一种5-芳基吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种5?芳基吡唑并[1,5?a]嘧啶衍生物的合成方法，该方法使用廉价易得的芳酮为起始原料，合成路线为芳基酮与对三氟甲基乙酸乙酯合成中间体芳基丁二酮，加入冰乙酸和氨基吡唑,加热回流生成目标中间体。再经过水解得到5?芳基?7?取代基吡唑并[1,5?a]嘧啶酸，最后经过缩合反应得到目标产物。本发明通过缩合、关环两步连续的反应，以较高的产率合成了一系列5?芳基取代的吡唑并[1,5?a]嘧啶类化合物。该方法操作简便，产率较高，产物易于纯化。
【专利说明】
一种5-芳基吡唑并[1 ,5-a ]嘧啶衍生物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及化学合成领域，具体是一种5-芳基吡唑并[l，5-a]嘧啶衍生物的合成 方法。
【背景技术】
[0002] 在吡唑并[l，5_a]嘧啶衍生物分子中同时具有吡唑和嘧啶两类重要的活性单元， 是有机化学和药物化学重要的含氮杂环。
[0003] 这类化合物具有广泛的生物活性及药理作用，现有技术中研究内容较少。
[0004] 吡唑并[l，5_a]嘧啶类化合物具有多样生物活性，可用作抗血吸虫药、黄嘌呤氧化 酶抑制剂和ALS酶合成抑制剂。结构母核不同位置、不同取代基的吡唑并[1，5-a ]嘧啶类化 合物已引起科学工作者的关注。
[0005] 大量的研究表明，吡唑类化合物具有除草、杀虫、抗细菌、抗真菌以及其它多种生 物活性，已上市的镇静催眠药物扎来普隆就属于此类杂环衍生物。
[0006] 而合成此类杂环衍生物原料较贵，并且产率低、生产所得的产物不易纯化。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是解决现有技术中，合成吡唑并[1，5_a]嘧啶类化合物合成原料较 贵、合成方法复杂且产率低等问题。
[0008] 为实现本发明目的而采用的技术方案是这样的，一种5-芳基吡唑并[l，5_a]嘧啶 衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0009] 1)合成中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[0010] 1.1)将乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯加入到装有无水乙醇的容器I中，所述乙氧基甲 叉基腈乙酸乙酯和无水乙醇的料液比（g:mL)范围为1:10~1:5;
[0011] 1.2)将水合肼滴加入容器I后，将容器I置于电热装置中，在30~60分钟范围内逐 渐升温至80°C，得到混合物A;所述水合肼与步骤1.1)中的无水乙醇的质量比为2:1;或所述 水合肼与步骤1.1)中的乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯的的质量比为2:1;
[0012] 1.3)将混合物A进行加热回流，回流3~5小时后，减压蒸馏出乙醇，剩余固体；
[0013] 1.4)将固体冷却静置至析出浅黄色固体，将浅黄色固体过滤、洗涤、干燥，得到中 间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；
[0014] 2)合成中间体1 -对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮
[0015] 2.1)将甲苯和无水乙醇置于容器Π 中，得到混合物B;所述甲苯和本步骤中的无水 乙醇的体积比范围为1:10~1:1;
[0016] 2.2)将切碎的金属钠放入装有混合物B的容器Π 中，搅拌至容器Π 中出现白色粉 末，并且无钠剩余后，将容器Π 置于冷却条件下;所述金属钠和混合物B的料液比（g:mL)范 围为1:5~1:1;
[0017] 2.3)将对氟苯乙酮和三氟乙酸乙酯置于容器Π 中，得到混合物C，所述对氟苯乙 酮、三氟乙酸乙酯与所述步骤2.2)中的金属钠的质量比为3:2:1;
[0018] 2.4)将容器Π 置于电热装置中，在30~45分钟范围内逐渐升温至60~65°C，反应6 ~8小时后，进行减压蒸馏、萃取、水洗、合并有机相、干燥，得到混合物D;
[0019] 2.5)将混合物D进行减压蒸馏后置于冷却条件下静置，析出白色固体后过滤、干 燥，得到中间体1-对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮；
[0020] 3)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
[0021] 3.1)将步骤1)中得到的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和步骤2)中得到的1-对氟苯 基-4，4，4，-三氟丁二酮置于容器ΙΠ 中，所述5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-对氟苯基-4， 4,4，_三氟丁二酮的质量比范围为1:3~1:2;
[0022] 3.2)使用冰乙酸将容器m中的混合物溶解后，得到混合物E，将容器m置于电热条 件下，升温至115°c~118°C;所述1-对氟苯基_4,4,4，_三氟丁二酮与冰乙酸的料液比（g: mL)范围为5:2~10:2;
[0023] 3.3)将混合物E加热回流，6~8小时后，冷却、静置，析出黄绿色针尖状固体;将固 体过滤、洗涤、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯； [0024] 4)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸
[0025] 4.1)将NaOH置于浓度为10%的乙醇溶液中，得到混合物F，所述NaOH和本步骤中 的乙醇溶液的料液比(g :mL)范围为1:10~1:8;
[0026] 4.2)将步骤3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙 酯置于混合物F所在的容器IV中，得到混合物G，所述5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯与混合物F的料液比(g:mL)范围为1:2~1:1;
[0027] 4.3)将混合物G在30~45分钟范围内逐渐升温至60~65°C，搅拌10~12小时后，冷 却;将反应后的混合物G加入到冰水混合物中，得到混合物Η，所述混合物G与冰水混合物的 体积比范围为1:3~1:2;
[0028] 4.4)将混合物Η的ΡΗ值调节至1~2后，搅拌10~15分钟后，析出乳白色固体，过滤；
[0029] 4.5)将步骤4.4)中得到的过滤后的固体中加入乙腈，得到纯固体5-(4-氟苯基)_ 7_三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸;所述步骤4.4)中得到的过滤后的固体与乙腈的质 量比为1:15~1:10;
[0030] 5)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶的衍生物
[0031] 5.1)将步骤4)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸、 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三唑、另一原料，按照 1:1:1:1或1:1:1: 2的质量比和顺序进行混合，得到混合物I;另一原料是含有氨基的化合 物，所述含有氨基的化合物为3-羟基金刚烷胺、对氯苯胺、2-氨基戊二酸二乙酯、N-(lr，3s， 5R，7S)-3-羟基金刚烷酰胺基丙胺、对氯苯乙胺、N，N-二甲基丙二胺、吗啉或二甲胺；
[0032 ] 5.2)将所述混合物I所在容器V进行密封、抽真空、通氮；
[0033] 5.3)将所述步骤5.2)重复三次后，在氮气条件下，将体积比为1:3的四氢呋喃和N， N-二甲基甲酰胺加入到混合物I中，得到混合物J;所述四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺均为 干燥无水的化合物，所述混合物I和四氢呋喃的料液比(g:mL)范围为1:5~1:2;
[0034] 5.4)将混合物J所在的容器V置于电热环境下，升温至40~45°C，加热反应6~8小 时后，进行萃取、水洗、合并有迹象、干燥，的到混合物K;
[0035] 5.5)将混合物K进行减压蒸馏，析出固体;将析出的固体过滤、洗涤后，得到5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶的衍生物。
[0036]进一步，所述步骤1.4)中的洗涤过程使用的物品为冷的无水乙醇。
[0037]进一步，所述步骤2.4)中的萃取过称为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复2~ 4次;所述水洗过程重复2~4次;所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。
[0038]进一步，所述步骤3.3)中的洗涤过程使用的物品为冷的冰乙酸。
[0039] 进一步，所述步骤4.4)中调节PH值的过程为添加盐酸。
[0040] 进一步，所述步骤5.4)中的萃取过程为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复2~ 4次;所述水洗过程重复2~4次;所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。
[0041 ] 进一步，所述步骤5.5)中的洗涤过程为使用乙酸乙酯和正己烷的混合液进行洗 涤。
[0042]本发明的技术效果是毋庸置疑的，本发明以廉价易得的芳酮为起始原料，通过缩 合、关环两步连续的反应，以较高的产率合成了一系列5-芳基取代的吡唑并[l，5_a]嘧啶类 化合物。本发明所使用的方法操作简便，产率较高，产物易于纯化。
【附图说明】
