d,J = 8.4Hz) ,7.43(lH,d,J = 8.4Hz),7.50(lH,dd,J = 8.4, 1.2Hz),7.62(lH,d ,J = 8.4Hz), 7.70( lH,d,J = 8.4Hz), 7.74( lH,dd,J = 8.4,1.2Hz), 8.12 (1H, d , J = 1.2Hz) , 8.46 (1H, d , J = 1.2Hz ) , 9.31 (1H, s) ； 13CNMR( DMSO-de, 101MHz ) δ ppm29.83,53.40,53.59X2,53.85,63.10,66.69X2,101.13,109.59,110.06,112.73, 120.23,121.43,121.47,121.91,124.68,128.60,129.83,130.78,139.69,141.18,142.91, 157.17,160.64；HRMS(ESI+)497.18525,Calcd for C25H29O5N4S 497.18532[M+H]+.
[0135] 实施例8
[0136] N-( 2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-吗啉基亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺盐酸 盐（14a · HC1)
[0137] 冰浴条件下，14a( 100mg，0.20mmol)溶于适量的无水甲醇中，滴入311盐酸甲醇溶液 0.04mL，低温条件下搅拌lh。将反应液浓缩后，加入适量无水乙醚中，搅拌0.5h，固化，过滤， 得盐酸盐固体约lOOmgJS m/z( % )497(M+1，100) ·。
[0138] 实施例9
[0139] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-(4-吗啉基亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺（14b)
[0140] 室温下，13e(425mg，1.0mmol)溶于约 10mL 的 THF 中，将吗啉（0.18mL，2.0mmol)以及 Ti (OiPr )4(1.2mmol)加入上述溶液中，搅拌1. Oh后，再将氰基硼氢化钠(NaBH3CN，4. Ommol) 分批投入到反应液中，继续反应约1.0-2.Oh。将反应液倒入适量冰水中，有絮状沉淀生成， 柱层析(001/^0!1 = 50/1)分离纯化得类白色固体30011^，产率:60.5%，熔点：157.4-158.3 To^NMR(DMSO-de,400MHz)5ppm 2.42(4H,m) ,3.43(3H,s) ,3.60(4H,m) ,3.67(2H,s) ,3.72 (3H,s) ,3.92(3H,s) ,6.29( lH,d,J = 8.4Hz) ,7.25( lH,d,J = 8.0Hz) ,7.43( lH,d,J = 8.4Hz) ,7.58(lH,s),7.72(2H,m) ,8.17(lH,d,J = 8.0Hz) ,8.45(lH,s) ,9.32(lH,s) ；13CNMR (DMSO-de,101MHz)5ppm 29.79,53.40,53.75 X 2,53.85,63.54,66.68 X 2,101.11,109.56, 110.43,112.71,120.07,120.77,121.20,121.53,121.64,124.57,130.84,137.53,139.72, 142.04,142.90,157.22,160.66；HRMS(ESI+)497.18411,Calcd for C25H29O5N4S 497.18532 [M+H]+.
[0141] 实施例10
[0142] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-( (N-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺 酰胺（14c)
[0143] 室温下，13c(425mg，l .Ommol)溶于约 10mL的THF中，将N-甲基哌嗪（(K22mL， 2 . Ommol)以及Ti (OiPr )4( 1.2mmol)加入上述溶液中，搅拌1. Oh后，再将氰基硼氢化钠 (NaBH3CN，4. Ommol)分批投入到反应液中，继续反应约1.0-2 . Oh。将反应液倒入适量冰水 中，有絮状沉淀生成，柱层析(DCM/MeOH = 70/1)分离纯化得类白色目标产物250mg，产率： 49 · 1 %，熔点：177 · 5-179 · 5 °C。hNMR(DMS〇-d6，400MHz) δρρπι2 · 17 (3H，s)，2 · 22-2 · 46 (8H，m)， 3.43(3H，s)，3.63(2H，s)，3.72(3H，s)，3.92(3H，s)，6.30(lH，d，J = 8.4Hz)，7.43(lH，d，J = 8.4Hz),7.49(lH,dd,J = 8.4,1.2Hz) ,7.62(lH,d,J = 8.4Hz),7.71(lH,d,J = 8.4Hz),7.74 (lH,dd ,J = 8.4,1.2Hz),8.11(lH,d ,J=1.2Hz),8.46(lH,d ,J=1.2Hz),9.32(1H,s)；13CNMR (DMSO-de,101MHz)5ppm29.83,46.13,52.87 X 2,53.40,53.85,55.18 X 2,62.68,101.13, 109.57,110.03,112.74,120.20,121.27,121.49,121.89,124.65,128.52,130.34,130.76, 139.67,141.15,142.90,157.16,160.63；HRMS(ESI+)510.21684,Calcd for C26H32O4N5S 510.21695[M+H]+.
