一种天然产物三棱内酯SsnB及其关键中间体的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种天然产物三棱内酯SsnB及其三个关键中间体的合成方法。本发明中合成天然产物三棱内酯SsnB的方法，合成路线简单，后处理简便，且产率都较高；所用试剂都是廉价易得，反应温度时间都比较短；能够很好的缓解对SsnB的需求，能够克服现有技术的不足。
【专利说明】
一种天然产物三棱内酯SsnB及其关键中间体的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种天然产物SsnB全合成的方法。
【背景技术】
[0002] 黑三棱系黑三棱科植物黑三棱的块茎，其去皮干燥块茎为中药三棱，味辛、苦，性 平，具有祛疲通经、破血消症、行气消积等功效。以质坚、体重、干燥、去净外皮、表面黄白色 者为佳品。治症瘾积聚、气血凝滞、心腹疼痛、胁下胀疼、经闭、产后疲血腹痛、跌打损伤、疮 肿坚硬。用于治疗肿瘤、心血管疾病以及子宫肌瘤、子宫内膜异位症等妇科疾病。现代药理 学研究表明，三棱及其活性成分具有抗肿瘤、保肝、抑制血管形成及雌激素拮抗、镇痛抗炎、 杀精等多种药理学效应(张军武等，吉林农业大学学报，2012,9)。三棱已报道的化学成分包 括黄酮类、皂苷类、苯丙素类、有机酸类以及挥发油等(孔丽娟等，中草药，2011，42(3)，440_ 442)。梁侨丽等在三棱中发现了一种新型的氧杂蒽类的黑三棱内酯B(Sparstolonin)，并且 具有抗动脉粥样硬化的作用，深入的分子生物学研究表明，黑三棱内酯B是TLR2和TLR4选择 性的拮抗剂，具有很强的抗炎效果，有望发展成为一种针对炎症疾病的新型药物(Qiao li， Liang等，Jounal of Biological Chemistry,286(30) ,26470-26479)。目前黑三棱内酯的 获取途径为通过植物提取分离，但由于其在植物中的天然含量低，提取分离难度大，成本 高，很难满足药物研究和药用的需求。通过化学方法合成黑三棱内酯可以克服这一缺点。
[0003] 目前，SsnB的合成方法主要有下述一种方法:孙健，董理进等以肉桂酸类化合物为 原料，经傅克反应、氧化反应等步骤合成出黑三棱内酯（申请号201310405476.9，申请公布 号CN 103483348A)然而，以上合成方法起始原料不易得，收率均较低，工业化生产难度较 大。
【发明内容】
[0004] 为克服上述现有技术中存在的缺陷和不足之处，本发明的目的在于提供一种新的 简便、高效的天然产物SsnB全合成的方法。
[0005] 本发明的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，包括如下步骤：
[0006] 1)以酸酐、硝酸和糠酸甲酯为原料，在-10°C到_5°C低温下反应，反应结束后经后 处理得固体产物;将所得固体产物与N，N_二异丙基乙胺在溶剂中反应，此反应在室温下进 行，反应结束后经后处理得化合物I，即5-硝基糠酸甲酯；
[0007] 2)将步骤1)所得的化合物I与碱性化合物、对甲氧基苯酚在溶剂中反应，反应结束 后经后处理得化合物Π ，β卩5-(4-甲氧基苯氧基）呋喃-2-羧酸甲酯;所述的反应温度为75-90 °C；
[0008] 3)将步骤2)所得的化合物Π 与还原剂在溶剂中反应，反应结束后经后处理得化合 物m，即（5-(4-甲氧基苯氧基)呋喃-2-基）甲醇；
[0009] 4)将步骤3)所得的化合物m与丁炔二酸二甲酯在溶剂中回流反应，反应结束后， 冷却后加入对甲苯磺酸继续反应，反应结束后经后处理得化合物IV，即3-羟基-6-(对甲氧 基苯氧基)邻苯二甲酸二甲酯;所述的回流反应的温度为105-115Γ;加入对甲苯磺酸后的 反应温度为室温；
[0010] 5)将步骤4)所得的化合物IV在醇/碱体系中加热回流反应，反应结束后经后处理 得化合物V，即3-羟基-6-(对甲氧基苯氧基)邻苯二甲酸;反应温度为75-90°C ;
[0011] 6)将步骤5)所得的化合物V与酸酐回流反应，反应结束后经后处理得化合物VI， 即3-羟基-6-(对甲氧基苯氧基)邻苯二甲酸酐；回流反应温度为135-145Γ;
[0012] 7)将步骤6)所得的化合物VI与无水路易斯酸在溶剂中反应，反应结束后经后处理 得化合物W，即2-羟基-7-甲氧基-9-咕吨酮-1-羧酸;反应温度为75-90°C ;
[0013] 8)将步骤7)所得的化合物W与碱性化合物和甲基化试剂在溶剂中反应，反应结束 后经后处理得化合物珊，即2，7-二甲氧基-9-咕吨酮-1 -羧酸甲酯;反应温度为85-95 °C ;
