广西地不容制备左旋四氢巴马汀盐酸盐方法
【专利摘要】本发明公开了一种广西地不容制备左旋四氢巴马汀盐酸盐的方法，属于生物医药领域。所述的地不容制备左旋四氢巴马汀盐酸盐的方法包括提取、分离、纯化、结晶等步骤。本发明的地不容制备左旋四氢巴马汀盐酸盐的方法采用超滤和反渗透膜分离技术，大量酸液重复使用，减少了对环境的污染，同时通过膜分子量的选择性分离，易于去除杂质，更易制得高品质的左旋四氢巴马汀盐酸盐。
【专利说明】
广西地不容制备左旋四氢巴马订盐酸盐方法【
技术领域
】
[0001]本发明属于生物医药制备技术领域，具体涉及一种广西地不容制备左旋四氢巴马汀盐酸盐的方法。【【背景技术】】
[0002]广西地不容(学名:Stephania kwangsiensis)是防已科千金藤属的植物，是中国的特有植物。根据已有研究成果显示广西地不容中的生物碱成分含克班宁、脱氢克班宁、氧代克班宁、延胡索乙素、巴马汀、1-紫堇单酚碱、异斯库来碱、d—斯蒂酚灵碱、高阿莫林碱、 粉防己碱、千金藤定碱、青风藤碱、防己诺林碱等活性成分。延胡索乙素 (Tetrahydropalmatine)是一种活性强的生物碱，现代药理研究表明其能抑制神经中枢，有镇痛、镇静、催眠、安神作用；巴马汀(Palmatine)作用同延胡索乙素，但较强。其催眠作用服后15分钟发生，2小时后消失，因同时有止痛作用，所以特别适于因疼痛而失眠的病人，此外还可用于胃溃疡及十二指肠溃疡的疼痛、月经痛、分娩后宫缩痛、紧张性失眠、痉挛性咳嗽等，具有广谱抗细菌感染、抗病毒作用，可以明显增加白细胞吞噬细菌的能力。
[0003]广西地不容是一种传统中药，内含左旋四氢巴马汀成份是药品罗通定的有效成份，其镇痛作用效果仅次于吗啡且没有玛啡类物质的易致瘾性、依赖性。传统制法是以广西地不容中药材提取制备，广西地不容是左旋四氢巴马汀含量最高的药材品种，最高达到 2.7%，而且广西地不容是广西地道药材。但左旋四氢巴马汀属于脂溶性生物硷物质，难溶于水，易溶于酸和有机溶剂，不易吸收，因此将其制成盐酸盐，更利于后期药品制剂的开发。 但传统提取方法是酸提取碱沉淀，有机溶剂萃取，结晶处理，整个流程需要消耗大量的酸、 碱溶液，对环境污染比较严重。【
【发明内容】
】
[0004]本发明提供一种广西地不容制备左旋四氢巴马汀盐酸盐的方法，以解决传统提取左旋四氢巴马汀是采用酸提取碱沉淀，再用有机溶剂萃取，最后结晶处理，整个流程需要消耗大量酸、碱溶液，对环境污染比较严重等问题。
[0005]本发明利用广西地不容制备左旋四氢巴马汀盐酸盐的方法采用超滤和反渗透膜分离技术，大量酸液重复使用，减少了对环境的污染，同时通过膜分子量的选择性分离，易于去除杂质，更易制得高品质的左旋四氢巴马汀盐酸盐。
[0006]为解决以上技术问题，本发明采用以下技术方案:
[0007]—种广西地不容制备左旋四氢巴马汀盐酸盐的方法，其特征在于，包括以下步骤:
[0008]S1:将广西地不容药材破碎，装入渗漉容器，加入稀盐酸浸泡20-28h后开始放出渗漉液，收集渗漉液；
[0009]S2:将步骤S1所得的渗漉液先通过超滤分离膜得到透过液，再经过反渗透膜得到反渗透浓缩液，用氢氧化钠溶液将反渗透浓缩液中和调节至PH=7,静置一定时间后过滤干燥得到沉淀物；
[0010]S3:在步骤S2所得的沉淀物中加入90?95 %乙醇，加热回流提取1-1.5h，并趁热过滤，滤液冷却到室温至析出白色结晶后再过滤得到左旋四氢巴马汀结晶体。
[0011]S4:在步骤S3所得的左旋四氢巴马汀结晶体中缓慢加入稀盐酸溶液，边加边搅拌， 直至完全溶解，得到溶解液。