[0144] 实施例11
[0145] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-( (N-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺 酰胺（14d)
[0146] 室温下，13e(425mg,l .Ommol)溶于约 10mL的THF中，将N-甲基哌嗪（(K22mL， 2 . Ommol)以及Ti (OiPr )4( 1.2mmol)加入上述溶液中，搅拌1. Oh后，再将氰基硼氢化钠 (NaBH3CN，4. Ommol)分批投入到反应液中，继续反应约1.0-2 . Oh。将反应液倒入适量冰水 中，有絮状沉淀生成，柱层析(DCM/Me0H/TEA = 200/40/1)分离纯化得类白色固体310mg，产 率：60.9%，熔点：148-150°(：。1腿?(0150-(16,4001抱）3 ??1111.24(3!1，8)，2.59(4!1，111)，2.98-3.06(4H，m)，3.43(3H，s)，3.72(3H，s)，3.73(2H，s)，3.92(3H，s)，6.29(lH，d，J=8.4Hz)， 7.26(lH,d,J = 8.0Hz) ,7.42(lH,d,J = 8.4Hz) ,7.61(lH,s) ,7.74(2H,m) ,8.19(lH,d,J = 8.0Hz) ,8.45( lH，s) ,9.34( lH，s) ;13C匪R(DMS0-d6，101MHz)Sppm 29.81,45.94,50.56, 52.46,53.41,53.86,62.20,101.10,109.64,110.53,112.70,120.15,120.91,121.39， 121.46,121.64,124.68,130.92,137.20,139.74,142.01,142.92,157.25,160.67；HRMS (ESI+)510.21674,Calcd for C26H32O4N5S 510.21695[M+H]+.
[0147] 实施例12
[0148] n-(2,6_二甲氧基吡啶-3-基）-6-(哌嗪-1-基亚甲基）-9-甲基-3-咔唑磺酰胺 (14e)
[0149] 室温下，13c(425mg，1 · Ommol)溶于约 10mL的THF中，将哌嗪（172mg，2 · Ommol)以及 Ti (OiPr )4(1.2mmol)加入上述溶液中，搅拌1. Oh后，再将氰基硼氢化钠(NaBH3CN，4. Ommol) 分批投入到反应液中，继续反应约1.0-2.Oh。将反应液倒入适量冰水中，有絮状沉淀生成， 柱层析(DCM/Me0H= 100/3)分离纯化得类白色固体235mg，产率:47.5%，熔点：168-170°C。 ^Mfl^DMSO-dsJOOMHzMppm 2.41，2.95(4H，m)，3.34(4H，m)，3.44(3H，s)，3.68(2H，s)， 3.73(3H，s)，3.92(3H，s)，6.30(lH，d，J = 8.4Hz) ,7.43(lH，d，J = 8.4Hz) ,7.50(lH，dd，J = 8.4Hz,1.2Hz) ,7.63( lH,d,J = 8.4Hz) ,7.72( lH,d,J = 8.4Hz) ,7.76( lH,dd,J = 8.8Hz, 1 · 4Hz), 8 · 14(1H, d , J = 1 · 2Hz), 8 · 46(1H, d, J = 1 · 2Hz); 13C匪R(DMS〇-d6，100MHz) δρρπι 29.86,44.53X2,51.49X2,53.42,53.87,62.70,101.13,109.66,110.08,112.76,120.24， 121.44,121.49,121.94,124.73,128.61,129.61,130.84,139.72,141.22,142.91,157.22, 160.65；HRMS(ESI+)496.20117,Calcd for C25H30O4N5S 496.20130[M+H]+.
[0150] 实施例13
[0151] N-( 2,6-二甲氧基吡啶-3-基）-6-(哌啶-1-基亚甲基）-9-甲基-3-咔唑磺酰胺 (14f)
[0152] 室温下，13c(425mg，1 ·Ommol)溶于约10mL的THF中，将哌啶（0 · 20mL, 2·Ommol)以及 Ti (OiPr )4(1.2mmol)加入上述溶液中，搅拌1. Oh后，再将氰基硼氢化钠 (NaBH3CN，4. Ommol) 分批投入到反应液中，继续反应约1.0-2.Oh。将反应液倒入适量冰水中，有絮状沉淀生成， 柱层析(DCM/Me0H/TEA = 200/4/l)分离纯化得类白色固体300mg，产率:60.7%，熔点：213-215。C。 1HNMR(DMS0-d6,400MHz)δppml·39(2H，m)，l·47-l·50(4H，m)，2·36(4H，m)，3·43(3H， s),3.59(2H,s) ,3.72(3H,s), 3.91 (3H,s), 6.29( lH,d,J = 8.4Hz) ,7.43(lH,d ,J = 8.4Hz), 7.49(lH,d,J = 8.4Hz) ,7.61( lH,d,J = 8.4Hz), 7.71( lH,d,J = 8.4Hz) ,7.74( lH,d,J = 8.4Hz) ,8.09( lH,s) ,8.46( lH,s) ,9.32( lH,s) ；13CNMR(DMS0-d6,101MHz)5ppm 24.55, 26.04,29.83,53.40,53.84,54.25,63.45,101.13,109.55,109.96,112.75,120.19, 121.21,121.51,121.86,124.63,128.52,130.62,130.74,139.65,141.11,142.89,157.15； HRMS(ESI+)495·20596,Calcd for C26H31O4N4S 495.20605[M+H]+.