[0014] 9)将步骤8)所得的化合物VI与还原剂在溶剂中反应，反应结束后经后处理得化合 物IX，即9-羟基-2，7-二甲氧基-9Η-咕吨-1-羧酸甲酯；
[0015] 10)在催化剂作用下，将步骤9)所得的化合物IX与氰基化试剂在溶剂中反应，反应 结束后经后处理得化合物X，即9-氰基-2,7-二甲氧基-9H-咕吨-1-羧酸甲酯;反应温度为-5到(TC;
[0016] 11)在催化剂作用下，将步骤10)所得的化合物X与吡啶、次亚磷酸钠在醋酸水溶 液中反应，反应结束后经后处理得化合物XI，即4，10-二甲氧基-3H-吡喃酮[3，4，5-kl ]咕 吨-3-酮;反应温度为室温；
[0017] 12)将步骤11)所得的化合物?与脱甲基试剂在溶剂中反应，反应结束后经后处理 得SsnB，即终产物4，10-二羟基-3Η-吡喃酮[3，4，5-kl ]咕吨-3-酮，反应温度为室温。
[0018] 所述的步骤1)中酸酐为乙酸酐，硝酸为发烟硝酸，室温反应的溶剂为二氯甲烷、乙 腈或乙酸乙酯，发烟硝酸与糠酸甲酯的摩尔比为4.4:1，低温反应的温度为-5°C，低温反应 和室温反应的时间均为2小时;后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
[0019] 所述的步骤2)中碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，溶剂为二甲 亚砜、二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯，对甲氧基苯酚、碱性化合物和化合物I的摩尔比为19:19: 16,反应温度为85°C，反应时间为1小时;后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
[0020] 所述的步骤3)中溶剂为无水四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯，还原剂为氢化 铝锂或硼氢化钠，化合物Π 与还原剂的摩尔比为1:1，还原剂在室温下加入，反应时间为30 分钟，后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
[0021] 所述的步骤4)中溶剂为甲苯、二甲苯或苯，化合物m、丁炔二酸二甲酯与对甲苯磺 酸的摩尔比为1:2:2,回流反应温度为110°C;回流反应时间为3小时，加入对甲苯磺酸后反 应时间为30分钟，后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
[0022] 所述的步骤5)中碱为氢氧化钠或氢氧化钾，醇溶液为甲醇或乙醇，反应温度为80 °C，反应时间为2小时，后处理方法为抽滤及干燥。
[0023]所述的步骤6)中酸酐为乙酸酐，回流反应温度为140°C，回流反应的时间为2小时， 后处理方法为抽滤及干燥。
[0024]所述的步骤7)中溶剂为硝基苯或苯，无水路易斯酸为无水三氯化铝、三氯化铁或 氯化锌，化合物VI与无水路易斯酸的摩尔比为1:2.4,反应温度为80°C，反应时间为3小时， 后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
[0025]所述的步骤8)中碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，甲基化试剂 为碘甲烷、硫酸二甲酯或重氮甲烷，溶剂为N，N_二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯， 化合物W、碱性化合物与甲基化试剂的摩尔比为1:1.2:1.5，反应温度为90 °C，反应时间为 10小时，后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
[0026]所述的步骤9)中还原试剂为硼氢化钠，溶剂为甲醇或乙醇，反应时间为30分钟，化 合物VI与硼氢化钠的摩尔比为1:4.1，后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
[0027] 所述的步骤10)中氰基化试剂为三甲基氰硅烷，催化剂为碘化锌，溶剂为二氯甲 烷、氯仿或乙腈，反应温度为o°c，反应时间为1小时，所述的碘化锌、三甲基氰硅烷和化合物 IX的摩尔比为1:20:10,后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