[0043]图1为5_( 4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a ]啼啶类化合物合成路线； 图2为2-(5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺)戊二酸二乙酯的合 成方法； 图3为2-((5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]啼啶-7-基)氨基-N-((lr，3s，5R， 7S)-3-羟基金刚烷-1-基)丙酰胺的合成方法； 图4为5-(4-氟苯基)-N-(4-氯苯乙基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]啼啶-3-酰胺的合成 方法； 图5为5-(4-氟苯基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]啼啶-3-酰 胺的合成方法； 图6为5-(4-氟苯基)-N-吗啉基-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺的合成方法； 图7为5-(4-氟苯基）-N，N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-酰胺的合成方 法。
【具体实施方式】
[0044] 下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不应该理解为本发明上述主题范围仅 限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯 用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的保护范围内。
[0045] 实施例1:
[0046] 如图1所示，5-(4-氟苯基)-N-l_(3-羟基金刚烷基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-酰胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0047] 1)合成中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[0048] 1.1)将乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯（68g，0.4mol)加入到装有200mL无水乙醇的容器 中；
[0049] 1.2)将lOOmL水合肼滴加入容器后，将容器置于电热装置中，在30分钟范围内逐渐 升温至80°C，得到混合物A1;
[0050] 1.3)将混合物A1进行加热回流，回流4小时后，减压蒸馏出乙醇，剩余固体；
[0051] 1.4)将固体冷却静置至析出浅黄色固体，将浅黄色固体过滤、洗涤、干燥，得到中 间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;所述洗涤过程使用的物品为冷的无水乙醇。
[0052] 所述产物5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的质量为41.68g。收率:66.78 %
[0053] 2)合成中间体1-对氟苯基_4,4,4，_三氟丁二酮
[0054] 2· 1)将lOOmL甲苯和无水乙醇（16· 56g，0· 36mol)置于容器中，得到混合物B1;
[0055] 2.2)将切碎的金属钠(8.288,0.36111〇1)放入装有混合物81的容器中，搅拌至容器 中出现白色粉末，并且无钠剩余后，将容器置于冷却条件下；
[0056] 2.3)将对氟苯乙酮（41.48,0.3!11〇1)和三氟乙酸乙酯（51.128,0.36111〇1)置于容器 中，得到混合物C1;
[0057] 2.4)将容器置于电热装置中，在30分钟范围内逐渐升温至60°C，反应6小时后，进 行减压蒸馏、萃取、水洗、合并有机相、干燥过程，得到混合物D1;
[0058] 所述萃取过称为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复3次;所述水洗过程重复2 次;所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。
[0059] 2.5)将混合物D1进行减压蒸馏后置于冷却条件下静置，析出白色固体后过滤、干 燥，得到中间体1-对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮；
[0060] 所述产物1-对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮的质量为51 · 245g。收率:73 · 00%。
[00611 3)合成5_( 4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-羧酸乙酯
[0062] 3.1)将步骤1)中得到的5-氨基_1!1-吡唑-4-羧酸乙酯（15.58,0.1111〇1)和步骤2)中 得到的1 -对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮(23.4g，0. lmo 1)置于容器中；
[0063] 3.2)使用50mL冰乙酸将容器中的混合物溶解后，得到混合物E1，将容器置于电热 条件下，升温至115°C;
[0064] 3.3)将混合物El加热回流，7小时后，冷却、静置，析出黄绿色针尖状固体;将固体 过滤、洗涤、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯;所述 洗涤过程使用的物品为冷的冰乙酸。
[0065]所得产物5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙酯的质量为 27.05g。收率：76.63%。
[0066] 4)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸
[0067] 4.1)将5.6g NaOH置于浓度为95%的乙醇溶液中，得到混合物F1;
[0068] 4.2)将步骤3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙 酯(20.202g，57mmol)置于混合物F1所在的容器中，得到混合物G1;
[0069] 4.3)将混合物G1在30分钟范围内逐渐升温至65°C，搅拌10小时后，冷却;将反应后 的混合物G1加入到300mL冰水混合物中，得到混合物H1;
[0070] 4.4)将混合物H1的PH值调节至2后，搅拌15分钟后，析出乳白色固体，过滤;所述调 节PH值的过程为添加 lmol/L的盐酸。
[0071] 4.5)将步骤4.4)中得到的过滤后的固体中加入乙腈，得到纯固体5-(4-氟苯基)_ 7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸；
[0072] 所得产物5-(4-氟苯基）-7-三氟甲基吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-羧酸的质量为 8.748g。收率:47.03%。
[0073] 5)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶的衍生物
[0074] 5.1)将步骤4)中得到的5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸 (18,3.08謹〇1)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺（1.1828,6.18111111〇1)、4-二甲氨基吡 啶（0.3858,3.08!11111〇1)、1-羟基苯并三唑（0.4158,3.08111111〇1)、3-羟基金刚烷胺 (4.62mmo 1)，进行混合，得到混合物11;
[0075] 5.2)将所述混合物11所在容器进行密封、抽真空、通氮；
[0076] 5.3)将所述步骤5.2)重复三次后，在氮气条件下，将1〇1^四氢呋喃和3〇1^1叱1 二甲基甲酰胺加入到混合物II中，得到混合物J1;所述四氢呋喃和TN，N-二甲基甲酰胺均为 干燥无水的化合物；
[0077] 5.4)将混合物J1所在容器置于电热环境下，升温至40°C，加热反应6小时后，进行 萃取、水洗、合并有迹象、干燥，的到混合物K1;
[0078] 所述萃取过程为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复3次;所述水洗过程重复2 次;所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。
[0079] 5.5)将混合物K1进行减压蒸馏，析出固体;将析出的固体过滤、洗涤后，得到产物。 所述洗涤过程为使用乙酸乙酯和正己烷的混合液进行洗涤。
[0080] 6)无水乙醇重结晶
[0081] 在步骤5.5)中得到的产物中加入无水乙醇，置于80摄氏度环境下2小时后，得到混 合溶液;将混合溶液置于低温2~8°C，过夜，得到纯产物5-(4-氟苯基)-Ν-1-(3-羟基金刚烷 基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-酰胺。
[0082] 提纯后得到的产物5-(4-氟苯基)-Ν-1-(3-羟基金刚烷基)-7-三氟甲基吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-酰胺的质量为0.755g。
[0083] 所述步骤1)~5)的流程如图1所示。
[0084] 所述5-芳基取代吡唑并[l，5_a]嘧啶衍生物产物5-(4-氟苯基)-N-l_(3-羟基金刚 烷基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-酰胺的熔点和收率如表1所示。
[0085] 表 1
[0086]