[0153] 实施例14
[0154] N-( 2,6-二甲氧基吡啶-3-基）-6-(吡咯-1-基亚甲基）-9-甲基-3-咔唑磺酰胺 (14g)
[0155] 室温下，13c(425mg，1.0mmol)溶于约 10mL的THF中，将四氢吡咯（0.17mL，2.0mmol) 以及11(0丨？〇4(1.2111111〇1)加入上述溶液中，搅拌1.011后，再将氰基硼氢化钠（似8!1 3^ 4.Ommol)分批投入到反应液中，继续反应约1.0-2.Oh。将反应液倒入适量冰水中，有絮状沉 淀生成，柱层析(DCM/Me0H= 30/1)分离纯化得类白色固体200mg，产率:42 %，熔点：182-184 〇C〇1HNMR(DMS0-d6,400MHz)5ppml.71(4H,m),2.48(4H,m),3.43(3H,s),3.72(3H,s),3.75 (2H,s),3.91(3H,s),6.29(lH,d,J = 8.4Hz) ,7.43(lH,d,J = 8.4Hz),7.50(lH,dd,J = 8.4, 1.2Hz),7.60(lH,d ,J = 8.4Hz), 7.70( lH,d,J = 8.4Hz), 7.74( lH,dd,J = 8.4,1.2Hz), 8.11 (1H，s)，8 · 45 (1H，d，J= 1 · 2Hz)，9 · 31 (1H，s); 13C匪R(DMS〇-d6，100MHz) δρρπι23 · 55 X 2， 29.84,53.39,53.83,53.84X2,60.04,101.12,109.59,110.01,112.76,120.20,120.91， 120.95,121.53,121.92,124.65,128.30,130.78,139.64,141.11,142.92,157.16,160.64； HRMS(ESI+)481.19019,Calcd for C25H29O4N4S 481.19040[M+H]+.
[0156] 实施例15
[0157] N-(2,6_二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-氯乙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺（15a，中间 产物）
[0158] 131 (413mg，1 ·Ommol)，1-溴_2_氯乙烧(0 · 17mL,2·Ommol)溶于 10mL丙酮，再加入碳 酸钾(276mg，2. Ommol)，油浴条件下加热回流5h。将反应液浓缩后，加入适量的冰水，用乙酸 乙酯萃取三次，有机层用清水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(PE/AcOEt =3/1)分离纯化得目标化合物400mg，产率：74 · 5 %，熔点：118-120 °C。hNMlUDMSO-cU， 400MHz)5ppm3.29(3H,s),3.61(2H,t,6.0Hz),3.79(2H,t,6.0Hz),3.81(3H,s),3.88(3H, s),6.40(lH,d ,J = 8.4Hz), 7.05( lH,dd,J = 8.8,2.4Hz), 7.49( lH,d,J = 8.8Hz), 7.50( 1H, d ,J = 8.4Hz), 7.56( lH,d,J = 2.4Hz), 7.60( lH,dd,J = 8.8,1.8Hz), 7.65( lH,d,J = 8.8Hz), 8.33(lH，d，J=1.8Hz)，9.20(lH，s);13CMMR(DMS0-d6，101MHz)Spp m29.81，43.29,51.19， 53.43,54.07,101.62,105.97,109.42,110.84,113.70,116.70,120.80,121.63,122.91, 124.81,128.45,136.00,143.30,144.84,152.10,159.21,162.32；HRMS(ESI+)476.10407, Calcd for C22H23O5N3CIS 476.10415[M+H]+.
[0159] 实施例16
[0160] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-(4-吗啉基)-乙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺 (15b)
[0161 ] 15a(475mg, 1 ·Ommol)溶于约15mL的DMF中，向反应液中加入鹏化钠 （lOmmol)以及 吗啉(0.87mL，lOmmol)，油浴80°C条件下加热过夜。将反应液倒入适量的冰水中，用乙酸乙 酯萃取三次，有机层用清水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(DCM/MeOH/ TEA = 50/1/1)分离纯化得目标化合物 300mg，产率:55.6%，熔点：88-90°(：。1!1匪1?(0150-(16， 600MHz)5ppm2.25(4H,m),2.31(2H,t J = 6.4Hz),3.41(3H,s),3.43(4H,m),3.59(2H,t ,J = 6.4Hz),3.83(3H,s) ,3.88(3H,s),6.36(lH,d,J = 8.4Hz),7.06(lH,dd,J = 8.8Hz,2.4Hz), 7.45(lH,d,J = 8.4Hz) ,7.49(lH,d,J = 8.8Hz),7.57(lH,d,J = 2.4Hz) ,7.66(2H,m) ,8.36 (lH，s) ,9.20(1H，s);13C匪R(DMS0-d6，150MHz)Sppm29.80,46.34,53.44,53.56X2,54.01， 57.20,66.54X2,101.30,105.95,109.37,110.80,114.35,116.64,120.72,121.59, 122.92,124.86,128.96,135.98,143.17,144.49,152.05,159.54,161.99；HRMS(ESI+) 527.19568，Calcd for C26H31O6N4S 527.19588[M+H]+.