[0028] 所述的步骤11)中催化剂为雷尼镍催化剂，冰醋酸和水形成的冰醋酸水溶液的体 积百分数为55%，室温反应时间为1小时，所述的吡啶、次亚磷酸钠与化合物X的摩尔比为 1.5:2:1，后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
[0029]所述的步骤12)中脱甲基化试剂为三溴化硼，溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙腈，所述 的化合物XI与三溴化硼的摩尔比为1:2,室温反应时间为1小时，后处理方法为萃取、洗涤及 干燥。
[0030]本发明的天然产物三棱内酯SsnB中间体，所述的中间体为化合物珊，即2，7-二甲 氧基-9-咕吨酮-1-羧酸甲酯，其结构式如下：
[0032]本发明的天然产物三棱内酯SsnB中间体，所述的中间体为化合物IX，即9-羟基-2， 7-二甲氧基-9H-咕吨-1 -羧酸甲酯，其结构式如下：
[0034]本发明的天然产物三棱内酯SsnB中间体，所述的中间体为化合物X，即9-氰基-2， 7-二甲氧基-9H-咕吨-1 -羧酸甲酯，其结构式如下：
[0036]本发明的反应路线如下：
[0038] 本发明提供了一种天然产物三棱内酯SsnB及其三个关键中间体的合成方法。本发 明中合成天然产物三棱内酯SsnB的方法，合成路线简单，后处理简便，且产率都较高；所用 试剂都是廉价易得，反应温度时间都比较短;能够很好的缓解对SsnB的需求，能够克服现有 技术的不足。
【具体实施方式】
[0039] 实施例1
[0040] 本实施例的天然产物三棱内酯SsnB及关键中间体的合成方法，包括如下步骤：
[0041 ] (1 )42ml (0 · 88mol)发烟硝酸在-5°C下慢慢加入100ml乙酸酐中。21 · 3ml (0 · 2mol) 糠酸甲酯溶解在35ml乙酸酐中，在-5°C条件下逐滴慢慢加入（时间不少于30分钟）发烟硝 酸/乙酸酐体系中。在-5°C下反应2小时，TLC检测反应完毕。然后用冰水淬灭，加入乙酸乙酯 萃取，合并有机层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，再用水洗涤一次，无水硫酸 钠干燥，旋干得黄色固体(42g，收率92 %)。黄色固体用二氯甲烷溶解，在-5 °C下逐滴加入 32ml (0.18mol )N，N-二异丙基乙胺。加毕，室温反应2小时，根据TLC检测反应完全。反应液倒 入18ml浓盐酸和125g冰水体系中，用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用饱和碳酸氢钠水 溶液洗至弱酸性，水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干得灰色固体，灰色固体用甲醇重结晶得 浅黄色固体5-硝基糠酸甲酯28g(收率90 % )。
[0042] (2)将对甲氧基苯酚 24g(0.19mol)，碳酸钾 26g(0.19mol)，DMS0(500ml)依次加入 一升的圆底烧瓶中，室温搅拌20分钟。将5-硝基糠酸甲酯28g(0.16mol)溶解在lOOmlDMSO中 加入上述体系内，升温到85°C反应1小时，根据TLC和LC-MS判断反应完毕。将反应液冷却至 室温，然后加入冰水中搅拌，乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层水洗，饱和氯化钠水溶液 洗，无水硫酸钠干燥，旋干得38.5g(收率95 % )黄色油状液体5-(4-甲氧基苯氧基）呋喃-2-羧酸甲酯。
[0043] (3)38.58(0.155!11〇1)5-(4-甲氧基苯氧基)呋喃-2-羧酸甲酯溶解在5001111无水1'冊 中，室温下分批缓慢加入氢化铝锂5.9g(0.155mol)，加完后反应30分钟，根据TLC和LC-MS判 断反应完毕。反应液冷却至室温，加入冰水中，有大量白色胶状物生成，用硅藻土抽滤除去 白色胶状物，并用乙酸乙酯冲洗硅藻土三次，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机层水洗一次， 饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色油状液体(5-(4-甲氧基苯氧基)呋喃-2-基）甲醇31.4g(收率92%)。
