依鲁替尼的新晶型及其制备方法
【专利摘要】本发明提供1?[(3R)?3?[4?氨基?3?(4?苯氧基苯基)?1H?吡唑并[3,4?D]嘧啶?1?基]?1?哌啶基]?2?丙烯?1?酮的无水合物、水合物以及溶剂合物新晶型及其制备方法。
【专利说明】依鲁替尼的新晶型及其制备方法 所属技术领域
[0001] 本发明涉及化学医药领域，特别是涉及依鲁替尼的新晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶 基]-2-丙稀-1-酮(式I所示的化合物)是由美国生物制药公司(Pharmacyclics)开发，2013 年11月13日美国食品药品管理局已批准作为套细胞淋巴癌的单个治疗药物。该化合物(依 鲁替尼，Ibrutinib)是一种祀向制剂，可选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)，该酶是至 少三种关键B-细胞生存机制的重要介质。布鲁顿酪氨酸激酶的这种多重作用可以使其指挥 B-细胞恶性肿瘤进行入淋巴组织，使肿瘤细胞能够接触必要的微环境而得以生存。美国食 品药品管理局(FDA)已授予该化合物（Ibrutinib)"突破性"地位用于治疗两种B-细胞恶性 肿瘤。该化合物的结构如下所示：
[0004] W02013184572A1 公开了 l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D ]嘧啶-1 -基]-1 -哌啶基]-2-丙烯-1 -酮的无水合物晶型A、晶型B、晶型C以及溶剂合物晶型 D、晶型E、晶型F。晶型A的X射线衍射图在2-Theta值为5 ·7±0·1°、13·6±0·1°、16·1±0·1°、 18.9±0.1°、21.3±0.1°和21.6±0.1°处具有特征峰；晶型Β的X射线衍射图在2-Theta值为 5·2±0·1°、10·2±0·1°、16·5±0·1°、18.5±0.1°和20.8±0.1°处具有特征峰；晶型(：的父射 线衍射图在2-Theta值为7.0±0.1。、14.0±0.1。、15.7±0.1。、18.2±0.1。、19.1 ±0.1。、 19·5±0·1°、20·3±0·1°、22.1±0.1°和22.9±0.1°处具有特征峰；晶型0为甲基异丁基酮 溶剂合物;晶型Ε为甲苯溶剂合物;晶型F为甲醇溶剂合物。
【发明内容】
[0005] 本发明提供7种l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1 -基]-1 -哌啶基]-2 -丙烯-1 -酮的新晶型，本发明中命名为晶型Π 、晶型ΙΠ 、晶型IV、晶型 V、晶型VI、晶型VH、晶型珊。
[0006] 更进一步的，本发明提供的晶型π为无水合物，晶型m为水合物，晶型IV为四氢呋 喃(THF)溶剂合物，晶型V、晶型VI、晶型VII均为三氯甲烷溶剂合物。
[0007] 本发明提供的晶型Π ，其X-射线衍射图在2theta值为4.9 ± 0.2°、20.8 ± 0.2°、9.9 ±0.2°处具有特征峰。
[0008] 更进一步的，本发明提供的晶型Π ，其X-射线衍射图还在2theta值为23.3±0.2°、 12.4±0.2。、13.3±0.2。、11.4±0.2。、15.1±0.2。、14.2±0.2。、20.3±0.2。处具有特征 峰，如图1所示。
[0009] 更进一步的，本发明提供的晶型Π ，其差示扫描量热法(DSC)分析在加热至起始温 度104.6°C附近出现第一个吸热峰，在峰值温度134.6°C附近出现第二个吸热峰，如图2所 不。
[0010] 更进一步的，本发明提供的晶型Π ，加热至85°C时具有约1.3%的失重，其热重分 析图（TGA)如图3所示。
[0011] 本发明提供一种l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧 啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Π 的制备方法，包括如下步骤:将l-[(3R)-3-[4-氨 基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶 于甲醇/水混合溶剂中，得到悬浮液，在50°C条件下搅拌析晶，得到晶型Π 。
[0012] 更进一步的，所述甲醇/水混合溶剂，甲醇与水的体积比优选1:1到4:1之间，更优 选比例为2:1。
[0013] 本发明提供的晶型m，其X-射线衍射图在2theta值为4.5±0.2°、16.8±0.2°、 23.1 ±0.2°处具有特征峰。
[0014] 更进一步的，本发明提供的晶型m，其X-射线衍射图还在2theta值为20.8 ±0.2°、 20·6±0·2。、20·3±0·2。、13·6±0·2。、12·0±0·2。、24· 1±0.2。、18.7±0.2。处具有特征 峰，如图4所示。
[0015] 更进一步的，本发明提供的晶型ΙΠ ，其差示扫描量热法(DSC)分析在加热至起始温 度35.5°C附近出现第一个吸热峰，在加热至起始温度99.4°C附近出现第二个吸热峰，在加 热至峰值温度116.7°C附近出现第三个吸热峰，如图5所示。
[0016] 更进一步的，本发明提供的晶型m，加热至60°C时具有约5.9%的失重，其热重分 析图（TGA)如图6所示。
[0017] 本发明提供l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型ΙΠ 的制备方法，包括如下步骤:将l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于甲 醇/水的混合溶剂中，得到悬浮液，室温条件下搅拌析晶，得到晶型m。