[0087] 所述5-芳基取代吡唑并[l，5_a]嘧啶衍生物产物5-(4-氟苯基)-N-l_(3-羟基金刚 烷基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺的结构表征数据如表2所示。
[0088] 表 2
[0090] 实施例2:
[0091] 如图2所示，2-(5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺)戊二酸二 乙酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0092] 1)合成中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[0093] 1.1)将乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯（68g，0.4mol)加入到装有200mL无水乙醇的容器 中；
[0094] 1.2)将100mL水合肼滴加入容器后，将容器置于电热装置中，在30分钟范围内逐渐 升温至80°C，得到混合物A2;
[0095] 1.3)将混合物A2进行加热回流，回流4小时后，减压蒸馏出乙醇，剩余固体；
[0096] 1.4)将固体冷却静置至析出浅黄色固体，将浅黄色固体过滤、洗涤、干燥，得到中 间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;所述洗涤过程使用的物品为冷的无水乙醇。
[0097] 所述产物5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的质量为41.68g。收率:66.78 %
[0098] 2)合成中间体1 -对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮
[0099] 2· 1)将100mL甲苯和无水乙醇（16· 56g，0· 36mol)置于容器中，得到混合物B2;
[0100] 2.2)将切碎的金属钠(8.288,0.36111〇1)放入装有混合物82的容器中，搅拌至容器 中出现白色粉末，并且无钠剩余后，将容器置于冷却条件下；
[0101] 2.3)将对氟苯乙酮（41.48,0.3!11〇1)和三氟乙酸乙酯（51.128,0.36111〇1)置于容器 中，得到混合物C2;
[0102] 2.4)将容器置于电热装置中，在30分钟范围内逐渐升温至60°C，反应6小时后，进 行减压蒸馏、萃取、水洗、合并有机相、干燥过程，得到混合物D2;
[0103] 所述萃取过称为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复3次；所述水洗过程重复2 次;所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。
[0104] 2.5)将混合物D2进行减压蒸馏后置于冷却条件下静置，析出白色固体后过滤、干 燥，得到中间体1-对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮；
[0105] 所述产物1-对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮的质量为51 · 245g。收率:73 · 00%。
[0106] 3)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙酯
[0107] 3.1)将步骤1)中得到的5-氨基-1!1-吡唑-4-羧酸乙酯（15.58,0.1111〇1)和步骤2)中 得到的1 -对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮(23.4g，0. lmo 1)置于容器中；
[0108] 3.2)使用50mL冰乙酸将容器中的混合物溶解后，得到混合物E2,将容器置于电热 条件下，升温至115°C;
[0109] 3.3)将混合物E2加热回流，7小时后，冷却、静置，析出黄绿色针尖状固体;将固体 过滤、洗涤、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯;所述 洗涤过程使用的物品为冷的冰乙酸。
[0110] 所得产物5-(4-氟苯基）-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的质量为 27.05g。收率：76.63%。
[0111] 4)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸
[0112] 4.1)将5.6g NaOH置于浓度为95%的乙醇溶液中，得到混合物F2;
[0113] 4.2)将步骤3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙 酯(20.202g，57mmol)置于混合物F2所在的容器中，得到混合物G2;
[0114] 4.3)将混合物G2在30分钟范围内逐渐升温至65°C，搅拌10小时后，冷却;将反应后 的混合物G2加入到300mL冰水混合物中，得到混合物H2;
[0115] 4.4)将混合物H2的PH值调节至2后，搅拌15分钟后，析出乳白色固体，过滤;所述调 节PH值的过程为添加 lmol/L的盐酸。
[0116] 4.5)将步骤4.4)中得到的过滤后的固体中加入乙腈，得到纯固体5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸；
[0117] 所得产物5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-羧酸的质量为 8.748g。收率:47.03%。
[0118] 5)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶的衍生物
[0119] 5.1)将步骤4)中得到的5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸 (1 8,3.08謹〇1)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺（1.1828,6.18111111〇1)、4-二甲氨基吡 啶（0.385 8,3.08!11111〇1)、1-羟基苯并三唑（0.4158,3.08111111〇1)、2-氨基戊二酸二乙酯 (4.62mmo 1)，进行混合，得到混合物12;
[0120] 5.2)将所述混合物12所在容器进行密封、抽真空、通氮；
[0121] 5.3)将所述步骤5.2)重复三次后，在氮气条件下，将1〇1^四氢呋喃和3〇11^1叱1 二甲基甲酰胺加入到混合物12中，得到混合物J2;所述四氢呋喃和TN，N-二甲基甲酰胺均为 干燥无水的化合物；
[0122] 5.4)将混合物J2所在容器置于电热环境下，升温至40°C，加热反应6小时后，进行 萃取、水洗、合并有迹象、干燥，的到混合物K2;
[0123] 所述萃取过程为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复3次;所述水洗过程重复2 次;所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。
[0124] 5.5)将混合物K2进行减压蒸馏，析出固体;将析出的固体过滤、洗涤后，得到产物。 所述洗涤过程为使用乙酸乙酯和正己烷的混合液进行洗涤。
[0125] 6)无水乙醇重结晶
[0126] 在步骤5.5)中得到的产物中加入无水乙醇，置于80摄氏度环境下2小时后，得到混 合溶液;将混合溶液置于低温2~8°C，过夜，得到纯产物2-(5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-酰胺)戊二酸二乙酯。
[0127] 提纯后得到的产物2-(5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-酰胺)戊 二酸二乙酯的质量为〇.673g。
[0128] 所述步骤1)~5)的流程如图1所示。
[0129] 所述5-芳基取代吡唑并[l，5_a]嘧啶衍生物产物2-(5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡 唑并[1，5-a]嘧啶-3-酰胺)戊二酸二乙酯的熔点和收率如表3所示。
[0130] 表3
[0132] 所述5-芳基取代吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物产物2-(5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡 唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺)戊二酸二乙酯的结构表征数据如表4所示。
[0133] 表4
[0134]
[0135] 实施例3:
[0136] 如图3所示，2-((5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基）氨基-N-((1^3 8,51?，75)-3-羟基金刚烷-1-基)丙酰胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0137] 1)合成中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[0138] 1.1)将乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯（68g，0.4mol)加入到装有200mL无水乙醇的容器 中；
[0139] 1.2)将100mL水合肼滴加入容器后，将容器置于电热装置中，在30分钟范围内逐渐 升温至80°C，得到混合物A3;
[0140] 1.3)将混合物A3进行加热回流，回流4小时后，减压蒸馏出乙醇，剩余固体；