[0012]S5:将步骤S4所得的溶解液先用超滤分离膜得到透过液，再经过反渗透膜得到反渗透浓缩液，收集反渗透浓缩液进行减压至稠膏后干燥得左旋四氢巴马汀盐酸盐。
[0013]优选地，步骤S1中所述的广西地不容药材破碎至40?10目。
[0014]优选地，步骤S1中收集渗漉液过程中需要不断补充新的稀盐酸，直至收集到的渗漉液与硅钨酸试剂反应不显示生物硷反应特征为止。
[0015]优选地，步骤S1和步骤S4中所述的稀盐酸为2 %的稀盐酸溶液。
[0016]优选地，步骤S2和步骤S5中所述的超滤分离膜均采用分子量1000道尔顿超滤分离膜。
[0017]优选地，步骤S2和步骤S5中所述的反渗透膜均采用分子量150道尔顿反渗透膜。 [0〇18]优选地，步骤S2中所述的氢氧化钠溶液为10 %的氢氧化钠溶液，静置时间为24? 48h〇[〇〇19] 优选地，步骤S5中所述的干燥采用真空干燥，干燥温度60?80°C。[〇〇2〇]优选地，步骤S5中所得的左旋四氢巴马汀盐酸盐可用于片剂、注射液。
[0021]本发明具有以下有益效果:[〇〇22](1)本发明利用广西地不容制备左旋四氢巴马汀盐酸盐的方法采用超滤和反渗透膜分离技术，大量酸液重复使用，减少了对环境的污染，[〇〇23](2)本发明利用广西地不容制备左旋四氢巴马汀盐酸盐的方法是通过膜分子量的选择性分离，易于去除杂质，更易制得高品质的左旋四氢巴马汀盐酸盐。、【【具体实施方式】】
[0024]下面结合具体实施例进行具体说明。[〇〇25] 实施例1[〇〇26] 一种广西地不容制备左旋四氢巴马汀盐酸盐的方法，包括以下步骤:[〇〇27]S1:将100kg的广西地不容药材破碎至40目，装入渗漉容器，加入体积500L的2%的稀盐酸浸泡28h后，开始放出渗漉液，流速100L/小时，收集渗漉液，收集渗漉液过程中需要不断补充新的稀盐酸，直至收集到的渗漉液与硅钨酸试剂反应不显示生物硷反应特征为止。
[0028]S2:将步骤S1所得的渗漉液先通过分子量1000道尔顿的超滤分离膜得到透过液，再经过分子量150道尔顿的反渗透膜得到反渗透浓缩液，并加入500L去离子水浓缩，收集分子量1〇〇〇?150道尔顿的反渗透浓缩液100L，最后用3.8kg的10%的氢氧化钠溶液将反渗透浓缩液中和调节至PH=7,静置24h后过滤干燥得到7.5kg的沉淀物；[〇〇29] S3:在步骤S2所得的沉淀物中加入95 %乙醇，第一次加入95 %乙醇40kg，第二次加入95%乙醇40kg，各加热回流提取lh，并趁热过滤，合并过滤液，滤液冷却到室温至析出白色结晶后再过滤得到左旋四氢巴马汀结晶体。
[0030] S4:在步骤S3所得的左旋四氢巴马汀结晶体中缓慢加入100L的2 %的稀盐酸溶液，边加边搅拌，直至完全溶解，得到溶解液。
[0031]S5:将步骤S4所得的溶解液先用分子量1000道尔顿的超滤分离膜得到透过液，再经过分子量150道尔顿的反渗透膜得到反渗透浓缩液，边浓缩边加水冲洗至PH7,透过液重复使用，收集反渗透浓缩液进行减压至稠膏后，采用真空干燥，干燥温度60°C，最后得到 1.4kg左旋四氢巴马汀盐酸盐，可用于片剂、注射液。[〇〇32] 实施例2[〇〇33] 一种广西地不容制备左旋四氢巴马汀盐酸盐的方法，包括以下步骤:[〇〇34]S1:将100kg的广西地不容药材破碎至30目，装入渗漉容器，加入体积500L的2%的稀盐酸浸泡20h后，开始放出渗漉液，流速100L/小时，收集渗漉液，收集渗漉液过程中需要不断补充新的稀盐酸，直至收集到的渗漉液与硅钨酸试剂反应不显示生物硷反应特征为止。