[0044] (4)将(5-(4-甲氧基苯氧基）呋喃-2-基）甲醇31.4g(0.14mol)与丁炔二酸二甲酯 40g(0.28mo 1)分别溶于300ml甲苯溶剂，再倒入1升双口瓶中，在Ar氛中搅拌回流，反应温度 为110°C。丁炔二酸二甲酯可根据反应情况多次补加至(5-(4-甲氧基苯氧基)呋喃-2-基）甲 醇反应完全。根据TLC检测反应，3小时反应完毕。待反应液冷却至室温后直接加入对甲苯磺 酸48g(0.28mol)，室温搅拌，TLC检测反应，30分钟后反应完毕。加水，用乙酸乙酯萃取，有机 层水洗干燥，旋干得油状液体3-羟基-6-(对甲氧基苯氧基）邻苯二甲酸二甲酯40g(收率 85%)〇
[0045] (5)将3-羟基-6-(对甲氧基苯氧基）邻苯二甲酸二甲酯20g(0.06mol)加入到400ml 质量分数为30%的乙醇/氢氧化钠体系中，加热回流两小时，反应温度为80°C。根据TLC和 LC-MS判断反应完毕。配置lmol/L的盐酸水溶液，慢慢加入上述反应液中，至反应液呈酸性， 有大量浅黄色固体析出，抽滤干燥得16g(收率88%)浅黄色固体3-羟基-6-(对甲氧基苯氧 基)邻苯二甲酸。
[0046] (6)将16g(0.05mol)3-羟基-6-(对甲氧基苯氧基）邻苯二甲酸与160ml乙酸酐混 合，加热回流，反应温度为140°C。根据TLC检测反应，2小时后反应完全。反应完毕后，待反应 液冷却至室温后，使用油栗在70°C条件下减压蒸馏除去多余的溶剂，冷却至室温用超声波 清洗器震荡，很快有固体析出，抽滤，真空干燥，得浅黄色固体3-羟基-6-(对甲氧基苯氧基） 邻苯二甲酸酐12.8g(收率85%).
[0047] (7)将3-羟基-6-(对甲氧基苯氧基）邻苯二甲酸酐12.8g(0.045mol溶于500ml硝基 苯中，倒入1升三颈瓶中，再将无水三氯化铝14.7g(0.11mol)溶于100ml硝基苯溶剂中，通过 恒压滴液漏斗缓慢滴加到反应瓶中，加毕，升温到80°C反应(反应需无水）。根据TLC检测反 应，3小时后反应完全。待溶液冷却至室温后，在0-5 °C条件下加入2mol/L盐酸溶液，反应液 中产生大量白色胶状物，硅藻土过滤并用DMF反复冲洗硅藻土至硅藻土洗成白色，乙酸乙酯 萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋干并真空干燥得黄色固体2_羟基-7-甲氧基-9-咕吨酮-1-羧酸10.6g(收率83%)。
[0048] (8)将2-羟基-7-甲氧基-9-咕吨酮-1-羧酸10.6g(0.037mol)，碳酸钾6. lg (0·044mol)，DMF180ml加入500ml三颈瓶中，搅拌10分钟后加入碘甲烷7·9g(0·055mol)，升 温到90 °C反应10小时，根据TLC检测反应已完毕。反应液冷却到室温，加入水，乙酸乙酯萃 取，合并有机层，水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色固体2,7-二甲 氧基-9-咕吨酮-1-羧酸甲酯10.7g(收率92%)。
[0049] 2，7-二甲氧基-9-咕吨酮-1-羧酸甲酯即关键中间体化合物珊：
[0050] 核磁数据1H NMR(400MHz，DMS0-d6)7.81(d lH)，7.75(d，lH)，7.64(d，lH)，7.51(s, 1H)，7.48(d，lH)，3.88(s，3H)，3.87(s，6H); 13C NMR(70MHz，DMS0-d6)175.4,167.1,156.2， 152.3.150.5.149.9.125.7.121.1.121.0. 120.9.120.1.120.2.118.1.105.9.57.3.56.2, 52.8
[0051] LC/MS:m/z315[M+H]+〇
[0052] (9)将2,7-二甲氧基-9-咕吨酮-1-羧酸甲酯10.78(0.034111〇1)溶于2501111甲醇中， 分批慢慢加入还原试剂硼氢化钠5.3g(0.14mol)，反应有大量气泡冒出.根据TLC检测反应， 30分钟内反应完全，加入冰水淬灭未反应的硼氢化钠，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，水 洗，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色固体9-羟基-2，7-二甲氧基-9H-咕吨-1-羧酸甲酯9.2g (收 率 86%)。
[0053] 9-羟基-2，7-二甲氧基-9H-咕吨-1-羧酸甲酯即关键中间体化合物IX:
[0054] 核磁数据1H NMR(400MHz，DMS0-d6)7.24(d，lH)，7.16(d，lH)，7.09(d，lH)，7.07(s， lH),6.93(d,lH),6.06(d,1H),5.76(d,1H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),3.76(s,3H)； 3C NMR (70MHz,DMS0-d6)167.2,155.3,152.2,144.6,144.0,123.8,123.2,121.6,118.7,117.2, 116.3.113.0. 113.4.60.0.56.9.55.9.52.6
[0055] LC/MS:m/z317[M+H]+，339[M+Na] +。
[0056] (10)取一500ml三颈瓶，称取催化剂碘化锌0 · 9g(0 · 003mol)，三甲基氰硅烷6g (0.06111〇1)，二氯甲烷1501111(已干燥），全程氮气保护，冷却至0°(：搅拌。9-羟基-2,7-二甲氧 基-9H-咕吨-1-羧酸甲酯9.2g (0.03mo 1)溶于200ml干燥二氯甲烧，在0 °C下通过恒压低液漏 斗缓慢滴加到上述体系中，反应液颜色变红，但又瞬间消失。45分钟滴加完毕，反应液呈酒 红色。加毕后保持〇°C反应1小时，根据TLC和LC-MS判断反应完毕。向反应液中加入饱和碳酸 氢钠水溶液300ml，不断搅拌，颜色变浅，二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗两次，无水硫酸钠 干燥，真空旋干多余溶剂，得灰色产物9-氰基-2，7-二甲氧基-9H-咕吨-1-羧酸甲酯8.8g(收 率 91%)。
[0057] 9-氰基-2,7-二甲氧基-9H-咕吨-1-羧酸甲酯即关键中间体化合物X :
[0058] 核磁数据1H NMR(400MHz，DMS0-d6)7 · 39(d，1H)，7· 27(d，1H)，7· 22(d，1H)，7 · 20(s， lH)，7.02(d，lH)，5.74(s，lH)，3.93(s，3H)，3.83(s，3H)，3.78(s，3H);3CNMR(70MHz，DMS0-de)166.0,156.1,153.1,145.4,144.9,122.1,120.3,119.2,118.2,117.2,116.0,115.0, 113.9,113.4,57.1,56.1,53.2,28.l〇
[0059] LC/MS:326[M+H]+,348[M+Na] + 〇
[0060] (11)在250ml三口瓶上分别装置温度计和搅拌器，通入氮气保护体系，加入66ml冰 醋酸，54ml水，形成55%醋酸水溶液，再加入3.3ml吡啶(0.04mol，3.2g)，4.75g次亚磷酸钠 (0 · 054mol)，9-氰基-2，7-二甲氧基-9H-咕吨-1-羧酸甲酯(0 · 027mol，8 · 8g)，雷尼镍催化剂 lg，搅拌，室温反应1小时，根据TLC和LC-MS判断反应完毕。滤除催化剂粉末后加入100ml水， 所得水溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥后减压脱除大部分溶剂，得到浅黄色固体产 物4，10-二甲氧基-3H-吡喃酮[3，4，5-kl ]咕吨-3-酮5 · 2g(收率65 % )。
[0061] (12)将4，10-二甲氧基-3!1-吡喃酮[3,4,5-1^1]咕吨-3-酮5.28(0.017111〇1)溶于 180ml二氯甲烷溶剂中，冰盐浴使温度降到-5°C，氮气保护，通过恒压低液漏斗将三溴化硼 (1.0M in CH2Cl2,0.034mol)的二氯甲烷溶液缓慢滴加到上述体系中，反应液变成深红色， 撤去冰盐浴，室温反应1小时，根据TLC和LC-MS判断反应完毕。向反应液中加入冰水淬灭三 溴化硼，加入二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗干燥，减压脱除大部分溶剂，得到浅黄色固体 产物4，10-二羟基-3H-吡喃酮[3，4，5-kl ]咕吨-3-酮4 · 2g(收率90 % )。
[0062] 终产物SsnB核磁数据1H NMR(400MHz，DMS〇-d6) 10 · 34(s，1H)，9 · 50(s，1H)，7 · 92(s， 1H),7.43(d,lH),7.06(d,lH),7.03(d,1H),6.98(d,1H),6.80(d d,lH)；NMR(70MHz,DMS〇-de)164.0,155.1,153.8,142.8,140.6,134.9,123.5,119.8,114.6,118.3,118.2,117.2, 109.6,107.7,104.7〇