[0018] 更进一步的，所述甲醇/水混合溶剂，甲醇与水的体积比优选1:1到4:1之间，更优 选比例为2:1。
[0019] 本发明提供的晶型IV，其X-射线衍射图在2theta值为6.3±0.2°、18.0 ±0.2°和 10.2 ±0.2°处具有特征峰。
[0020] 更进一步的，本发明提供的晶型IV，其X-射线衍射图还在2theta值为19.5±0.2°、 23.0±0.2。、13.4±0.2。、20.6±0.2。、17.3±0.2。、15.8±0.2。和22.3.±0.2。处具有特征 峰，如图7所示。
[0021] 更进一步的，本发明提供的晶型IV，其差示扫描量热法(DSC)分析在加热至起始温 度95.7°C附近出现第一个吸热峰，在起始温度129.5°C附近出现第二个吸热峰，如图8所示。
[0022]更进一步的，本发明提供的晶型IV，加热至115°C时具有约6.3 %的失重，加热至 143°C时又有约0.4%的失重，其热重分析图（TGA)如图9所示。
[0023] 本发明提供l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型IV的制备方法，包括如下步骤:将l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于乙 醇/水的混合溶剂中，得到悬浮液，室温条件下搅拌析晶，收集固体再溶解于四氢呋喃/正庚 烷的混合溶剂中，得到悬浮液，将所得悬浮液先升温至50°C左右，再缓慢降温至5°C左右，得 到晶型IV。
[0024] 更进一步的，所述乙醇/水的混合溶剂，乙醇和水的比例优选1:1;所述四氢呋喃/ 正庚烷混合溶剂，四氢呋喃与正庚烷的体积比优选1:1。
[0025]本发明提供的晶型V，其X-射线衍射图在2theta值为21 · 0 ± 0 · 2°、22 · 3 ± 0 · 2°和 6.2 ±0.2°处具有特征峰。
[0026]更进一步的，本发明提供的晶型V，其X-射线衍射图还在2theta值为19.3±0.2°、 20.4±0.2。、21.9±0.2。、19.0±0.2。、20.6±0.2。、31.7±0.2。和23.5±0.2。处具有特征 峰，如图10所示。
[0027]更进一步的，本发明提供的晶型V，其差示扫描量热法(DSC)分析在加热至起始温 度47.1°C附近出现第一个吸热峰，在峰值温度61.3°C附近出现第二个吸热峰，在起始温度 93.3°C附近出现第三个吸热峰，在峰值温度132.3°C附件出现第四个吸热峰，如图11所示。 [0028]更进一步的，本发明提供的晶型V，加热至90°C时具有约22.1 %的失重，加热至 200 °C时，又有约6.6 %的失重。其热重分析图（TGA)如图12所示。
[0029] 本发明提供一种l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧 啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型V的制备方法，包括如下步骤:将l-[(3R)-3-[4-氨 基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶 于三氯甲烷/正庚烷的混合溶剂中，得到悬浮液，先在50°C条件下静置，待溶液澄清后，在_ 20°C条件下放置20小时，得到晶型V。
[0030]更进一步的，所述三氯甲烷/正庚烷混合溶剂，三氯甲烷与正庚烷的体积比优选为 1:3〇
[0031]本发明提供的晶型VI，其X-射线衍射图在2theta值为20.6 ±0.2°、21.1 ±0.2°和 22.4 ±0.2°处具有特征峰。
[0032]更进一步的，本发明提供的晶型VI，其X-射线衍射图还在2theta值为22.2 ±0.2°、 17.4±0.2。、19.2±0.2。、17.8±0.2。、25.5±0.2。、12.8±0.2。和23.7±0.2。处具有特征 峰，如图13所示。
[0033]更进一步的，本发明提供的晶型VI，其差示扫描量热法(DSC)分析在加热至起始温 度46.9°C附近时出现第一个吸热峰，在峰值温度61.6°C附近出现第二个吸热峰，在峰值温 度73.4°C附近出现第三个吸热峰，在起始温度95.3°C附近时出现第四个吸热峰，如图14所 不。
[0034]更进一步的，本发明提供的晶型VI，加热至65°C时具有约16.6 %的失重，加热至 125 °C时，又有约12.3 %的失重。其热重分析图（TGA)如图15所示。
[0035] 本发明提供l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1- 基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型VI的制备方法，包括如下步骤:将l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型V的固体室 温条件下静置即得到晶型VI;或将l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3， 4-D ]嘧啶-1 -基]-1 -哌啶基]-2-丙烯-1 -酮晶型V的固体加热至50 °C也得到晶型VI。
[0036] 本发明提供的晶型VH，其X-射线衍射图在2theta值为19.4 ± 0.2°、17.7 ± 0.2°和 22.8 ±0.2°处具有特征峰。
