一种坎格雷洛中间体的合成方法
【专利摘要】本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种式(6)所示化合物坎格雷洛中间体的合成方法。本发明提供一种新的坎格雷洛中间体(化合物6)的合成方法，以巯基腺苷为原料，首先与重氮化试剂和卤代试剂反应，再与2?(甲硫基)乙胺反应，最后水解得到化合物6；该方法使用的原料价格便宜且反应高效、安全易操作，有利于进行工业化生产。
【专利说明】
一种坎格雷洛中间体的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种坎格雷洛中间体的合成方法。
【背景技术】
[0002] 血小板在血栓形成过程中发挥着重要的作用，二磷酸腺苷(ADP)存在于血小板细 胞内的高密度颗粒内，当血小板发生凝聚反应时被释放，ADP通过血小板膜上的ADP受体对 血小板的形状以及生物学行为产生影响，进一步加速血小板的凝聚过程。P2Y12受体拮抗剂 可抑制血小板聚集而不影响ADP介导的血管反应，P2Y12受体拮抗剂按其化学结构分为噻吩 吡啶类和非噻吩吡啶类，噻吩吡啶类(氯吡格雷和普拉格雷)和非噻吩吡啶类(如诺格雷、替 卡格雷和坎格雷洛）。
[0003] 坎格雷洛的结构中含有三磷酸边链，在体内不经代谢就可以与P2Y12受体直接结 合，迅速抑制血小板的聚集。而且在体内的半衰期短，仅为2.6min，血浆清除率为50L/h。坎 格雷洛成为一种理想的静脉注射用抗血小板凝聚药物。Π 期临床研究显示，坎格雷洛的抗 血小板凝聚作用强于氯吡格雷，且具有良好的安全性。另外坎格雷洛的抗血小板凝聚效果 与糖蛋白Ρ Π b/ma受体拮抗剂相当，能更好的控制出血时间。因此，坎格雷洛成为一种理想 的静脉注射用抗血小板凝聚药物。
[0004] 坎格雷洛由阿斯利康研发，于2015年6月22日获FDA批准上市，其临床适应症是作 为抗血小板药物应用于经皮冠状动脉介入治疗与急性冠脉综合征治疗，其结构式如下：
[0006]现有文献中关于坎格雷洛的合成涉及一系列化合物，其中式(6)所示化合物是合 成坎格雷洛的关键中间体，其化学名称为：（21?，35,41?，51〇-2-羟基甲基-5-(6-((2-甲基硫 代乙基)氨基)-2-(3，3，3-三氟丙基硫代)-9H-嘌呤-9-基）四氢呋喃-3，4-二醇，结构式为：
[0008] 文献J.Med. Chem. 1999，42，213-220中报道了关于化合物(6)的合成，其路线如下：
[0010] 该路线以巯基腺苷为原料，经过取代、酯化、取代、水解反应合成化合物(6)，反应 中用到的2-氯乙基甲基硫醚是一种可燃性液体，有强烈的刺激性气味，价格昂贵，原料不易 获得，并且对环境有危害，同时2-氯乙基甲基硫醚与氨基的反应不易进行，收率低，因此不 利于环境维护和工业化生产。
[0011] 此外，专利W02012100654中也公开了关于化合物（6)的合成，该路线以鸟苷为原 料，分别与三氯氧磷、二(三氟丙基)二硫醚(化合物(VII))、2-(甲硫基）乙胺、醋酸钠反应合 成化合物(6)，具体合成路线如下：
[0013]上述路线中用到的化合物(VII)的利用率只有50%，且其投料量为化合物(III)的 6倍，即化合物(VII)用量大且利用率低，由于制备化合物(VII)的原料三氟碘丙烷是一种非 常昂贵的试剂，在化合物(VII)用量大利用率低的情况下，大大增加了反应成本，不利于工 业化生产;除此之外，反应过程中用到的三氯氧磷有剧毒，操作不安全。
【发明内容】
[0014] 为了克服现有技术中存在的缺陷，本发明提供一种安全、高效、成本低、易操作的 坎格雷洛中间体的合成方法。
[0015] 本发明的目的在于提供一种式(6)所示化合物的合成方法，所述方法包括：
[0016] 1)化合物(4)与重氮化试剂和卤代试剂反应合成化合物(5);
[0018]其中X是卤素，R是烷基羰基，优选是甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基，更优选是乙基 幾基。
[0019] 所述重氮化试剂是亚硝酸酯或亚硝酸盐等常用重氮化试剂，优选亚硝酸酯，更优 选亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯。
[0020] 所述卤代试剂可以是卤化铜或者卤代烷烃等，优选溴化铜、氯化铜，更优选溴化 铜。
[0021] 所述一锅煮反应的温度低于或等于50°C，优选是30-50°C。
[0022] 所述反应在常用有机溶剂(如乙醇、丙酮等）中进行即可。