[0162] 实施例17
[0163] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-(N-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基)-9-甲基-3-咔 唑磺酰胺(15c)
[0164] 15a(475mg, 1 .Ommol)溶于约15mL的DMF中，向反应液中加入鹏化钠（lOmmol)以及 N-甲基哌嗪（1. lmL，lOmmol)，油浴80°C条件下加热过夜。将反应液倒入适量的冰水中，用乙 酸乙酯萃取三次，有机层用清水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(DCM/ Me0H/TEA = 50/l/l)分离纯化得目标化合物300mg，产率：55.6%，熔点：84-86°C。 1MR (CDCl3,400MHz)Sppm2.07(3H，s)，2.21-2.25(4H，m)，2.30(2H，m)，3.33-3.37(4H，m)，3.41 (3H，s)，3.57(2H，m)，3.82(3H，s)，3.88(3H，s) ,6.35( lH，d，J = 8.4Hz)，7.05(lH，dd，J = 8.8,2.4Hz) ,7.42(lH,d,J = 8.4Hz) ,7.49(lH,d,J = 8.8Hz),7.57(lH,d,J = 2.4Hz) ,7.66 (2H，m)，8.35(lH，s)，9.20(lH，s);13CNMR(DMS0-d 6，101MHz)Sppm29.79,46.16,46.65,52.96 X 2,53.43,53.99,55.06X2,56.84,101.29,105.96,109.36,110.78,114.40,116.63, 120.71,121.59,122.92,124.86,128.98,135.98,143.17,144.42,152.04,159.55,161.95; HRMS(ESI+)540.22742,Calcd for C21H228O5N3S 540.22752[M+H]+.
[0165] 实施例18
[0166] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰 胺(15d)
[0167] 15a(475mg, 1 .Ommol)溶于约15mL的DMF中，向反应液中加入鹏化钠（lOmmol)以及 哌啶(0.99mL，lOmmol )，油浴80°C条件下加热过夜。将反应液倒入适量的冰水中，用乙酸乙 酯萃取三次，有机层用清水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(DCM/MeOH/ TEA = 50/1/1)分离纯化得目标化合物 300mg，产率:55.6%，熔点：93-95°(：。1!1匪1?(0150-(16， 400MHz)5ppml.30(2H,m),1.36(4H,m),2.22(4H,m),2.29(2H,m),3.41(3H,s),2.31(2H,m), 3.82(3H,s),3.89(3H,s),6.36(lH,d ,J = 8.4Hz), 7.06( lH,dd,J = 8.8Hz, 2. OHz), 7.41( 1H, d,J = 8.4Hz) ,7.50(lH,d,J = 8.8Hz) ,7.57(lH,d,J = 2.0Hz) ,7.66(2H,s) ,8.35(lH,s), 9.21 (1H, s) ； 13CNMR(DMS〇-d6,101MHz)5ppm 24.32,25.89 X 2,29.80,46.75,53.43,54.01, 54.38X2,57.57,101.28,105.95,109.37,110.80,114.41,116.63,120.72,121.58, 122.93,124.87,128.98,135.98,143.18,144.47,152.06,159.53,161.97；HRMS(ESI+) 525.21637,Calcd for C27H33O5N4S 525.21662[M+H]+.
[0168] 实施例19
[0169] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯-1-基)-乙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰 胺(15e)
[0170] 15a(475mg, 1 .Ommol)溶于约15mL的DMF中，向反应液中加入鹏化钠（lOmmol)以及 四氢吡咯(〇.85mL，lOmmol)，油浴80°C条件下加热过夜。将反应液倒入适量的冰水中，用乙 酸乙酯萃取三次，有机层用清水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(DCM/ Me0H/TEA = 50/l/l)分离纯化得目标化合物300mg，产率：55.6%，熔点 AS-lOiTCc/HNMR (DMS0-d6,400MHz)5ppml.60(4H,m),2.36(4H,m),2.43(2H,t,6.0Hz),3.40(3H,s),3.58 (2H,t,6.0Hz) ,3.82(3H,s) ,3.86(3H,s),6.37(lH,d,J = 8.4Hz) ,7.06(lH,dd,J = 8.8Hz, 2.0Hz),7.43(lH,d,J = 8.4Hz),7.50(lH,d,J = 8.8Hz),7.57(lH,d,J = 2.0Hz) ,7.66(2H, s)，8.35(lH，s)，9.21(lH，s) ;13C匪R(DMS〇-d6,101ΜΗζ)δρρπι 23·56Χ2,29·79,48·30, 53.45,53.89X2,54.03,54.55,101.39,105.94,109.38,110.81,114.20,116.64,120.73， 121.58,122.93,124.85,128.91,135.98,143.19,144.49,152.07,159.50,162.05；HRMS (ESI+)511.20088,Calcd for C26H31O5N4S 511.20097[M+H]+.