[0037]更进一步的，本发明提供的晶型W，其X-射线衍射图还在2theta值为18.1 ±0.2°、 7·4±0·2°、24·3±0·2°、20·7±0·2°、6·2±0·2°、15.9±0.2°和9.6±0.2°处具有特征峰， 如图16所示。
[0038] 更进一步的，本发明提供的晶型W，其差示扫描量热法(DSC)分析在加热至起始温 度93.5°C附近时出现第一个吸热峰，在起始温度129.4 °C附近出现第二个吸热峰，如图17所 不。
[0039] 更进一步的，本发明提供的晶型W，加热至130°C时具有约9.8 %的失重，其热重分 析图（TGA)如图18所示。
[0040] 本发明提供【-[(邪)-；^^-氨基-3-(4-苯氧基苯基)- 1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-卜 基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型W的制备方法，包括如下步骤:将l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型V或晶型VI 的固体加热至90 °C即得到晶型W。
[00411本发明提供的晶型珊，其X-射线衍射图在2theta值为22.4 ± 0.2°、23.3 ± 0.2°和 10.2 ±0.2°处具有特征峰。
[0042]更进一步的，本发明提供的晶型珊，其X-射线衍射图还在2theta值为17.0 ± 0.2°、 21.2±0.2。、21.4±0.2。、23.0±0.2。、11.7±0.2。、24.7±0.2。和 15.2±0.2。处具有特征 峰，如图19所示。
[0043] 本发明提供一种l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧 啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型珊的制备方法，包括如下步骤:将l-[(3R)-3-[4-氨 基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶 解于乙醇/水的混合溶剂中，得到悬浮液，室温条件下搅拌析晶，收集固体再溶解于甲醇/水 混合溶剂中，得到悬浮液，将所得悬浮液先升温至50°C左右，再缓慢降温至5°C左右，得到晶 型珊。
[0044] 更进一步的，所述乙醇/水的混合溶剂，乙醇和水的比例优选1:1;所述甲醇/水混 合溶剂，甲醇/水的体积比优选1:1到4:1之间。
【附图说明】
[0045] 图1为l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Π 的X射线粉末衍射(XRPD)图
[0046] 图2为l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Π 的差示扫描量热(DSC)图
[0047] 图3为l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1- 哌啶基]-2-丙烯-1 -酮晶型Π 的热重分析(TGA)图
[0048] 图4为l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1 -酮晶型m的X射线粉末衍射(XRPD)图
[0049] 图5为l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型m的差示扫描量热(DSC)图
[0050] 图6为l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1 -酮晶型m的热重分析(TGA)图
[0051 ] 图7为l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1 -酮晶型IV的X射线粉末衍射(XRPD)图
[0052] 图8为l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型IV的差示扫描量热(DSC)图
[0053] 图9为l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1 -酮晶型IV的热重分析(TGA)图
[0054] 图10为l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]_ 1 -哌啶基]-2-丙烯-1 -酮晶型V的X射线粉末衍射(XRPD)图
[0055] 图11为l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]_ 1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型V的差示扫描量热(DSC)图
[0056] 图12为l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]_ 1 -哌啶基]-2-丙烯-1 -酮晶型V的热重分析(TGA)图
[0057] 图13为l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]_ 1 -哌啶基]-2-丙烯-1 -酮晶型VI的X射线粉末衍射(XRPD)图
[0058] 图14为l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]_ 1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型VI的差示扫描量热(DSC)图