[0063] LC/MS:m/z 269[M+H] +，291[M+Na] +。
【主权项】
1. 一种天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： 1) 以酸酐、硝酸和糠酸甲酯为原料，在_l〇°C到-5 °C低温下反应，反应结束后经后处理 得固体产物;将所得固体产物与N，N-二异丙基乙胺在溶剂中反应，此反应在室温下进行，反 应结束后经后处理得化合物I，即5-硝基糠酸甲酯； 2) 将步骤1)所得的化合物I与碱性化合物、对甲氧基苯酚在溶剂中反应，反应结束后经 后处理得化合物Π ，即5-(4-甲氧基苯氧基)呋喃-2-羧酸甲酯;所述的反应温度为75-90°C ; 3) 将步骤2)所得的化合物Π 与还原剂在溶剂中反应，反应结束后经后处理得化合物 m，即（5-( 4-甲氧基苯氧基)呋喃-2-基）甲醇； 4) 将步骤3)所得的化合物m与丁炔二酸二甲酯在溶剂中回流反应，反应结束后，冷却 后加入对甲苯磺酸继续反应，反应结束后经后处理得化合物IV，即3-羟基-6-(对甲氧基苯 氧基)邻苯二甲酸二甲酯;所述的回流反应的温度为105-115Γ;加入对甲苯磺酸后的反应 温度为室温； 5) 将步骤4)所得的化合物IV在醇/碱体系中加热回流反应，反应结束后经后处理得化 合物V，即3-羟基-6-(对甲氧基苯氧基)邻苯二甲酸;反应温度为75-90°C ; 6) 将步骤5)所得的化合物V与酸酐回流反应，反应结束后经后处理得化合物VI，SP3-羟基-6-(对甲氧基苯氧基)邻苯二甲酸酐；回流反应温度为135-145Γ; 7) 将步骤6)所得的化合物VI与无水路易斯酸在溶剂中反应，反应结束后经后处理得化 合物W，即2-羟基-7-甲氧基-9-咕吨酮-1-羧酸;反应温度为75-90°C ; 8) 将步骤7)所得的化合物W与碱性化合物和甲基化试剂在溶剂中反应，反应结束后经 后处理得化合物珊，即2，7-二甲氧基-9-咕吨酮-1 -羧酸甲酯;反应温度为85-95 °C ; 9) 将步骤8)所得的化合物VI与还原剂在溶剂中反应，反应结束后经后处理得化合物 IX，即9-羟基-2，7-二甲氧基-9Η-咕吨-1-羧酸甲酯； 10) 在催化剂作用下，将步骤9)所得的化合物IX与氰基化试剂在溶剂中反应，反应结束 后经后处理得化合物X，即9-氰基-2,7-二甲氧基-9H-咕吨-1-羧酸甲酯;反应温度为-5到0 °C； 11) 在催化剂作用下，将步骤10)所得的化合物X与吡啶、次亚磷酸钠在醋酸水溶液中 反应，反应结束后经后处理得化合物XI，即4，10-二甲氧基-3H-吡喃酮[3，4，5-kl ]咕吨-3-酮;反应温度为室温； 12) 将步骤11)所得的化合物?与脱甲基试剂在溶剂中反应，反应结束后经后处理得 SsnB，即终产物4，10-二羟基-3Η-吡喃酮[3，4，5-kl ]咕吨-3-酮，反应温度为室温。2. 根据权利要求1所述的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，所述的步骤 1) 中酸酐为乙酸酐，硝酸为发烟硝酸，室温反应的溶剂为二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯，发烟 硝酸与糠酸甲酯的摩尔比为4.4:1，低温反应的温度为-5°C，低温反应和室温反应的时间均 为2小时;后处理方法为萃取、洗涤及干燥。3. 根据权利要求1所述的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，所述的步骤 2) 中碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，溶剂为二甲亚砜、二氯甲烷、乙腈 或乙酸乙酯，对甲氧基苯酚、碱性化合物和化合物I的摩尔比为19:19:16，反应温度为85 °C， 反应时间为1小时;后处理方法为萃取、洗涤及干燥。4. 根据权利要求1所述的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，所述的步骤 3) 中溶剂为无水四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯，还原剂为氢化铝锂或硼氢化钠，化 合物Π 与还原剂的摩尔比为1:1，还原剂在室温下加入，反应时间为30分钟，后处理方法为 萃取、洗涤及干燥。5. 