[0171] 实施例20
[0172] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-(哌嗪-1-基)_乙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰 胺（15f)
[0173] 15a(475mg, 1 .Ommol)溶于约15mL的DMF中，向反应液中加入鹏化钠（lOmmol)以及 哌嗪(860mg，lOmmol )，油浴80°C条件下加热过夜。将反应液倒入适量的冰水中，用乙酸乙酯 萃取三次，有机层用清水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(DCM/MeOH/TEA = 50/1/1)分离纯化得目标化合物 300mg，产率：55.6%，熔点：130-132°(：。1顯]\?(0150-(16， 400MHz)5ppm2.27(4H,m),2.31(2H,t J = 6.4Hz),2.66(4H,m),3.40(3H,s),3.57(2H,t ,J = 6.4Hz) ,3.82(3H,s) ,3.88(3H,s) ,6.36( 1H, d ,J = 8.4Hz), 7.05( 1H, dd, J = 8.8,2.4Hz), 7.44(lH,d ,J = 8.4Hz), 7.49( lH,d,J = 8.8Hz), 7.56( lH,d,J = 2.4Hz), 7.64-7.66(2H,m), 8.34(lH，s) ,9.22(lH，s);13CNMR(DMS0-d6，101MHz)Spp m29·33,44.59X2,46.00,52.35X2， 52.97,53.55,56.69,100.85,105.48,108.91,110.35,113.87,116.18,120.24,121.12， 122.44,124.38,128.46,135.51,142.71,144.07,151.60,159.05,161.53；HRMS(ESI + ) 526.21179,Calcd for C26H32O5N5S 526.21187[M+H]+.
[0174] 实施例21
[0175] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-(4-(吡咯-1-基）哌啶-1-基)_乙氧基)-9-甲 基-3-咔唑磺酰胺（15g)
[0176] 15a(475mg, 1 .Ommol)溶于约15mL的DMF中，向反应液中加入鹏化钠（lOmmol)以及 4_吡咯烷-1-基哌啶（1.54g，lOmmol)，油浴80°C条件下加热过夜。将反应液倒入适量的冰水 中，用乙酸乙酯萃取三次，有机层用清水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析 (DCM/Me0H/TEA = 50/l/l)分离纯化得目标化合物300mg，产率：55.6%，熔点：123-125°C。 ^NMRCDMSO-de,400MHz)5ppm 1.17-1.23(2H,m),1.61-1.62(4H,m),1.65(2H,m),1.79-1.84 (4H,m),2.06(lH,s),2.27(2H,m),2.37(4H,m),3.41(3H,s),3.57(2H,m),3.82(3H,s),3.88 (3H,s),6.36(lH,d ,J = 8.4Hz), 7.05( lH,dd,J = 8.8,2.4Hz), 7.42( lH,d,J = 8.4Hz), 7.48 (lH,d,J = 8.8Hz) ,7.56(lH,d,J = 2.4Hz) ,7.64-7.66(2H,m) ,8.35(lH,s) ,9.25(lH,s)； 13CNMR(DMS〇-d6,101MHz) 5ppm23.33 X 2,29.79 X 2,31.27,45.63,46.88,51.17 X 2,52.27, 53.45,54.01X2,61.40,101.29,105.92,109.38,110.79,114.35,116.63,120.71,121.61, 122.93,124.86,129.02,135.98,143.18,144.46,152.07,159.56,161.98；HRMS(ESI+) 594.27466,Calcd for C31H40O5N5S 594.27447[M+H]+.
[0177] 实施例22
[0178] N-(2,6_二甲氧基吡啶-3-基)-6-(3-氯丙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺（16a，中间 产物）
[0179] 131 (413mg，1 ·Ommol)，1-溴_3_氯丙烷(0 · 20mL,2·Ommol)溶于 10mL丙酮，再加入碳 酸钾(276mg，2. Ommol)，油浴条件下加热回流5h。将反应液浓缩后，加入适量的冰水，用乙酸 乙酯萃取三次，有机层用清水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(PE/AcOEt = 4/1)分离纯化得目标化合物410mg，产率：72 · 6 %，熔点：148-150 °C。hNMlUDMSO-cU， 400MHz)5ppml.78(2H,m),3.44(3H,s),3.60(2H,t,J = 6.4Hz),3.66(2H,t,J = 6.4Hz) ,3.83 (3H,s),3.89(3H,s),6.37(lH,d,J = 8.4Hz) ,7.06(lH,dd,J = 8.8,2.4Hz),7.41(lH,d,J = 8.4Hz),7.50(lH,d,J = 8.8Hz),7.56(lH,d,J = 2.4Hz),7.63(lH,dd,J = 8.8,2.0Hz),7.68 (lH,d,J = 8.8Hz) , 8.32 (lH,d,J = 2.0Hz) ,9.21( lH,s) ；13CNMR(DMS〇-d6,151MHz )δ ppm29.81,31.86,42.82,47.14,53.56,54.06,101.64,105.91,109.50,110.85,114.12, 116.71,120.77,121.63,122.90,124.82,128.40,136.00,143.25,143.95,152.10,159.71, 162.14；HRMS(ESI+)490.11980,Calcd for C23H25O5N3CIS 490.11980[M+H]+.