[0141] 1.4)将固体冷却静置至析出浅黄色固体，将浅黄色固体过滤、洗涤、干燥，得到中 间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;所述洗涤过程使用的物品为冷的无水乙醇。
[0142] 所述产物5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的质量为41.68g。收率:66.78%
[0143] 2)合成中间体丨-对氟苯基_4,4,4，_三氟丁二酮
[0144] 2· 1)将100mL甲苯和无水乙醇（16· 56g，0· 36mol)置于容器中，得到混合物B3;
[0145] 2.2)将切碎的金属钠(8.288,0.36111〇1)放入装有混合物83的容器中，搅拌至容器 中出现白色粉末，并且无钠剩余后，将容器置于冷却条件下；
[0146] 2.3)将对氟苯乙酮（41.48,0.3!11〇1)和三氟乙酸乙酯（51.128,0.36111〇1)置于容器 中，得到混合物C3;
[0147] 2.4)将容器置于电热装置中，在30分钟范围内逐渐升温至60°C，反应6小时后，进 行减压蒸馏、萃取、水洗、合并有机相、干燥过程，得到混合物D3;
[0148] 所述萃取过称为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复3次;所述水洗过程重复2 次;所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。
[0149] 2.5)将混合物D3进行减压蒸馏后置于冷却条件下静置，析出白色固体后过滤、干 燥，得到中间体1-对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮；
[0150] 所述产物1-对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮的质量为51 · 245g。收率:73 · 00%。
[0151] 3)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙酯
[0152] 3.1)将步骤1)中得到的5-氨基_1!1-吡唑-4-羧酸乙酯（15.58,0.1111〇1)和步骤2)中 得到的1 -对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮(23.4g，0. lmo 1)置于容器中；
[0153] 3.2)使用50mL冰乙酸将容器中的混合物溶解后，得到混合物E3,将容器置于电热 条件下，升温至115°C;
[0154] 3.3)将混合物E3加热回流，7小时后，冷却、静置，析出黄绿色针尖状固体;将固体 过滤、洗涤、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯;所述 洗涤过程使用的物品为冷的冰乙酸。
[0155] 所得产物5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙酯的质量为 27.05g。收率：76.63%。
[0156] 4)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸
[0157] 4.1)将5.6g NaOH置于浓度为95%的乙醇溶液中，得到混合物F3;
[0158] 4.2)将步骤3)中得到的5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙 酯(20.202g，57mmol)置于混合物F3所在的容器中，得到混合物G3;
[0159] 4.3)将混合物G3在30分钟范围内逐渐升温至65°C，搅拌10小时后，冷却;将反应后 的混合物G3加入到300mL冰水混合物中，得到混合物H3;
[0160] 4.4)将混合物H3的PH值调节至2后，搅拌15分钟后，析出乳白色固体，过滤;所述调 节PH值的过程为添加 lmol/L的盐酸。
[0161] 4.5)将步骤4.4)中得到的过滤后的固体中加入乙腈，得到纯固体5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸；
[0162] 所得产物5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-羧酸的质量为 8.748g。收率:47.03%。
[0163] 5)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶的衍生物
[0164] 5.1)将步骤4)中得到的5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸 (1 8,3.08謹〇1)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺（1.1828,6.18111111〇1)、4-二甲氨基吡 啶（0.385 8,3.08111111〇1)、1-羟基苯并三唑（0.4158,3.08111111〇1)、1(1138,51?，75)-3-羟基金 刚烷酰胺基丙胺(4.62_〇1)，进行混合，得到混合物13;
[0165] 5.2)将所述混合物13所在容器进行密封、抽真空、通氮；
[0166] 5.3)将所述步骤5.2)重复三次后，在氮气条件下，将1〇1^四氢呋喃和3〇11^了叱1 二甲基甲酰胺加入到混合物13中，得到混合物J3;所述四氢呋喃和TN，N-二甲基甲酰胺均为 干燥无水的化合物；
[0167] 5.4)将混合物J3所在容器置于电热环境下，升温至40°C，加热反应6小时后，进行 萃取、水洗、合并有迹象、干燥，的到混合物K3;
[0168] 所述萃取过程为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复3次;所述水洗过程重复2 次;所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。
[0169] 5.5)将混合物K3进行减压蒸馏，析出固体;将析出的固体过滤、洗涤后，得到产物。 所述洗涤过程为使用乙酸乙酯和正己烷的混合液进行洗涤。
[0170] 6)无水乙醇重结晶
[0171] 在步骤5.5)中得到的产物中加入无水乙醇，置于80摄氏度环境下2小时后，得到混 合溶液;将混合溶液置于低温2~8°C，过夜，得到纯产物2-((5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡 唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)氨基4-((113 8,51?，73)-3-羟基金刚烷-1-基)丙酰胺。
[0172] 提纯后得到的产物2-((5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基)氨 基-N-( (lr，3s，5R，7S)-3-羟基金刚烷-1-基)丙酰胺的质量为0.723g。
[0173] 所述步骤1)~5)的流程如图1所示。
[0174] 所述5-芳基取代吡唑并[l，5_a]嘧啶衍生物产物2-((5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基 吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)氨基-~-((1138,51?，75)-3-羟基金刚烷-1-基)丙酰胺的熔点和 收率如表5所示。
[0175] 表5
[0176]
[0177] 所述5-芳基取代吡唑并[l，5_a]嘧啶衍生物产物2-((5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基 吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)氨基4-((1138,51?，75)-3-羟基金刚烷-1-基)丙酰胺的结构表 征数据如表6所示。
[0178] 表6
[0179]
[0180] 实施例4:
[0181] 如图4所示，5-(4-氟苯基)-N-(4-氯苯乙基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0182] 1)合成中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[0183] 1.1)将乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯(68g，0.4mol)加入到装有200mL无水乙醇的容 器中；
[0184] 1.2)将100mL水合肼滴加入容器后，将容器置于电热装置中，在30分钟范围内逐渐 升温至80°C，得到混合物A4;
[0185] 1.3)将混合物A4进行加热回流，回流4小时后，减压蒸馏出乙醇，剩余固体；
[0186] 1.4)将固体冷却静置至析出浅黄色固体，将浅黄色固体过滤、洗涤、干燥，得到中 间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;所述洗涤过程使用的物品为冷的无水乙醇。
[0187] 所述产物5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的质量为41.68g。收率:66.78 %
[0188] 2)合成中间体1-对氟苯基-4，4，4，_三氟丁二酮
[0189] 2.1)将100mL甲苯和无水乙醇（16.56g，0.36mol)置于容器中，得到混合物B4;
[0190] 2.2)将切碎的金属钠(8.288,0.36111〇1)放入装有混合物财的容器中，搅拌至容器 中出现白色粉末，并且无钠剩余后，将容器置于冷却条件下；
[0191] 2.3)将对氟苯乙酮（41.48,0.3!11〇1)和三氟乙酸乙酯（51.128,0.36111〇1)置于容器 中，得到混合物C4;
[0192] 2.4)将容器置于电热装置中，在30分钟范围内逐渐升温至60°C，反应6小时后，进 行减压蒸馏、萃取、水洗、合并有机相、干燥过程，得到混合物D4;