根据权利要求1所述的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，所述的步骤 4) 中溶剂为甲苯、二甲苯或苯，化合物ΙΠ 、丁炔二酸二甲酯与对甲苯磺酸的摩尔比为1:2:2， 回流反应温度为ll〇°C;回流反应时间为3小时，加入对甲苯磺酸后反应时间为30分钟，后处 理方法为萃取、洗涤及干燥。6. 根据权利要求1所述的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，所述的步骤 5) 中碱为氢氧化钠或氢氧化钾，醇溶液为甲醇或乙醇，反应温度为80°C，反应时间为2小时， 后处理方法为抽滤及干燥。7. 根据权利要求1所述的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，所述的步骤 6) 中酸酐为乙酸酐，回流反应温度为140°C，回流反应的时间为2小时，后处理方法为抽滤及 干燥。8. 根据权利要求1所述的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，所述的步骤 7) 中溶剂为硝基苯或苯，无水路易斯酸为无水三氯化铝、三氯化铁或氯化锌，化合物VI与无 水路易斯酸的摩尔比为1:2.4，反应温度为80 °C，反应时间为3小时，后处理方法为萃取、洗 涤及干燥。9. 根据权利要求1所述的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，所述的步骤 8) 中碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲 酯或重氮甲烷，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯，化合物W、碱性化合 物与甲基化试剂的摩尔比为1:1.2:1.5,反应温度为90°C，反应时间为10小时，后处理方法 为萃取、洗涤及干燥。10. 根据权利要求1所述的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，所述的步 骤9)中还原试剂为硼氢化钠，溶剂为甲醇或乙醇，反应时间为30分钟，化合物VI与硼氢化钠 的摩尔比为1:4.1，后处理方法为萃取、洗涤及干燥。11. 根据权利要求1所述的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，所述的步 骤10)中氰基化试剂为三甲基氰硅烷，催化剂为碘化锌，溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙腈，反应 温度为〇°C，反应时间为1小时，所述的碘化锌、三甲基氰硅烷和化合物IX的摩尔比为1:20: 10,后处理方法为萃取、洗涤及干燥。12. 根据权利要求1所述的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，所述的步 骤11)中催化剂为雷尼镍催化剂，冰醋酸和水形成的冰醋酸水溶液的体积百分数为55%，室 温反应时间为1小时，所述的吡啶、次亚磷酸钠与化合物X的摩尔比为1.5:2:1，后处理方法 为萃取、洗涤及干燥。13. 根据权利要求1所述的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，所述的步 骤12)中脱甲基化试剂为三溴化硼，溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙腈，所述的化合物?与三溴 化硼的摩尔比为1:2,室温反应时间为1小时，后处理方法为萃取、洗涤及干燥。14. 一种天然产物三棱内酯SsnB中间体，其特征在于，所述的中间体为化合物ΥΠΜΡ2， 7-二甲氧基-9-咕吨酮-1-羧酸甲酯，其结构式如下：15. -种天然产物三棱内酯SsnB中间体，其特征在于，所述的中间体为化合物IX，SP9-羟基-2，7-二甲氧基-9H-咕吨-1 -羧酸甲酯，其结构式如下：16. -种天然产物三棱内酯SsnB中间体，其特征在于，所述的中间体为化合物X，SP9-氰基-2，7-二甲氧基-9H-咕吨-1 -羧酸甲酯，其结构式如下：
【文档编号】C07D493/06GK105949213SQ201610461335
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年6月22日
【发明人】于海涛, 唐小航, 王小龙, 梁侨丽
【申请人】南京中医药大学