[0023] 2)化合物(5)与2_(甲硫基）乙胺反应合成化合物(5-1);
[0025]其中X是卤素，R是烷基羰基，优选是甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基，更优选是乙基 幾基。
[0026] 所述反应在碱性条件下进行，所述碱可以是三乙胺、N-甲基吗啡啉、醋酸钠、N，N-二异丙基乙胺(DIEA)等弱碱，优选是N，N-二异丙基乙胺(DIEA)。
[0027] 所述反应室温下在常用有机溶剂进行即可。
[0028] 3)化合物(5-1)经水解反应合成化合物(6)，反应路线如下：
[0030]其中R是烷基羰基，优选是甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基，更优选是乙基羰基。 [0031]所述水解反应为本领域技术人员所熟知的常规反应，例如在强碱或强酸条件下进 行。
[0032]进一步的，上述化合物(6)的合成方法还包括化合物(4)的合成，所述合成包括化 合物(2)通过取代和酯化两步反应进行：
[0034] 其中R是烷基羰基，优选是甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基，更优选是乙基羰基。
[0035] 所述取代反应在碱金属氢氧化物等强碱中进行；所述酯化反应在弱碱条件下进 行，所述弱碱包括有机胺类化合物、醋酸钠、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐等，优选三乙 胺、碳酸钠、碳酸氢钠，更优选三乙胺；
[0036] 所述酯化反应在DMAP(4_二甲氨基吡啶）的参与下进行。
[0037] 所述酯化反应在室温下进行，例如在0-30 °C下进行，优选在15-30°C下进行，更优 选在20-25 °C下进行;酯化反应时间优选是0.5-2小时，更优选是0.5小时。
[0038] 进一步的，上述化合物（2)可通过市售获得或者参考文献Chem · Pharm · Bui 1 ·，25 (8)，1959-1969，（1977)制备获得。
[0039] 更进一步的，上述化合物(6-2)可通过市售或者专利W02013131465制备获得。
[0040] 本发明提供的路线中三氟碘丙烷用量小（常规用量即可）、利用率提高，大大降低 了反应成本;此外，本发明通过将化合物(4)的氨基部分用卤素取代，再与2_(甲硫基）乙胺 反应合成化合物(5-1)，从而避免在反应过程中使用2-氯乙基甲基硫醚，2_(甲硫基）乙胺相 较于2-氯乙基甲基硫醚原料易得、价格便宜，而且2-(甲硫基）乙胺与卤素的反应更易进行， 从本质上提高了反应收率并降低了生产成本，有利于进行工业化生产。本发明提供一种新 的坎格雷洛中间体(化合物6)的合成方法，以巯基腺苷为原料，首先与重氮化试剂和卤代试 剂反应，再与2-(甲硫基）乙胺反应，最后水解得到化合物6;该方法使用的原料价格便宜且 反应高效、安全易操作，有利于进行工业化生产。
【具体实施方式】
[0041] 下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的保护内容不仅限于这些实 施例。
[0042] 下列实施例中所用方法如无特别说明，均为常规方法。本发明所述的原料和试剂 都可以通过市售购买获得。
[0043] 实施例1:
[0045]向21^三口瓶中加入化合物2(5(^，0.167111〇1)、0.5111〇1/1他0田容液（84011^)，搅拌 lOmin。加入三氟碘丙烷(458,0.2111〇1)，室温搅拌反应4-5小时。加入5001^乙酸乙酯萃取，有 机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得黄色固体55.5g，产率为84 %。
[0046] 实施例2:
[0048] 向50011^的三口瓶中加入化合物3(25.38,0.064111〇1)，10011^乙腈，268三乙胺， 0.6gDMAP，搅拌下缓慢滴加23g乙酸酐，加完后，控制温度在20-25°C范围内反应0.5h。加入 25mL甲醇，搅拌30min，减压蒸掉溶剂，加入100mL异丙醇打衆，过滤，得化合物4a的白色固体 31.0g，产率为 93%。