[0193] 所述萃取过称为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复3次;所述水洗过程重复2 次;所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。
[0194] 2.5)将混合物D4进行减压蒸馏后置于冷却条件下静置，析出白色固体后过滤、干 燥，得到中间体1-对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮；
[0195] 所述产物1-对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮的质量为51 · 245g。收率:73 · 00%。
[0196] 3)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙酯
[0197] 3.1)将步骤1)中得到的5-氨基_1!1-吡唑-4-羧酸乙酯（15.58,0.1111〇1)和步骤2)中 得到的1 -对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮(23.4g，0. lmo 1)置于容器中；
[0198] 3.2)使用50mL冰乙酸将容器中的混合物溶解后，得到混合物E4,将容器置于电热 条件下，升温至115°C;
[0199] 3.3)将混合物E4加热回流，7小时后，冷却、静置，析出黄绿色针尖状固体;将固体 过滤、洗涤、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯;所述 洗涤过程使用的物品为冷的冰乙酸。
[0200] 所得产物5-(4-氟苯基）-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的质量为 27.05g。收率：76.63%。
[0201] 4)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸
[0202] 4.1)将5.6g NaOH置于浓度为95%的乙醇溶液中，得到混合物F4;
[0203] 4.2)将步骤3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙 酯(20.202g，57mmol)置于混合物F4所在的容器中，得到混合物G4;
[0204] 4.3)将混合物G4在30分钟范围内逐渐升温至65°C，搅拌10小时后，冷却;将反应后 的混合物G4加入到300mL冰水混合物中，得到混合物H4;
[0205] 4.4)将混合物H4的PH值调节至2后，搅拌15分钟后，析出乳白色固体，过滤;所述调 节PH值的过程为添加 lmol/L的盐酸。
[0206] 4.5)将步骤4.4)中得到的过滤后的固体中加入乙腈，得到纯固体5-(4-氟苯基)_ 7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸；
[0207] 所得产物5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-羧酸的质量为 8.748g。收率:47.03%。
[0208] 5)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶的衍生物
[0209] 5.1)将步骤4)中得到的5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸 (18,3.08謹〇1)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺（1.1828,6.18111111〇1)、4-二甲氨基吡 啶(Ο · 385g，3·08mmol)、1-羟基苯并三挫(0.415g，3·08mmol)、对氯苯乙胺(4.62mmol)，进行 混合，得到混合物14;
[0210] 5.2)将所述混合物14所在容器进行密封、抽真空、通氮；
[0211]5.3)将所述步骤5.2)重复三次后，在氮气条件下，将1〇11^四氢呋喃和3〇1111^^ 二甲基甲酰胺加入到混合物14中，得到混合物J4;所述四氢呋喃和TN，N-二甲基甲酰胺均为 干燥无水的化合物；
[0212] 5.4)将混合物J4所在容器置于电热环境下，升温至40°C，加热反应6小时后，进行 萃取、水洗、合并有迹象、干燥，的到混合物K4;
[0213] 所述萃取过程为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复3次;所述水洗过程重复2 次;所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。
[0214] 5.5)将混合物K4进行减压蒸馏，析出固体;将析出的固体过滤、洗涤后，得到产物。 所述洗涤过程为使用乙酸乙酯和正己烷的混合液进行洗涤。
[0215] 6)无水乙醇重结晶
[0216] 在步骤5.5)中得到的产物中加入无水乙醇，置于80摄氏度环境下2小时后，得到混 合溶液;将混合溶液置于低温2~8°C，过夜，得到纯产物5-(4-氟苯基)-N-(4-氯苯乙基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺。
[0217] 提纯后得到的产物5-(4-氟苯基)-N-(4-氯苯乙基)-7-三氟甲基吡挫并[1，5-a]啼 啶-3-酰胺的质量为0.683g。
[0218]所述步骤1)~5)的流程如图1所示。
[0219] 所述5-芳基取代吡唑并[l，5-a]嘧啶衍生物产物5-(4-氟苯基)-N-(4-氯苯乙基)- 7_三氟甲基吡唑并[l，5-a]啼啶-3-酰胺的熔点和收率如表7所示。
[0220] 表 7
[0221]
[0222] 所述5-芳基取代吡唑并[l，5_a]嘧啶衍生物产物5-(4-氟苯基)-N_ (4-氯苯乙基)_ 7_三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺的结构表征数据如表8所示。
[0223] 表 8
[0226] 实施例5:
[0227] 如图5所示，5-(4-氟苯基)-N-(3_(二甲基氨基)丙基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-酰胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0228] 1)合成中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[0229] 1.1)将乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯（68g，0.4mol)加入到装有200mL无水乙醇的容器 中；
[0230] 1.2)将100mL水合肼滴加入容器后，将容器置于电热装置中，在30分钟范围内逐渐 升温至80°C，得到混合物A5;
[0231] 1.3)将混合物A5进行加热回流，回流4小时后，减压蒸馏出乙醇，剩余固体；
[0232] 1.4)将固体冷却静置至析出浅黄色固体，将浅黄色固体过滤、洗涤、干燥，得到中 间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;所述洗涤过程使用的物品为冷的无水乙醇。
[0233] 所述产物5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的质量为41.68g。收率:66.78%
[0234] 2)合成中间体丨-对氟苯基-4，4，4，_三氟丁二酮
[0235] 2.1)将100mL甲苯和无水乙醇（16.56g，0.36mol)置于容器中，得到混合物B5;
[0236] 2.2)将切碎的金属钠(8.288,0.36111〇1)放入装有混合物85的容器中，搅拌至容器 中出现白色粉末，并且无钠剩余后，将容器置于冷却条件下；
[0237] 2.3)将对氟苯乙酮（41.48,0.3!11〇1)和三氟乙酸乙酯（51.128,0.36111〇1)置于容器 中，得到混合物C5;
[0238] 2.4)将容器置于电热装置中，在30分钟范围内逐渐升温至60°C，反应6小时后，进 行减压蒸馏、萃取、水洗、合并有机相、干燥过程，得到混合物D5;
[0239] 所述萃取过称为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复3次;所述水洗过程重复2 次;所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。
[0240] 2.5)将混合物D5进行减压蒸馏后置于冷却条件下静置，析出白色固体后过滤、干 燥，得到中间体1-对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮；
[0241] 所述产物1-对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮的质量为51 · 245g。收率:73 · 00%。
[0242] 3)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙酯
[0243] 3.1)将步骤1)中得到的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（15.5g，0.1mol)和步骤2)中 得到的1 -对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮(23.4g，0. lmo 1)置于容器中；
[0244] 3.2)使用50mL冰乙酸将容器中的混合物溶解后，得到混合物E5,将容器置于电热 条件下，升温至115°C;
[0245] 3.3)将混合物E5加热回流，7小时后，冷却、静置，析出黄绿色针尖状固体;将固体 过滤、洗涤、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯;所述 洗涤过程使用的物品为冷的冰乙酸。
[0246]所得产物5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙酯的质量为 27.05g。收率：76.63%。