[0180] 实施例23
[0181] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(3-(4-吗啉基)-丙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺 (16b)
[0182] 16a(489mg，1 · Ommol)溶于约15mL的CH3CN或DMF中，向上述溶液加入吗啉（0 · 87mL， lOmmol)，油浴条件下加热回流5h。将反应液倒入适量的冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机 层用清水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(DCM/M e0H/TEA = 200/2/l)分 离纯化得目标化合物290mg，产率：53 · 7 %，熔点：85-87 °C。々NMI^CDCh，400MHz) δρρπι? · 45 (2H，m)，2· 19(4H，m)，2.24(2H，t，J = 6.0Hz)，3.44(4H，m) ,3.46(3H，s)，3.49(2H，t，J = 6.0Hz) ,3.83(3H,s) ,3.88(3H,s) ,6.38( 1H, d ,J = 8.4Hz), 7.06( 1H, dd, J = 8.4,2.0Hz), 7.43(lH,d ,J = 8.4Hz) ,7.50( lH,d,J = 8.8Hz) ,7.55( lH,d,J = 2.0Hz) ,7.64( lH,dd,J = 8.4,1.2Hz) ,7.67( lH,d,J = 8.8Hz) ,7.95( lH,s) ,8.33( lH,d,J=l ,2Hz) ,9.21( lH,s)； 13C匪R(DMS〇-d6，101MHz )δρρπι25 · 57，29 · 80，47 · 54，53 · 50，53 · 59，54 · 04，55 · 44，66 · 55 , 101.50，105.86，109.46，110.85，114.24，116.68，120.76，121.57，122.89，124.86，128.68， 135.99,143.19,144.06,152.09,159.70,162.02；HRMS(ESI+)541.21143,Calcd for C27H33O6N4S 541.21253[M+H] + .
[0183] 实施例24
[0184] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(3-(N-甲基哌嗪-1-基)-丙氧基)-9-甲基-3-咔 唑磺酰胺(16c)
[0185] 16a(489mg，1 · Ommol)溶于约15mL的CH3CN或DMF中，向上述溶液加入N-甲基哌嗪 (1. lmL，lOmmol)，油浴条件下加热回流3h。将反应液倒入适量的冰水中，用乙酸乙酯萃取三 次，有机层用清水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(DCM/MeOH/TEA = 200/ 2/3)分离纯化得目标化合物280mg，产率：50.6 %，熔点：96-98°C。hNMlUCDCls，400MHz) δ ppml.43(2H，m)，2.07(3H，s)，2.17(4H，m)，2.19(4H，m)，2.22(2H，t，J=6.8Hz)，3.46(3H, s) ,3.47(2H,t J = 6.8Hz),3.83(3H,s),3.88(3H,s),6.37(lH,d,J = 8.4Hz),7.06(lH,dd,J = 8.4,2.2Hz),7.42(lH,d,J = 8.4Hz),7.49(lH,d,J = 8.8Hz),7.55(lH,d,J = 2.2Hz) ,7.64 (lH,dd ,J = 8.8,1.2Hz), 7.67( lH,d,J = 8.8Hz), 8.32( lH,d,J=1.2Hz), 9.24( 1H,s)；13CNMR (DMSO-de,101MHz)5ppm25.95,29.80,46.16,47.55,52.93 X 2,53.49,54.04,54.98,55.14 X2,101.48,105.88,109.46,110.82,114.26,116.67,120.78,121.57,122.90,124.85, 128.67,135.98,143.19,144.04,152.10,159.69,161.99；HRMS(ESI+)554.24298,Calcd for C28H36O5N5S 554.24317[M+H] + .
[0186] 实施例25
[0187] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(3-(哌啶-1-基)_丙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰 胺（16d)
[0188] 16a(489mg，1 · Ommol)溶于约15mL的CH3CN或DMF中，向上述溶液加入哌啶（0 · 99mL， lOmmol)，油浴条件下加热回流3h。将反应液倒入适量的冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机 层用清水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(DCM/Me0H/TEA = 200/2/3)分 离纯化得目标化合物280mg，产率：50 · 6 %，熔点，125-127 °C。hMOKDMSO-cU，400MHz) δ ppml.39(8H，m)，2.18(6H，m)，3.45(3H，s)，3.48(2H，m)，3.83(3H，s)，3.88(3H，s)，6.38(lH， d ,J = 8.4Hz), 7.06( lH,dd,J = 8.8,2.4Hz), 7.42( lH,d,J = 8.4Hz), 7.49( lH,d,J = 8.8Hz), 7.54(lH,d,J = 2.4Hz),7.63(lH,dd,J = 8.8,2.4Hz),7.67(lH,d,J = 8.8Hz) ,8.32(lH,d,J = 2.4Hz) ,9.20(lH，s);13CNMR(CDCl3，101MHz)Sppm 23.87,25.11 X2,25.33,29.49,47.77， 53.09,53.82,54.41,56.29X2,101.24,106.22,107.97,109.68,113.46,116.23,120.95， 121.89,123.16,125.08,128.93,136.43,143.20,143.72,150.56,159.47,162.30；HRMS (ESI+)539.23197,Calcd for C28H35O5N4S 539.23227[M+H]+.