[0049] 化合物4a的核磁数据为：? NMR(400MHz，DMS0)S8.24(s，lH)，7.53(s，2H) ,6.17 (d，J = 5.1Hz，lH)，6.04-5.97(m，lH)，5.54(t，J = 5.5Hz，lH) ,4.42-4.34(m，2H)，4.24(td，J =6.9，2·8Ηζ，1Η)，3·29-3.24(m，2H)，2.79-2.64(m，2H),2.11(s，3H)，2.04(s，3H)，2.00(s， 3H)〇
[0050] 实施例3:
[00511按照实施例2的方法制备化合物4a，化合物3的投料量按0.064mol计，分别加入不 同的碱，调整温度的范围，并实时监测反应情况；以实施例2中三乙胺为碱，温度为20-25°C 作为对照，结果如下表所示：当使用强碱或者反应温度过高时，由于副产物4a'的生成，导致 目标产物收率降低；当温度过低时，反应时间延长，且反应很难完全。
[0056] 向2501^的三口瓶中加入化合物4&(218,0.04111〇1)，501^1'册，搅拌下加入亚硝酸 异戊酯（23g，0.2mol)，溴化铜（13.4g，0.06mol)，控制温度在30-50 °C范围内，反应两小时， 减压蒸干，加入200mL乙酸乙酯和300mLNaH⑶3溶液，萃取，80mL饱和NaCl溶液洗涤有机层， 减压蒸干，得到粗品，粗品用硅胶柱分离，得白色固体(化合物5a)17.1g，产率为73%。上述 所得的粗品也可不经分离，直接用于下步反应。
[0057] 化合物5a的核磁数据为:4 NMR(400MHz，CDC13)δ8 · 20(s，1H)，6 · 19(d，J = 5 · 0Hz， lH),5.78(t ,J = 5.2Hz,lH),5.50(t ,J = 5.2Hz,lH),4.47(dd ,J = 8.3,3.6Hz,lH),4.39(t ,J =3.2Hz,2H),3.43-3.25(m,2H),2.63(ddd,J=9.3,8.6,4.0Hz,2H),2.14(s,3H),2.13(s, 3H),2.07(s,3H)〇
[0058] 实施例5:
[0060] 向2501^的三口瓶中加入化合物43(218,0.04111〇1)，501^1'册，搅拌下加入亚硝酸 异戊酯（23〖，0.2111〇1)，溴化铜（13.4〖，0.061]1〇1)，加热至60<€反应两小时，减压蒸干，加入 200mL乙酸乙酯和300mLNaHC03溶液，萃取，80mL饱和NaCl溶液洗涤有机层，减压蒸干，得到 粗品，粗品用硅胶柱分离，得白色固体(化合物5a)11.4g，产率为49%。
[0061 ] 实施例6:
[0063] 将化合物4a(15.6g，0.03mol)溶解于50mL醋酸和60mL水的混合溶剂中，加热至65 °C，缓慢加入亚硝酸钠(4.14g，0.06mol)，室温搅拌过夜，得黄色固体，水和乙醇洗涤黄色固 体。将黄色固体溶于DMF中，加入溴化铜，加热至65°C，反应8h，反应完毕后，去除溶剂，用DCM 洗涤两次，得白色固体7.3g，产率为42 %。
[0064] 实施例7:
[0066] 向250mL的反应瓶中加入化合物4a (21 g，0.04mo 1)，60mLCH2Br2，室温搅拌，加入亚 硝酸异戊酯（23g，0.2mol)，加热至45°C反应4h。将反应液倒入单口瓶中，减压蒸干，得到粗 品，粗品用硅胶柱分离，得白色固体12.6g，产率为54%。
[0067] 实施例8:
[0069] 向2501^的三口瓶中加入化合物4&(218,0.04111〇1)，501^1'册，搅拌下加入亚硝酸 异戊酯（238,0.2!11〇1)，氯化铜（10.28,0.06111〇1)，控制温度在30-50°(：范围内，反应两小时， 减压蒸干，加入200mL乙酸乙酯和300mL NaHC03溶液，萃取，80mL饱和NaCl溶液洗涤有机层， 减压蒸干，得到粗品，粗品用硅胶柱分离，得白色固体14.9g，产率为69%。
[0070] 实施例9:
[0072]向501^反应釜中加入化合物4&(2.11^，4111〇1)，51^1'冊，搅拌下加入亚硝酸异戊酯 (2.3kg，20mol)，溴化铜（1.34kg，6mol)，控制温度在30-50°C范围内，反应两小时，减压蒸 干，倒入10L乙酸乙酯和15L NaHC03溶液，萃取，8L饱和NaCl溶液洗涤有机层，减压蒸干，得 到粗品，粗品用硅胶柱分离，得白色固体1.66kg，产率为71%。上述所得粗品也可不经分离， 直接用于下步反应。
[0073] 实施例10:
[0075] 向500mL的三口瓶中加入化合物5a(25g，0 · 043mol)，100mL二氯甲烷溶解，分别加 入化合物6-2(4.6g，0.05mol)，DIEA(1 lg，0.086mol)，室温搅拌过夜，反应液水洗，减压蒸 干，得到粗品（可不经分离，直接用于下步反应），粗品用硅胶柱分离，得18.4g白色固体(化 合物5 &-1)，产率为72%。
[0076] 实施例11:
[0078] 向500mL的三口瓶中加入化合物5b(23g，0 · 043mo 1)，1 OOmL二氯甲烷溶解，分别加 入化合物6-2(4 · 6g，0 · 05mol)，DIEA( 1 lg，0 ·086mol)，室温反应过夜，TLC监控，反应完全后， 用硅胶柱分离，得17. lg白色固体(化合物5a-l)，产率为67%。
[0079] 实施例12:
[0081 ] 向250mL的三口瓶中加入化合物5a-l (20g，0 · 033mol)，15mL甲醇，降温至5°C，将 15mL氢氧化钠溶液(其中含氢氧化钠2g)缓慢滴加至反应液，搅拌15min后过滤，得化合物6 的浅黄色固体13.9g，产率为90%。
[0082] 化合物6的核磁数据为：4 NMR(400MHz，DMS0) δ8 · 27 (s，1H)，8 · 12(t，J = 5 · 5Hz， 1H) ,5.82(d ,J = 6.0Hz,lH) ,5.43(d ,J = 6.2Hz,lH) ,5.18(d ,J = 4.8Hz,lH) ,5.07(t ,J = 5.6Hz,lH) ,4.57(dd ,J=11.3,5.9Hz,lH) ,4.12(dd ,J = 8.2,4.8Hz , 1H), 3.93(dd ,J = 7.2, 3.7Hz,lH),3.74-3.60(m,3H),3.58-3.50(m,lH),3.33-3.18(m,2H),2.82-2.65(m,4H), 2.10(s，3H)〇
[0083] 实施例13:化合物（IV)的合成
[0084]
[0085] 将化合物III (2 · 5g，5 · 85mmol)和化合物VII(29 · 25mmol)分别加入到35mL无水乙 腈中，然后向混合溶液中通氮气并在室温下搅拌30min后，立即将亚硝酸异戊酯（4.25g， 36.3mmol)加入到混合溶液中，室温下继续搅拌lOmin后，转移到60°C油浴中加热4-8小时。 TLC监测原料消失后，减压蒸掉溶剂，剩余物经硅胶柱分离后得到淡黄色油状液体，收率 66% 〇
【主权项】
1. 一种式6所示坎格雷洛中间体的合成方法，所述方法包括如下步骤：1)化合物4与重氮化试剂和卤代试剂反应合成化合物5;2)化 合物5与2-(甲硫基）乙胺反应合成化合物5-1; 3)化合物5-1经水解反应合成化合物6; ?- I? 其中X是卤素，R是烷基幾基。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物4由化合物2经取代和酯化反应 制得： 其中R是烷基羰基。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中重氮化试剂是亚硝酸酯。4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述重氮化试剂是亚硝酸异戊酯或亚硝酸 叔丁酯。5. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中卤代试剂是卤化铜或者 卤代烷烃。6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述卤代试剂是溴化铜。7. 根据权利要求1-5所述的方法，其特征在于，所述步骤1)采用一锅煮反应，反应温度 是 30-50 °C。8. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤2)在碱性条件下进行，所述碱 为三乙胺、N-甲基吗啡啉、醋酸钠或N，N-二异丙基乙胺(DIEA)。9. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述酯化反应在弱碱参与下进行。10. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述酯化反应在0-30°C进行。
【文档编号】C07H1/00GK105949258SQ201610301468
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年5月6日
【发明人】叶天健, 陆修伟, 郁光亮, 何思, 潘鹏, 田嘉慧
【申请人】浙江永宁药业股份有限公司