[0247] 4)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸
[0248] 4.1)将5.6g NaOH置于浓度为95%的乙醇溶液中，得到混合物F5;
[0249] 4.2)将步骤3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙 酯(20.202g，57mmol)置于混合物F5所在的容器中，得到混合物G5;
[0250] 4.3)将混合物G5在30分钟范围内逐渐升温至65°C，搅拌10小时后，冷却;将反应后 的混合物G5加入到300mL冰水混合物中，得到混合物H5;
[0251] 4.4)将混合物H5的PH值调节至2后，搅拌15分钟后，析出乳白色固体，过滤;所述调 节PH值的过程为添加 lmol/L的盐酸。
[0252] 4.5)将步骤4.4)中得到的过滤后的固体中加入乙腈，得到纯固体5-(4-氟苯基)_ 7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸；
[0253] 所得产物5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-羧酸的质量为 8.748g。收率:47.03%。
[0254] 5)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶的衍生物
[0255] 5.1)将步骤4)中得到的5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸 (1 8,3.08謹〇1)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺（1.1828,6.18111111〇1)、4-二甲氨基吡 啶（0.385 8,3.08111111〇1)、卜羟基苯并三唑（0.4158,3.08111111〇1)、1.二甲基丙二胺 (4.62mmo 1)，进行混合，得到混合物15;
[0256] 5.2)将所述混合物15所在容器进行密封、抽真空、通氮；
[0257] 5.3)将所述步骤5.2)重复三次后，在氮气条件下，将1〇1^四氢呋喃和3〇 1^1叱1 二甲基甲酰胺加入到混合物15中，得到混合物J5;所述四氢呋喃和TN，N-二甲基甲酰胺均为 干燥无水的化合物；
[0258] 5.4)将混合物J5所在容器置于电热环境下，升温至40°C，加热反应6小时后，进行 萃取、水洗、合并有迹象、干燥，的到混合物K5;
[0259] 所述萃取过程为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复3次;所述水洗过程重复2 次;所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。
[0260] 5.5)将混合物K5进行减压蒸馏，析出固体;将析出的固体过滤、洗涤后，得到产物。 所述洗涤过程为使用乙酸乙酯和正己烷的混合液进行洗涤。
[0261] 6)无水乙醇重结晶
[0262] 在步骤5.5)中得到的产物中加入无水乙醇，置于80摄氏度环境下2小时后，得到混 合溶液;将混合溶液置于低温2~8 °C，过夜，得到纯产物5-( 4-氟苯基)-N- (3-(二甲基氨基） 丙基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-酰胺。
[0263] 提纯后得到的产物5-(4-氟苯基)-N-(3_(二甲基氨基）丙基)-7_三氟甲基吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-酰胺的质量为0.632g。
[0264] 所述步骤1)~5)的流程如图1所示。
[0265] 所述5-芳基取代吡唑并[l，5_a]嘧啶衍生物产物5-(4-氟苯基)-N-(3_(二甲基氨 基)丙基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺的熔点和收率如表9所示。
[0266] 表 9
[0269] 所述5-芳基取代吡唑并[l，5_a]嘧啶衍生物产物5-(4-氟苯基)-N-(3_(二甲基氨 基)丙基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺的结构表征数据如表10所示。
[0270] 表1〇
[0271]
[0272] 实施例6:
[0273] 如图6所示，5-( 4-氟苯基)-N-吗啉基-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-酰胺的 合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0274] 1)合成中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[0275] 1.1)将乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯（68g，0.4mol)加入到装有200mL无水乙醇的容器 中；
[0276] 1.2)将100mL水合肼滴加入容器后，将容器置于电热装置中，在30分钟范围内逐渐 升温至80°C，得到混合物A6;
[0277] 1.3)将混合物A6进行加热回流，回流4小时后，减压蒸馏出乙醇，剩余固体；
[0278] 1.4)将固体冷却静置至析出浅黄色固体，将浅黄色固体过滤、洗涤、干燥，得到中 间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;所述洗涤过程使用的物品为冷的无水乙醇。
[0279] 所述产物5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的质量为41.68g。收率:66.78 %
[0280] 2)合成中间体1-对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮
[0281] 2· 1)将100mL甲苯和无水乙醇（16· 56g，0· 36mol)置于容器中，得到混合物B6;
[0282] 2.2)将切碎的金属钠(8.28g，0.36mol)放入装有混合物B6的容器中，搅拌至容器 中出现白色粉末，并且无钠剩余后，将容器置于冷却条件下；
[0283] 2.3)将对氟苯乙酮(41.4g，0.3mol)和三氟乙酸乙酯（51.12g，0.36mol)置于容器 中，得到混合物C6;
[0284] 2.4)将容器置于电热装置中，在30分钟范围内逐渐升温至60°C，反应6小时后，进 行减压蒸馏、萃取、水洗、合并有机相、干燥过程，得到混合物D6;
[0285] 所述萃取过称为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复3次;所述水洗过程重复2 次;所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。
[0286] 2.5)将混合物D6进行减压蒸馏后置于冷却条件下静置，析出白色固体后过滤、干 燥，得到中间体1-对氟苯基-4，4，4，_三氟丁二酮；
[0287] 所述产物1-对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮的质量为51 · 245g。收率:73 · 00%。
[0288] 3)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
[0289] 3· 1)将步骤1)中得到的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（15· 5g，0 · lmol)和步骤2)中 得到的1 -对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮(23.4g，0. lmo 1)置于容器中；
[0290] 3.2)使用50mL冰乙酸将容器中的混合物溶解后，得到混合物E6,将容器置于电热 条件下，升温至115°C;
[0291 ] 3.3)将混合物E6加热回流，7小时后，冷却、静置，析出黄绿色针尖状固体;将固体 过滤、洗涤、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯;所述 洗涤过程使用的物品为冷的冰乙酸。
[0292] 所得产物5-(4-氟苯基）-7-三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙酯的质量为 27.05g。收率：76.63%。
[0293] 4)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸
[0294] 4.1)将5.6g NaOH置于浓度为95%的乙醇溶液中，得到混合物F6;
[0295] 4.2)将步骤3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙 酯(20.202g，57mmol)置于混合物F6所在的容器中，得到混合物G6;
[0296] 4.3)将混合物G6在30分钟范围内逐渐升温至65°C，搅拌10小时后，冷却;将反应后 的混合物G6加入到300mL冰水混合物中，得到混合物H6;
[0297] 4.4)将混合物H6的PH值调节至2后，搅拌15分钟后，析出乳白色固体，过滤;所述调 节PH值的过程为添加 lmol/L的盐酸。
[0298] 4.5)将步骤4.4)中得到的过滤后的固体中加入乙腈，得到纯固体5-(4-氟苯基)_ 7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸；
[0299] 所得产物5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-羧酸的质量为 8.748g。收率:47.03%。
[0300] 5)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶的衍生物