[0059] 图15为l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]_ 1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型VI的热重分析(TGA)图
[0060] 图16为l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]_ 1 -哌啶基]-2-丙烯-1 -酮晶型W的X射线粉末衍射(XRPD)图
[0061 ] 图17为l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]_ 1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型W的差示扫描量热(DSC)图
[0062] 图18为l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]_ 1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型W的热重分析(TGA)图
[0063] 图19为l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]_ 1 -哌啶基]-2-丙烯-1 -酮晶型珊的X射线粉末衍射(XRPD)图
【具体实施方式】
[0064] 以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。 本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为 本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
[0065] 下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建 议的条件实施;所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
[0066]本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采 集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
[0067] X射线反射参数:CuKa
[0068] Κα? (A):1.540598； Κα2 (A):1.544426
[0069] Κα2/Κα1 强度比例：0.50
[0070] 电压:45仟伏特(kV)
[0071] 电流:40毫安培(mA)
[0072] 发散狭缝：自动 [0073]扫描模式:连续
[0074] 扫描范围：自3.0至40.0度 [0075] 取样步长:0.013度 [0076] 每步测量时间：17.85秒/步
[0077]本发明所述的差示扫描量热(DSC)分析图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示 扫描量热(DSC)分析的方法参数如下：
[0078] 温度范围：室温-25(TC [0079] 扫描速率:10°C/分钟 [0080]保护气体:氮气50毫升/分钟
[0081 ]本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA) 的方法参数如下：
[0082] 温度范围：室温-30(TC [0083] 扫描速率:10°C/分钟 [0084]保护气体:氮气60毫升/分钟 [0085] 实施例1:
[0086] ^[(3^-3^4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶 基]-2-丙烯-1-酮晶型Π 的制备方法：
[0087] 将48.6mg l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶解于0.5mL体积比为2:1的甲醇/水混合溶剂中，得到 悬浮液。在50°C条件下搅拌24小时，收集固体即得晶型Π 。
[0088]得到的晶型Π ，其X射线粉末衍射图（XRPD)如图1所示，其特征在于，在2theta值为 4.9°、20.7°、23.0°、23.3°、9.9°、22.7°、11.4°、15.1°、17.1°、20.3°处具有特征峰。
[0089] 实施例2:
[0090] l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶 基]-2-丙烯-1 -酮晶型m的制备方法：
[0091] 将 99.9mg 的 l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于0.6mL体积比为2:1的甲醇/水的混合溶剂中，得到 悬浮液，室温条件下搅拌5小时即可得到晶型m。
[0092] 得到的晶型m，其X射线粉末衍射图（XRPD)如图4所示，其特征在于，在2theta值为 4.5°、16.8°、23.0°、20.8°、20.6°、20.3°、13.5°、12.0°、24.1°、18.7°处具有特征峰。
[0093] 实施例3:
[0094] l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶 基]-2-丙烯-1-酮晶型IV的制备方法：
[0095] 将98.1mg l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶解于2.5mL体积比为2:1的甲醇/水混合溶剂中，室温 条件下搅拌24小时至固体析出，收集固体取46.5mg溶解于0.6mL体积比为1:1的四氢咲喃/ 正庚烷混合溶剂中，得到悬浮液，将所得悬浮液先升温至50°C，再以0.1°C/分钟的速率缓慢 降温至5°C，得到晶型IV。