[0035]S2:将步骤S1所得的渗漉液先通过分子量1000道尔顿的超滤分离膜得到透过液，再经过分子量150道尔顿的反渗透膜得到反渗透浓缩液，并加入500L去离子水浓缩，收集分子量1〇〇〇?150道尔顿的反渗透浓缩液100L，最后用3.8kg的10%的氢氧化钠溶液将反渗透浓缩液中和调节至PH=7，静置26h后过滤干燥得到7.5kg的沉淀物；[〇〇36] S3:在步骤S2所得的沉淀物中加入93 %乙醇，第一次加入93 %乙醇40kg，第二次加入93%乙醇40kg，各加热回流提取1.2h，并趁热过滤，合并过滤液，滤液冷却到室温至析出白色结晶后再过滤得到左旋四氢巴马汀结晶体。[〇〇37] S4:在步骤S3所得的左旋四氢巴马汀结晶体中缓慢加入100L的2 %的稀盐酸溶液， 边加边搅拌，直至完全溶解，得到溶解液。[〇〇38]S5:将步骤S4所得的溶解液先用分子量1000道尔顿的超滤分离膜得到透过液，再经过分子量150道尔顿的反渗透膜得到反渗透浓缩液，边浓缩边加水冲洗至PH7,透过液重复使用，收集反渗透浓缩液进行减压至稠膏后，采用真空干燥，干燥温度70°C，最后得到 1.4kg左旋四氢巴马汀盐酸盐，可用于片剂、注射液。[〇〇39] 实施例3
[0040]—种广西地不容制备左旋四氢巴马汀盐酸盐的方法，包括以下步骤:[0041 ] S1:将200kg的广西地不容药材破碎至10目，装入渗漉容器，加入体积500L的2 %的稀盐酸浸泡24h后，开始放出渗漉液，流速200L/小时，收集渗漉液，收集渗漉液过程中需要不断补充新的稀盐酸，直至收集到的渗漉液与硅钨酸试剂反应不显示生物硷反应特征为止。
[0042]S2:将步骤S1所得的渗漉液先通过分子量1000道尔顿的超滤分离膜得到透过液，再经过分子量150道尔顿的反渗透膜得到反渗透浓缩液，并加入1000L去离子水浓缩，收集分子量1〇〇〇?150道尔顿的反渗透浓缩液200L，最后用7.5kg的10%的氢氧化钠溶液将反渗透浓缩液中和调节至PH=7,静置24h后过滤干燥得到7.5kg的沉淀物；[〇〇43] S3:在步骤S2所得的沉淀物中加入95 %乙醇，第一次加入95 %乙醇80kg，第二次加入95%乙醇80kg，各加热回流提取lh，并趁热过滤，合并过滤液，滤液冷却到室温至析出白色结晶后再过滤得到左旋四氢巴马汀结晶体。[〇〇44] S4:在步骤S3所得的左旋四氢巴马汀结晶体中缓慢加入200L的2 %的稀盐酸溶液， 边加边搅拌，直至完全溶解，得到溶解液。
[0045]S5:将步骤S4所得的溶解液先用分子量1000道尔顿的超滤分离膜得到透过液，再经过分子量150道尔顿的反渗透膜得到反渗透浓缩液，边浓缩边加水冲洗至PH7,透过液重复使用，收集反渗透浓缩液进行减压至稠膏后，采用真空干燥，干燥温度80°C，最后得到 2.9kg左旋四氢巴马汀盐酸盐，可用于片剂、注射液。
[0046]实施例4[〇〇47] 一种广西地不容制备左旋四氢巴马汀盐酸盐的方法，包括以下步骤:[〇〇48]S1:将200kg的广西地不容药材破碎至10目，装入渗漉容器，加入体积500L的2%的稀盐酸浸泡28h后，开始放出渗漉液，流速200L/小时，收集渗漉液，收集渗漉液过程中需要不断补充新的稀盐酸，直至收集到的渗漉液与硅钨酸试剂反应不显示生物硷反应特征为止。
[0049]S2:将步骤S1所得的渗漉液先通过分子量1000道尔顿的超滤分离膜得到透过液， 再经过分子量150道尔顿的反渗透膜得到反渗透浓缩液，并加入1000L去离子水浓缩，收集分子量1〇〇〇?150道尔顿的反渗透浓缩液200L，最后用7.5kg的10%的氢氧化钠溶液将反渗透浓缩液中和调节至PH=7,静置28h后过滤干燥得到7.5kg的沉淀物；