[0301] 5.1)将步骤4)中得到的5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸 (1 8,3.08謹〇1)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺（1.1828,6.18111111〇1)、4-二甲氨基吡 啶（0 · 385g，3 ·08mmol)、1_羟基苯并三唑（0 · 415g，3 ·08mmol)、吗琳（4· 62mmol)，进彳丁混合， 得到混合物16;
[0302 ] 5.2)将所述混合物16所在容器进行密封、抽真空、通氮；
[0303] 5.3)将所述步骤5.2)重复三次后，在氮气条件下，将1〇1^四氢呋喃和3〇11^1叱1 二甲基甲酰胺加入到混合物16中，得到混合物J6;所述四氢呋喃和TN，N-二甲基甲酰胺均为 干燥无水的化合物；
[0304] 5.4)将混合物J6所在容器置于电热环境下，升温至40°C，加热反应6小时后，进行 萃取、水洗、合并有迹象、干燥，的到混合物K6;
[0305] 所述萃取过程为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复3次;所述水洗过程重复2 次;所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。
[0306] 5.5)将混合物K6进行减压蒸馏，析出固体;将析出的固体过滤、洗涤后，得到产物。 所述洗涤过程为使用乙酸乙酯和正己烷的混合液进行洗涤。
[0307] 6)无水乙醇重结晶
[0308] 在步骤5.5)中得到的产物中加入无水乙醇，置于80摄氏度环境下2小时后，得到混 合溶液;将混合溶液置于低温2~8 °C，过夜，得到纯产物5-(4-氟苯基)-N-吗啉基-7-三氟甲 基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-酰胺。
[0309] 提纯后得到的产物5-(4-氟苯基)-N_吗啉基-7-三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-酰胺的质量为〇.834g。
[0310] 所述步骤1)~5)的流程如图1所示。
[0311] 所述5-芳基取代吡唑并[l，5_a]嘧啶衍生物产物5-(4-氟苯基)-N_吗啉基-7-三氟 甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-酰胺的熔点和收率如表11所示。
[0312] 表11
[0313]
[0314] 所述5-芳基取代吡唑并[1，5_a]嘧啶衍生物产物5-(4-氟苯基)-N_吗啉基-7-三氟 甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-酰胺的结构表征数据如表12所示。
[0315] 表12
[0316]
[0317] 实施例7:
[0318] 如图7所示，5-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]啼啶-3-酰胺 的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0319] 1)合成中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[0320] 1.1)将乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯（68g，0.4mol)加入到装有200mL无水乙醇的容器 中；
[0321] 1.2)将100mL水合肼滴加入容器后，将容器置于电热装置中，在30分钟范围内逐渐 升温至80°C，得到混合物A7;
[0322] 1.3)将混合物A7进行加热回流，回流4小时后，减压蒸馏出乙醇，剩余固体；
[0323] 1.4)将固体冷却静置至析出浅黄色固体，将浅黄色固体过滤、洗涤、干燥，得到中 间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;所述洗涤过程使用的物品为冷的无水乙醇。
[0324] 所述产物5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的质量为41.68g。收率:66.78 %
[0325] 2)合成中间体1-对氟苯基-4，4，4，_三氟丁二酮
[0326] 2· 1)将100mL甲苯和无水乙醇（16· 56g，0· 36mol)置于容器中，得到混合物B7;
[0327] 2.2)将切碎的金属钠(8.288,0.36111〇1)放入装有混合物87的容器中，搅拌至容器 中出现白色粉末，并且无钠剩余后，将容器置于冷却条件下；
[0328] 2.3)将对氟苯乙酮（41.48,0.3!11〇1)和三氟乙酸乙酯（51.128,0.36111〇1)置于容器 中，得到混合物C7;
[0329] 2.4)将容器置于电热装置中，在30分钟范围内逐渐升温至60°C，反应6小时后，进 行减压蒸馏、萃取、水洗、合并有机相、干燥过程，得到混合物D7;
[0330] 所述萃取过称为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复3次;所述水洗过程重复2 次;所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。
[0331] 2.5)将混合物D7进行减压蒸馏后置于冷却条件下静置，析出白色固体后过滤、干 燥，得到中间体1-对氟苯基-4，4，4，_三氟丁二酮；
[0332] 所述产物1-对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮的质量为51 · 245g。收率:73 · 00%。
[0333] 3)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙酯
[0334] 3· 1)将步骤1)中得到的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（15· 5g，0 · lmol)和步骤2)中 得到的1 -对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮(23.4g，0. lmo 1)置于容器中；
[0335] 3.2)使用50mL冰乙酸将容器中的混合物溶解后，得到混合物E7,将容器置于电热 条件下，升温至115°C;
[0336] 3.3)将混合物E7加热回流，7小时后，冷却、静置，析出黄绿色针尖状固体;将固体 过滤、洗涤、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯;所述 洗涤过程使用的物品为冷的冰乙酸。
[0337] 所得产物5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙酯的质量为 27.05g。收率：76.63%。
[0338] 4)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸
[0339] 4.1)将5.6g NaOH置于浓度为95%的乙醇溶液中，得到混合物F7;
[0340] 4.2)将步骤3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙 酯(20.202g，57mmol)置于混合物F7所在的容器中，得到混合物G7;
[0341] 4.3)将混合物G7在30分钟范围内逐渐升温至65°C，搅拌10小时后，冷却;将反应后 的混合物G7加入到300mL冰水混合物中，得到混合物H7;
[0342] 4.4)将混合物H7的PH值调节至2后，搅拌15分钟后，析出乳白色固体，过滤;所述调 节PH值的过程为添加 lmol/L的盐酸。
[0343] 4.5)将步骤4.4)中得到的过滤后的固体中加入乙腈，得到纯固体5-(4-氟苯基)_ 7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸；
[0344] 所得产物5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-羧酸的质量为 8.748g。收率:47.03%。
[0345] 5)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶的衍生物
[0346] 5.1)将步骤4)中得到的5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸 (1 8,3.08謹〇1)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺（1.1828,6.18111111〇1)、4-二甲氨基吡 啶（0 · 385g，3 · 08mmol)、1-羟基苯并三挫（0 ·415g，3 ·08mmol)、二甲胺（4 · 62mmol)，进行混 合，得到混合物17;
[0347] 5.2)将所述混合物17所在容器进行密封、抽真空、通氮；
[0348] 5.3)将所述步骤5.2)重复三次后，在氮气条件下，将1〇1^四氢呋喃和3〇11^1叱1 二甲基甲酰胺加入到混合物17中，得到混合物J7;所述四氢呋喃和TN，N-二甲基甲酰胺均为 干燥无水的化合物；
[0349] 5.4)将混合物J7所在容器置于电热环境下，升温至40°C，加热反应6小时后，进行 萃取、水洗、合并有迹象、干燥，的到混合物K7;
[0350] 所述萃取过程为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复3次;所述水洗过程重复2 次;所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。
[0351] 5.5)将混合物K7进行减压蒸馏，析出固体;将析出的固体过滤、洗涤后，得到产物。 所述洗涤过程为使用乙酸乙酯和正己烷的混合液进行洗涤。
[0352] 6)无水乙醇重结晶