[0096]得到的晶型IV，其X射线粉末衍射图（XRPD)如图7所示，其特征在于，在2theta值为 6.3°、18.0°、19.5°、10.3°、23.0°、19.2°、20.6°、17.3°、24.2°、22.3°处具有特征峰。
[0097] 实施例4:
[0098] ^[(3^-3^4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶 基]-2-丙烯-1 -酮晶型V的制备方法：
[0099] 将350.9mg l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶解于18mL的体积比为1:3的三氯甲烷/正庚烷混合溶 剂中，50°C条件下放置1小时至溶液澄清，再将所得澄清液置于-20°C条件下，静置3天后即 可得到晶型V。
[0100] 得到的晶型V，其X射线粉末衍射图（XRPD)如图10所示，其特征在于，在2theta值 为21.0°、22.3°、6.2°、19.3°、20.4°、21.9°、19.0°、20.6°、31.7°和23.5°处具有特征峰。
[0101] 实施例5:
[0102] ^[(3^-3^4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[ 3,4-D]嘧啶-卜基]-丨-哌啶 基]-2-丙烯-1-酮晶型VI的制备方法：
[0103] 方法一：
[0104] 将 10mg l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]_ 1 -哌啶基]-2-丙烯-1 -酮晶型V的固体在TGA中以10 °C /分钟的速率加热至50 °C，然后自然 冷却至室温即可得到晶型VI。
[0105] 方法二：
[0106] 将 10mg l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]_ 1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型V的固体室温条件下放置4小时即可得到晶型VI。
[0107] 得到的晶型VI，其X射线粉末衍射图（XRPD)如图13所示，其特征在于，在2theta值 为20.6°、21.1°、22.4°、22.2°、21.3°、19.2°、31.9°、25.5°、12.8°和23.7°处具有特征峰。 [0108] 实施例6:
[0109] ^[(3^-3^4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[ 3,4-D]嘧啶-卜基]-丨-哌啶 基]-2-丙烯-1-酮晶型W的制备方法：
[0110]将 10mg l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]_ 1 -哌啶基]-2-丙烯-1 -酮晶型V的固体在TGA中以10 °C /分钟的速率加热至90 °C，自然冷却 至室温即可得到晶型W。
[0111]得到的晶型VH，其X射线粉末衍射图（XRPD)如图16所示，其特征在于，在2theta值 为19.4°、17.7°、22.9°、18.1°、7.5°、24.4°、20.7°、6.3°、15.9°和9.7°处具有特征峰。
[0112] 实施例7:
[0113] l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶 基]-2-丙烯-1 -酮晶型珊的制备方法：
[0114] 将lOl.lmg l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶解于lmL的体积比为1:1的乙醇/水混合溶剂中，室温 在条件下搅拌24小时至固体析出，收集固体取4mg溶解于lmL体积比为2:1的甲醇/水混合溶 剂中，得到悬浮液，将所得悬浮液先升温至50°C，再以0.1°C/分钟的速率缓慢降温至5°C，得 到晶型珊。
[0115] 得到的晶型珊，其X射线粉末衍射图（XRPD)如图19所示，其特征在于，在2theta值 为22.4°、23.3°、10.2°、22.6°、21.2°、21.4°、23.0°、11.7°、24.7° 和20.8°处具有特征峰。
【主权项】
1. 一种l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌 啶基]-2-丙烯-1-酮的溶剂合物晶型W，其特征在于，其X-射线衍射图在2theta值为19.4土 0.2°、17.7±0.2°和22.8±0.2°处具有特征峰。2. 根据权利要求1所述的晶型W，其特征还在于，其X-射线衍射图在2theta值为18.1 土 0.2。、7.4±0.2。、24.3±0.2。、20.7±0.2。、6.2±0.2。、15.9±0.2。和9.6±0.2。处具有特 征峰。3. 根据权利要求1所述的晶型W，其特征在于，其X-射线衍射(XRPD)图基本上与图16- 致。
【文档编号】C07D487/04GK105949197SQ201610347703
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2014年1月29日
【发明人】陈敏华, 张炎锋, 杨朝惠, 陆飞, 张晓宇, 王鹏, 李丕旭
【申请人】苏州晶云药物科技有限公司, 苏州鹏旭医药科技有限公司