[0189] 实施例26
[0190] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(3-(吡咯-1-基)-丙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰 胺(16e)
[0191] 16&(48911^，1.〇111111〇1)溶于约1511^的(：!13〇~或01^中，向上述溶液加入四氢吡咯 (0.85mL，lOmmol)，油浴条件下加热回流4h。将反应液倒入适量的冰水中，用乙酸乙酯萃取 三次，有机层用清水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(DCM/Me0H/TEA = 100/1/1)分离纯化得目标化合物29011^，产率：55.3%，熔点：88-90°(：。 1顯]\〇?(0130-(16， 400MHz)5ppml.45(2H,m),1.58(4H,m),2.26(4H,m),2.34(2H,t,J=6.4Hz),3.45(3H,s), 3.51(2H,t J = 6.4Hz),3.84(3H,s),3.88(3H,s) ,6.38(lH,d,J = 8.4Hz) ,7.06(lH,dd,J = 8.4,2.4Hz),7.41(lH,d,J = 8.4Hz) ,7.50(lH,d,J = 8.4Hz),7.55(lH,d,J = 2.4Hz) ,7.63 (lH,dd ,J = 8.4,1.6Hz), 7.67( lH,d,J = 8.4Hz), 8.32( lH,d,J=1.6Hz), 9.21( 1H,s)；13CNMR (DMSO-de,101MHz)5ppm23.47 X 2,27.91,29.79,47.79,53.04,53.47,53.87 X 2,54.04, 101.49,105.88,109.44,110.83,114.16,116.66,120.72,121.57,122.90,124.84,128.71, 135.98,143.19,144.08,152.08,159.70,162.02；HRMS(ESI+)525.21619,Calcd for C27H33O5N4S 525.21662[M+H] + .
[0192] 实施例26
[0193] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(3-(哌嗪-1-基)-丙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰 胺（16f)
[0194] 16a(489mg, 1 .Ommol)溶于约15mL的CH3CN或DMF中，向上述溶液加入哌嗪（860mg, lOmmol)，油浴条件下加热回流3h。将反应液倒入适量的冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机 层用清水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(DCM/Me0H/TEA= 100/1/1)分 离纯化得目标化合物280mg，产率：51 · 9 %，熔点：118-120 °C。^MOKDMSO-cU，400MHz) δ ppml.40-1.47(2H，m)，2.12(4H，m)，2.20(2H，m)，2.57(4H，m)，3.46(3H，s)，3.50(2H，m)， 3.84(3H，s)，3.89(3H，s)，6.31(lH，d，J = 8.4Hz)，7.06(lH，dd，J = 8.8Hz，2.2Hz)，7.42(lH， d,J = 8.4Hz) ,7.50( lH,d,J = 8.8Hz) ,7.55( lH,d,J = 2.2Hz) ,7.64( lH,dd,J = 8.8Hz, 1 ·6Ηζ)，7.67(lH，d，J = 8.8Hz)，8.33(lH，d，J=1.6Hz)，9.24(lH，s) ;13C匪R(DMS〇-d6， 101MHz)5ppm25.75,29.80,45.82X2,47.63,53.48,54.04,54.19X2,55.75,101.48, 105.86,109.44,110.83,114.27,116.67,120.73,121.58,122.89,124.85,128.70,135.98, 143.19,144.05,152.09,159.68,162.00；HRMS(ESI+)540.22751,Calcd for C27H34O5N5S 540.22752[M+H]+.
[0195] 实施例27
[0196] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(3-(4-(吡咯-1-基）哌啶-1-基)-丙氧基)-9-甲 基-3-咔唑磺酰胺（16g)
[0197] 16&(48911^，1.〇111111〇1)溶于约1511^的013〇~或01^中，向上述溶液加入4-吡咯烷-1-基哌啶（1.54g，lOmmol)，油浴条件下加热回流3h。将反应液倒入适量的冰水中，用乙酸乙酯 萃取三次，有机层用清水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(DCM/MeOH/TEA = 100/3/3)分离纯化得目标化合物280mg，产率:46.1 %，熔点：110-1 WCc/HNMI^DMSO-ds， 400MHz)5ppm 1.20(2H,m),1.42(2H,m),1.62-1.66(6H,m),1.69-1.76(2H,m),1.80(lH,m), 2.19(2H,m),2.38(4H,m),2.58(2H,m),3.47(2H,m),3.48(3H,s),3.84(3H,s),3.89(3H,s), 6.38(lH,d,J = 8.4Hz),7.06(lH,dd,J = 8.8Hz,2.0Hz),7.44(lH,d,J = 8.4Hz) ,7.50(lH,d, J = 8.8Hz),7.55(lH,d ,J = 2.0Hz), 7.67(2H,s) ,8.34( lH,s) ,9.25( lH,s) ；13CNMR(DMS〇-d6, 101MHz)5ppm 23.35X2,26.15,29.79,31.54,X2 47.62,51.21X2,52.27,53.50,54.03, 55.10X2,61.64,101.49,105.87,109.46,110.81,114.25,116.65,120.78,121.58, 122.91,124.86,128.69,135.98,143.19,144.04,152.11,159.71,161.99；HRMS(ESI+) 608.28839,Calcd for C32H42O5N5S 608.28839[M+H]+.