[0353] 在步骤5.5)中得到的产物中加入无水乙醇，置于80摄氏度环境下2小时后，得到混 合溶液;将混合溶液置于低温2~8°C，过夜，得到纯产物5-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-7-三氟 甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺。
[0354] 提纯后得到的产物5-(4-氟苯基)-N，N_二甲基-7-三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3_酰胺的质量为0.687g。
[0355] 所述步骤1)~5)的流程如图1所示。
[0356] 所述5-芳基取代吡唑并[1，5-a ]嘧啶衍生物产物5- (4-氟苯基)-N，N-二甲基-7-三 氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺的熔点和收率如表13所示。
[0357] 表13
[0358]
[0359] 所述5-芳基取代吡唑并[1，5-a ]嘧啶衍生物产物5- (4-氟苯基)-N，N-二甲基-7-三 氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺的结构表征数据如表14所示。
[0360] 表14
[0361]
【主权项】
1.一种5-芳基吡唑并[I，5-a]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： 1) 合成中间体5-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯 1.1) 将乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯加入到装有无水乙醇的容器I中，所述乙氧基甲叉基 腈乙酸乙酯和无水乙醇的料液比（g:mL)范围为1:10~1:5; 1.2) 将水合肼滴加入容器I后，将容器I置于电热装置中，在30~60分钟范围内逐渐升 温至80°C，得到混合物A;所述水合肼与步骤1.1)中的无水乙醇的质量比为2:1; 1.3) 将混合物A进行加热回流，回流3~5小时后，减压蒸馏出乙醇，剩余固体； 1.4) 将固体冷却静置至析出浅黄色固体，将浅黄色固体过滤、洗涤、干燥，得到中间体 5-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯； 2) 合成中间体1-对氟苯基_4,4,4，_三氟丁二酮 2.1) 将甲苯和无水乙醇置于容器Π 中，得到混合物B;所述甲苯和本步骤中的无水乙醇 的体积比范围为1:10~1:1; 2.2) 将切碎的金属钠放入装有混合物B的容器Π 中，搅拌至容器Π 中出现白色粉末，并 且无钠剩余后，将容器Π 置于冷却条件下;所述金属钠和混合物B的料液比（g:mL)范围为1: 5 ~1:1; 2.3) 将对氟苯乙酮和三氟乙酸乙酯置于容器Π 中，得到混合物C，所述对氟苯乙酮、三 氟乙酸乙酯与所述步骤2.2)中的金属钠的质量比为3:2:1; 2.4) 将容器Π 置于电热装置中，在30~45分钟范围内逐渐升温至60~65°C，反应6~8 小时后，进行减压蒸馏、萃取、水洗、合并有机相、干燥，得到混合物D; 2.5) 将混合物D进行减压蒸馏后置于冷却条件下静置，析出白色固体后过滤、干燥，得 到中间体1-对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮。 3) 合成5- (4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[I，5-a ]嘧啶-3-羧酸乙酯 3.1) 将步骤1)中得到的5-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯和步骤2)中得到的1-对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮置于容器ΙΠ 中，所述5-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯和1-对氟苯基-4，4， 4，_三氟丁二酮的质量比范围为1:3~1:2; 3.2) 使用冰乙酸将容器m中的混合物溶解后，得到混合物E，将容器m置于电热条件 下，升温至115 °C~118 °C ;所述1 -对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮与冰乙酸的料液比（g: mL) 范围为5:2~10:2; 3.3) 将混合物E加热回流，6~8小时后，冷却、静置，析出黄绿色针尖状固体;将固体过 滤、洗涤、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]啼啶-3-羧酸乙酯； 4) 合成5- (4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[I，5-a ]嘧啶-3-羧酸 4.1) 将NaOH置于浓度为10 %的乙醇溶液中，得到混合物F，所述NaOH和本步骤中的乙醇 溶液的料液比(g:mL)范围为1:10~1:8; 4.2) 将步骤3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯置 于混合物F所在的容器IV中，得到混合物G，所述5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[I，5-a] 嘧啶-3-羧酸乙酯与混合物F的料液比(g:mL)范围为1:2~1:1; 4.3) 将混合物G在30~45分钟范围内逐渐升温至60~65°C，搅拌10~12小时后，冷却； 将反应后的混合物G加入到冰水混合物中，得到混合物H，所述混合物G与冰水混合物的体积 比范围为1:3~1:2; 4.4) 将混合物H的PH值调节至1~2后，搅拌10~15分钟后，析出乳白色固体，过滤； 4.5) 将步骤4.4)中得到的过滤后的固体中加入乙腈，得到纯固体5-(4-氟苯基)-7-三 氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸;所述步骤4.4)中得到的过滤后的固体与乙腈的质量比 为 1:15 ~1:10; 5)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶的衍生物 5.1) 将步骤4)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸、1-(3-二甲胺基丙基)-3_乙基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三唑、另一原料，按照1:1: 1:1或1: 1:1:2的质量比和顺序进行混合，得到混合物I;另一原料是含有氨基的化合物，所 述含有氨基的化合物为3-羟基金刚烷胺、对氯苯胺、2-氨基戊二酸二乙酯、N-( Ir, 3s，5R， 7S)-3-羟基金刚烷酰胺基丙胺、对氯苯乙胺、N，N-二甲基丙二胺、吗啉或二甲胺； 5.2) 将所述混合物I所在容器V进行密封、抽真空、通氮； 5.3) 将所述步骤5.2)重复三次后，在氮气条件下，将体积比为1:3的四氢呋喃和N，N-二 甲基甲酰胺加入到混合物I中，得到混合物J;所述四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺均为干燥 无水的化合物，所述混合物I和四氢呋喃的料液比(g:mL)范围为1:5~1:2; 5.4) 将混合物J所在的容器V置于电热环境下，升温至40~45°C，加热反应6~8小时 后，进行萃取、水洗、合并有迹象、干燥，的到混合物K; 5.5) 将混合物K进行减压蒸馏，析出固体;将析出的固体过滤、洗涤后，得到5-(4-氟苯 基)-7-三氟甲基吡唑并[I，5-a]嘧啶的衍生物。2. 根据权利要求1所述的一种5-芳基吡唑并[l，5-a]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在 于:所述步骤1.4)中的洗涤过程使用的物品为冷的无水乙醇。3. 根据权利要求1或2所述的一种5-芳基吡唑并[l，5-a]嘧啶衍生物的合成方法，其特 征在于:所述步骤2.4)中的萃取过称为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复2~4次;所述 水洗过程重复2~4次;所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。4. 根据权利要求1所述的一种5-芳基吡唑并[l，5-a]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在 于:所述步骤3.3)中的洗涤过程使用的物品为冷的冰乙酸。5. 根据权利要求1所述的一种5-芳基吡唑并[l，5-a]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在 于:所述步骤4.4)中调节PH值的过程为添加盐酸。6. 根据权利要求1或3所述的一种5-芳基吡唑并[l，5-a]嘧啶衍生物的合成方法，其特 征在于:所述步骤5.4)中的萃取过程为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复2~4次;所述 水洗过程重复2~4次;所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。7. 根据权利要求1所述的一种5-芳基吡唑并[l，5-a]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在 于:所述步骤5.5)中的洗涤过程为使用乙酸乙酯和正己烷的混合液进行洗涤。
【文档编号】C07D487/04GK105949200SQ201610349565
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年5月24日
【发明人】石磊, 牛亚慧
【申请人】重庆医药高等专科学校