[0050]S3:在步骤S2所得的沉淀物中加入95 %乙醇，第一次加入95 %乙醇80kg，第二次加入95%乙醇80kg，各加热回流提取1.5h，并趁热过滤，合并过滤液，滤液冷却到室温至析出白色结晶后再过滤得到左旋四氢巴马汀结晶体。[〇〇511S4:在步骤S3所得的左旋四氢巴马汀结晶体中缓慢加入200L的2%的稀盐酸溶液，边加边搅拌，直至完全溶解，得到溶解液。[〇〇52]S5:将步骤S4所得的溶解液先用分子量1000道尔顿的超滤分离膜得到透过液，再经过分子量150道尔顿的反渗透膜得到反渗透浓缩液，边浓缩边加水冲洗至PH7,透过液重复使用，收集反渗透浓缩液进行减压至稠膏后，采用真空干燥，干燥温度80°C，最后得到 2.9kg左旋四氢巴马汀盐酸盐，可用于片剂、注射液。[〇〇53]以上内容不能认定本发明具体实施只局限于这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明由所提交的权利要求书确定的专利保护范围。
【主权项】
1.一种广西地不容制备左旋四氢巴马汀盐酸盐的方法，其特征在于，包括以下步骤:S1:将广西地不容药材破碎，装入渗漉容器，加入稀盐酸浸泡20-28h后开始放出渗漉液，收集渗漉液；S2:将步骤S1所得的渗漉液先通过超滤分离膜得到透过液，再经过反渗透膜得到反渗 透浓缩液，用氢氧化钠溶液将反渗透浓缩液中和调节至PH=7,静置一定时间后过滤干燥得 到沉淀物；S3:在步骤S2所得的沉淀物中加入90?95%乙醇，加热回流提取1-1.5h，并趁热过滤， 滤液冷却到室温至析出白色结晶后再过滤得到左旋四氢巴马汀结晶体。S4:在步骤S3所得的左旋四氢巴马汀结晶体中缓慢加入稀盐酸溶液，边加边搅拌，直至 完全溶解，得到溶解液。S5:将步骤S4所得的溶解液先用超滤分离膜得到透过液，再经过反渗透膜得到反渗透 浓缩液，收集反渗透浓缩液进行减压至稠膏后干燥得左旋四氢巴马汀盐酸盐。2.根据权利要求1所述的广西地不容制备左旋四氢巴马汀盐酸盐的方法，其特征在于， 步骤S1中所述的广西地不容药材破碎至40?10目。3.根据权利要求1所述的广西地不容制备左旋四氢巴马汀盐酸盐的方法，其特征在于， 步骤S1中收集渗漉液过程中需要不断补充新的稀盐酸，直至收集到的渗漉液与硅钨酸试剂 反应不显示生物硷反应特征为止。4.根据权利要求1所述的广西地不容制备左旋四氢巴马汀盐酸盐的方法，其特征在于， 步骤S1和步骤S4中所述的稀盐酸为2%的稀盐酸溶液。5.根据权利要求1所述的广西地不容制备左旋四氢巴马汀盐酸盐的方法，其特征在于， 步骤S2和步骤S5中所述的超滤分离膜均采用分子量1000道尔顿超滤分离膜。6.根据权利要求1所述的广西地不容制备左旋四氢巴马汀盐酸盐的方法，其特征在于， 步骤S2和步骤S5中所述的反渗透膜均采用分子量150道尔顿反渗透膜。7.根据权利要求1所述的广西地不容制备左旋四氢巴马汀盐酸盐的方法，其特征在于， 步骤S2中所述的氢氧化钠溶液为10 %的氢氧化钠溶液，静置时间为24?48h。8.根据权利要求1所述的广西地不容制备左旋四氢巴马汀盐酸盐的方法，其特征在于， 步骤S5中所述的干燥采用真空干燥，干燥温度60?80 °C。9.根据权利要求1所述的广西地不容制备左旋四氢巴马汀盐酸盐的方法，其特征在于， 步骤S5中所得的左旋四氢巴马汀盐酸盐可用于片剂、注射液。
【文档编号】C07D455/03GK105949185SQ201610348451
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年5月24日
【发明人】唐桂英, 阮俊
【申请人】南宁圣特生物科技有限公司