[0198] 最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制;尽 管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解:其依 然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进 行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术 方案的范围。
【主权项】
1. 一种咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其特征在于，具有如下通式(1):其中，Ri 选自于-CHO、-MlOH、-0M2、-CH2-NH-M3、-C00M2 或-0-CH2-NH-M3，且 Ml 为低级亚烷 基、M2为低级烷基、M3为与-NH-形成五元或六元环的烃基； R2选自于氢、低级烷基、低级烷氧基、苄基、羟基、巯基、酯基、酰基或酰胺基。2. 根据权利要求1所述的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其特征在于，所述M3与-NH-形 成的五元或六元环为吗啉环、哌嗪环、哌啶环或吡咯环。3. 根据权利要求1所述的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其特征在于，所述R1为6位或7 位的取代基。4. 根据权利要求1或3所述的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其特征在于，所述R1选自 醛基、苄醇基、低级烷氧基羰基、吗啉基低级亚烷基、N-低级烷基哌嗪基、哌嗪基低级亚烷 基、吡咯基低级亚烷基、N-低级烷基哌嗪基低级烷氧基、吡咯基低级烷氧基、哌嗪基低级烷 氧基、啦略基呢陡基低级烷氧基、吗琳基低级烷氧基、N -低级烷基呢嘆基低级烷氧基。5. 根据权利要求2或3所述的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其特征在于，所述R2为氢、 甲基或乙基。6. 根据权利要求1所述的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其特征在于，所述咔唑磺酰胺 衍生物选自于： N- (2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-醛基-9-甲基-3-咔唑磺酰胺； N- (2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-醛基-9-甲基-3-咔唑磺酰胺； N- (2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-苄醇-9-甲基-3-咔唑磺酰胺； N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-甲氧羰基-9-甲基-3-咔唑磺酰胺； N- (2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-苄醇-9-甲基-3-咔唑磺酰胺； N-(2，6_二甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-吗啉基亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺； N-(2，6_二甲氧基吡啶-3-基)-7-(4-吗啉基亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺； N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基）-6-( (N-甲基哌嗪-1-基）亚甲基）-9-甲基-3-咔唑磺酰 胺； N-(2，6_二甲氧基吡啶-3-基）-7-( (N-甲基哌嗪-1-基）亚甲基）-9-甲基-3-咔唑磺酰 胺； N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺； N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(哌啶-1-基亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺； N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(吡咯-1-基亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺； N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-(4-吗啉基)-乙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺； N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-(N-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺 酰胺； N-(2，6_二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺； N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯-1-基)-乙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺； N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-(哌嗪-1-基)-乙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺； N-(2，6_二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-(4-(吡咯-1-基)哌啶-1-基)-乙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺； N- (2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-6- (3- (4-吗啉基)-丙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺； N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(3-(N-甲基哌嗪-1-基)-丙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺 酰胺； N-(2，6_二甲氧基吡啶-3-基)-6-(3-(哌啶-1-基)-丙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺； N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(3-(吡咯-1-基)-丙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺； N- (2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-6- (3-(哌嗪-1 -基)-丙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺;或 者 N-(2，6_二甲氧基吡啶-3-基)-6-(3-(4-(吡咯-1-基)哌啶-1-基)-丙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺。7. 权利要求1-6任一项所述咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐作为微管蛋白抑制剂的应 用。8. 权利要求1-6任一项所述咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应 用。9. 一种抗肿瘤药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1-5任一项所述的味唑磺酰 胺衍生物或其药用盐和药学上可接受的药用辅料。10. 权利要求1-6任一项所述的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐的制备方法，其特征在 于，所述方法至少包括： 利用化合物（1)与2,6_二甲氧基-3-氨基吡啶反应制备通式（1)的化合物的过程，反应 如下所示：11. 根据权利要求9所述的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐的制备方法，其特征在于，所 述方法还包括： 当R1为羟甲基、甲氧基、苄胺类基团或其盐、醚烷胺类基团或其盐时，将所述反应式(2) 产物中的醛基转化为相应基团以制备具有通式(1)结构的咔唑磺酰胺， 其中R2选自于氢、低级烷基、低级烷氧基、苄基、羟基、巯基、酯基、酰基或酰胺基。
【文档编号】A61K31/496GK105949174SQ201610324234
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年5月16日
【发明人】胡来兴, 孙连奇, 武燕彬, 刘永华, 陈晓芳
【申请人】中国医学科学院医药生物技术研究所